克倍宁说明书.doc

克倍宁核准日期：2007年10月10日【通用名称】注射用帕尼培南倍他米隆【商品名称】克倍宁 Carbenin【英文名称】Panipenem and Betamipron for Injection【成份】 本品为复方制剂，其组份为：(1)0.25g(每支含帕尼培南0.25g及倍他米隆0.25g)(2)0.5g(每支含帕尼培南0.5g及倍他米隆0.5g)。1帕尼培南：化学名称：(5R，6S)-6-(1R)-1-羟乙基-3-(3S)-1-(1-亚氨基乙基)吡咯烷-3-基硫烷基-7-氧代-1-氮杂双环3.2.0庚-2-烯-2-羧酸化学结构式：分子式：C15H21N3O4S分子量：339412倍他米隆：化学名称：3-苯甲酰胺丙酸化学结构式：分子式：C10H11NO3分子量：193203.辅料：氯化钠、氢氧化钠、碳酸氢钠、盐酸。主要成份相关链接： 帕尼培南; 倍他米隆【性状】 本品上层为淡黄色至黄褐色冻干之块状物或粉末；下层为白色冻干之块状物或粉末，有引湿性。【适应症】 本品适用于治疗下列敏感菌：葡萄球菌属、链球菌属、肺炎链球菌、 肠球菌属、粘膜炎莫拉菌、大肠埃希菌、枸橼酸杆菌属、克雷伯杆菌属、肠杆菌属、沙雷菌属、变形杆菌属、摩氏摩根菌属、普罗威登斯菌属、流感嗜血杆菌、假单孢菌属铜绿假单胞菌、洋葱伯克霍尔德氏菌、消化链球菌、拟杆菌属、普雷奥菌属引起的下列感染症：败血症、感染性心内膜炎深部皮肤感染症、淋巴管(结)炎肛门脓肿、外伤和烧伤以及手术创伤的继发感染、骨髓炎、关节炎咽喉炎、扁桃体炎(扁桃体周围炎、扁桃体周围脓肿)、急性支气管炎、肺炎、肺脓症、脓胸慢性呼吸道疾病的继发感染肾盂肾炎、膀胱炎前列腺炎（急、慢性）、附睾炎腹膜炎、腹腔内脓肿。胆囊炎、胆管炎、肝脓肿。子宫附件炎、 子宫内感染、 子宫旁结合织炎、前庭大腺炎。化脓性脑膜炎。眼眶感染、眼内炎(含全眼球炎)。中耳炎、鼻窦炎、化脓性唾液腺炎。颌炎、颚骨周围蜂窝织炎。【规格】 (1)0.25g(每支含帕尼培南0.25g及倍他米隆0.25g)；(2)0.5g(每支含帕尼培南0.5g及倍他米隆0.5g)。【用法用量】 成人，通常每日1g(效价，按帕尼培南计），分2次给药，每次静脉滴注30分钟以上。根据患者的年龄和病症可适当增减给药剂量，对重症或难治愈的感染症患者，可增至每日2g(效价)，分2次用药。但是，对成年人每次给药1g(效价)时，滴注时间应在60分钟以上。儿童通常每日3060mg(效价)kg体重帕尼培南，分3次给药，每次静脉滴注30分钟以上。根据患者的年龄和病症可适当增减给药量，对重症或难治愈的感染症患者，可增至每日100mg(效价)kg体重，分34次给药，但是，本品的给药量上限不得超过每日2g(效价)。通常将0.25g及0.5g的滴注用克倍宁溶解在100ml以上的生理盐水或5的葡萄糖注射液中。但是，不能使用注射用蒸馏水，因为以它作为溶剂时溶液渗透压不等张。与用法和用量相关的注意事项使用本品时，原则上应做细菌药敏试验。且用药应限于治疗疾病所必须的最短期间以防产生耐药性菌。【不良反应】 在总计20，258个病例中，有2，119例（10.46%）报道有不良反应（包括临床检验值异常），其中的主要不良反应为ALT（GPT）升高（3.24%）、AST（GOT）升高（2.97%）、嗜酸性粒细胞增多（1.13%）、ALP升高（0.98%）、-GTP升高（0.86%）、LDH升高（0.82%）等。1.严重不良反应（罕见） (1)罕见引起休克（低于0.01%）、过敏反应症状（不适、口腔异常感、喘鸣、眩晕、便意、耳鸣、出汗等）（发生率不明）。故应注意观察，若出现异常，应立即停药并作适当处理。(2)有可能出现皮肤粘膜眼综合征（Stevens-Johnson综合征，发生率不明）、中毒性表皮坏死症（Lyell综合征，发生率不明）。一旦发现类似症状，应立即停药并作适当处理。(3)有可能出现急性肾功能衰竭（低于0.1%）等严重的肾功能损害。故应注意观察，定期检查肾功能，若出现异常，应立即停药并作适当处理。(4)有可能出现惊厥（低于0.1%）、意识障碍（低于0.01%）等中枢神经系统症状。一旦发现类似症状，应立即停药并作适当处理。特别是有肾脏疾患的患者和中枢神经系统功能障碍的患者有可能出现类似反应，给药时应注意密切观察。(5)有可能出现伴有便血的伪膜性肠炎（低于0.1%）等严重的肠炎（初期症状：腹痛、腹泻频繁）。故应注意观察，若出现异常，应立即停药并作适当处理。(6)肝功能障碍（低于0.1%） ：有可能出现如爆发性肝炎等严重肝功能障碍、黄疸病等。故应注意观察例如定期检查，若出现异常，应立即停药并作适当处理。(7)罕见出现粒细胞缺乏症（低于0.01%）、全血细胞减少症（低于0.01%）、溶血性贫血（低于0.01%）等。故应注意观察例如定期检查，若出现异常，应立即停药并作适当处理。(8)罕见出现伴有发热、咳嗽、呼吸困难、胸部X射线检查异常、嗜酸细胞增多等症状的间质性肺炎（低于0.01%）、伴有嗜酸细胞增多肺浸润（PIE）综合征（发生率不明）。一旦出现类似症状，应立即停药并作适当处理，如使用肾上腺皮质激素。2.临床重大不良反应（同类药） 血栓性静脉炎 ：用其它的碳青霉烯类抗生素时，有可能引起血栓性静脉炎。3.其它不良反应 注1）出现症状时，应停药并作适当处理。注2）进行仔细观察，一旦发现任何异常症状，应停药并做适当处理。【禁忌】 （下属患者禁用）1.对本品所含成份有休克史的患者患者。2.正在使用丙戊酸钠的患者参见【药物相互作用】项。 对本品所含成份有过敏史的患者原则上不给药，不得不使用时应慎用。 【注意事项】 1慎重用药（对下列患者应慎重给药）（1）对碳青霉烯类、青霉素类或头孢烯类抗生素有过敏史的患者。（2）本人或双亲、兄弟姐妹等亲属属于过敏体质，易发作支气管哮喘、出疹、荨麻疹等过敏性症状的患者。（3）具有严重肾功能障碍的患者易引起痉挛，意识障碍等中枢神经障碍。（4）肝功能障碍患者有肝功能障碍恶化的危险。（5）口服摄取不良或经非口服途径摄取营养的患者，全身状态很差的患者可能患有维生素K缺乏症应经过仔细观察后再给药。（6）老年患者参见【老年患者用药】项。2重要注意事项因为没有确切的方法预知本品引起的休克、过敏样反应，故应采取如下措施 ：（1）使用前充分询问病史，尤其必须确认对抗生素的过敏史。（2）必须准备好发生休克时的急救措施。（3）另外，从给药开始到结束，患者应处于安静状态，进行仔细观察，特别是开始给药后，要注意观察。3使用上的注意事项将本品溶解配制成药液后应尽快使用。本品溶解时，其溶液呈无色至透明的淡黄色。但颜色的深浅对本品的疗效无影响。另外，本品在溶解后不得不贮存时。也必须在室温下贮存6小时之内使用。4临床检验结果及其影响（1）除了用检尿糖用试纸反应之外，用本尼迪特试剂、费林试剂和Clinitest进行的尿糖检验结果有可能呈假阳性，应注意。（2）直接库姆斯试验的结果有可能呈阳性。（3）进行尿胆原测定时，必须在采尿后3小时之内进行测定，因本品在尿中随着时间的推移棕色加深，从而影响测定结果。【孕妇及哺乳期妇女用药】 （1）对孕妇或可能妊娠的女性患者，仅在治疗的有益性超过危险性时方可给药尚未确立妊娠期用药的安全性。（2）哺乳期妇女应尽量避免使用，不得不使用时应终止哺乳。【儿童用药】 本品对早产儿、新生儿的安全性尚未确立。【老年用药】 尽管未发现本品对老年患者产生的不良反应有别于对其他成年人产生的不良反应，但给老年患者投用时仍需要注意以下几点：1本品经肾脏排泄，老年患者生理功能低下者可能出现血药浓度的升高 。2使用本品的同类药时，老年患者有可能出现因缺乏维生素K而导致的出血倾向。【药物相互作用】 合并用药时应注意：【药物过量】 尚无本品药物过量的信息。【临床试验】 在日本进行的临床试验（包括双盲对照试验）表明，本品的总有效率达84.3%（1，761/2，089）。另外，对细菌性肺炎、慢性呼吸道感染、复杂性尿路感染进行的对照试验结果亦证实了本品的有效性。【药理毒理】 药理1抗菌作用(1)帕尼培南抗菌谱广，对革兰阳性或阴性菌、需氧菌和厌氧菌均具有强大的抗菌活性，其抗菌活性与亚胺培南相同。(2)帕尼培南对各种细菌产生的-内酰胺酶具有稳定性。2对实验小鼠及大鼠感染症的疗效帕尼培南对由金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌等各种革兰阳性菌和革兰阴性菌引起的小鼠腹腔内感染和由金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌等引起的大鼠感染疗效等于甚至优于亚胺培南。3作用机制帕尼培南对青霉素结合蛋白具有高亲和性，可阻碍细菌的细胞壁合成从而起到杀菌作用。毒理1 单次给药毒性（LD50，mg/kg）注)帕尼培南/倍他米隆等量配伍剂的LD50值（三共研究所）2 反复给药毒性大鼠：100300900mgkg日(分别指帕尼培南/倍他米隆100100、300300、900/900mgkg日，以下类同)、4周、静脉及100200400mgkg日、90日、静脉给90日的各群均未见可能属本剂引起的异常所见。给4周的100 mgkg以上群见到盲肠重量增加及少数例死亡以外，未见可能属本剂引起的异常所见。狗：2550100200 mgkg日、4周、静脉及2550100mgkg日、90日、静脉给4周及90日的25 mgkg以上群见到流泪，皮肤发红等，50mgkg以上群见到流泪以外、未见可能属本剂引起的异常所见。（三共研究所）3 生殖、发育毒性试验大鼠妊娠前及妊娠初期给药试验胎仔器官形成期给药试验围产期及哺乳期给药试验(均为100200400 mgkg日、静脉)及家兔胎仔器官形成期给药试验(204080mgkg/日静脉)大鼠围产期及哺乳期给药试验的400mgkg给药群见到出生仔睾丸下降轻度延迟以外，对雌性动物的受精、交尾、怀孕能力及哺乳能力无影响，也未见胎仔毒性(致死作用、致畸作用、发育障碍、视听觉障碍、学习及运动能力障碍、生殖能力等)。（三共研究所）4其它毒性试验：(1)抗原性试验用豚鼠、小鼠、家兔进行的抗原性试验，未出现本剂免疫原性。帕尼培南仅在豚鼠皮下给药时，见到PCA反应及全身过敏反应阳性例。（三共研究所）(2)致突变试验本品的回复突变试验，染色体异常试验及微核试验结果，未见异常。（三共研究所）(3)肾毒性家兔单独静脉注射帕尼培南时，150mgkg以上给药量，观察到近侧肾小管变性坏死，但合用倍他米隆后可显著抑制肾毒性。（三共研究所）【药代动力学】 1血药浓度 肾功能正常的健康成年人志愿者和儿童单次静脉滴注后，帕尼培南血药浓度随时间而变化如图1和图2所示。 血药峰浓度及血药浓度-时间曲线下面积随剂量成比例增加。消除半衰期与给药剂量无关，健康成人志愿者帕尼培南的半衰期约为70分钟，倍他米隆约为40分钟。儿童帕尼培南的半衰期约为60分钟，倍他米隆约为30分钟。2分布给药后本品分布于痰液、前列腺、胆汁、子宫/卵巢/输卵管、骨盆腔液、前房水、皮肤、中耳/上颌窦粘膜/扁桃体组织、口腔组织、唾液、脑脊液等各种组织和体液中。3代谢和排泄无论何种给药途径帕尼培南均主要经肾脏排泄。5名健康成年受试者静脉滴注本品500 mg（效价）/500 mg滴注时间60分钟，0-24小时中尿液中帕尼培南的回收率约为30%，-内酰胺环开环的代谢物回收率约为50%。4肾功能损害时的药动学情况 （1）各种肾功能障碍的患者使用本品500 mg（效价）/500 mg，静脉滴注时间60分钟，肾功能障碍越严重，帕尼培南在体内的滞留时间越长，半衰期越长，尿液中的排泄过程延迟。帕尼培南MeanS.D.，注）24小时尿排泄率倍他米隆MeanS.D.，注）24小时尿排泄率（2）8例血液透析（HD）患者使用本品500 mg（效价）/500 mg单次静脉滴注（滴注时间60分钟），测量给药后立即进行4小时血液透析或未透析者的血药浓度，帕尼培南和倍他米隆最高血药浓度（Cmax）较健康成人分别高约1.9倍和3.8倍。非透析者的总清除率（CL）和健康成人相比，虽稍有减少，但透析者与健康成人基本相同。消除半衰期（t1/2）及血药浓度曲线下面积（AUC）受HD的影响较大。帕尼培南n=8，MeanS.D.（社内资料）倍他米隆n=8，MeanS.D.（社内资料）5.药代动力学参数5名健康成年受试者进行静脉滴注， 每次500 mg(效价)/500 mg，每日2次，持续给药5日，共9次（第5日仅1次），每次滴注时间60分钟，其药代动力学参数如下 ：帕尼培南n=5，MeanS.D.倍他米隆n=5，MeanS.D.注）本品1000mg（效价）/1000mg连续静脉滴注1小时后的值（n=4）【贮藏】 室温保存。【包装】 西林瓶，10支盒。【有效期】 2年(应在商品包装上所示的有效期内使用)。【执行标准】 进口药品注册标准JX20020049【进口药品注册证号】 0.25克：H200703050.5 克：H20070306【委托方企业】 第一三共株式会社 【企业名称】第一三共株式会社Daiichi Sankyo Co., Ltd【地址】3-5-1，Nihonbashi Honcho,Chuo-ku,Tokyo,Japan【邮编】(0083)6225-1111【生产企业】 第一三共制药(上海)有限公司 【企业名称