缓释包衣技术.doc

第二章缓释包衣技术一、开发缓释制剂包衣配方和工艺的基本原则(1)概述许多药物需要制成释药速率不受胃肠道消化液影响的缓释制剂。尤特奇系列丙烯酸聚合物可以用来制备这类缓释制剂。(2)尤特奇产品尤特奇RL和尤特奇RS这是两种含有甲基丙烯酸三甲胺乙基酯功能基团的甲基丙烯酸共聚合物。特点：两者可以根据释放度要求，以不同比例混合使用。它们也可用于制备骨架型缓释制剂。尤特奇NE 30D这是一种中性甲基丙烯酸聚合物。特点：不用增塑剂，薄膜柔性好，可用于制备骨架型缓释制剂。释药速率可由包衣厚度调节。用这种聚合物包覆的小丸还可以压制成片剂。(3)药物因素及释放机制。用尤特奇聚合物制备的各种缓释制剂以扩散机理释放药物。尤特奇RL和尤特奇RS是两种水不溶性，可溶胀的成膜剂，它由中性甲基丙烯酸与少量甲基丙烯酸三甲胺乙酯氯化物共聚而成。尤特奇RL的季胺基团与中性酯基团的摩尔比为1：20(相当于50毫克当量100g)，而尤特奇RS的相应比是l：40(相当干25毫克当量100g)。因为季胺基团决定薄膜在水中的溶胀性和渗透性，含季胺基团较多的尤特奇RL所形成的薄膜有较大的渗透性，对药物释放的延缓作用较小。尤特奇RS和尤特奇RL可以按任何比例混合，制备成具有中等大小渗透性的薄膜。尤特奇NE 30D水分散体也能形成水不溶性薄膜。这种软性的聚合物特别适用于骨架片的制粒和不用增塑剂的缓释包衣。(4)其它辅料增塑剂为了得到柔软的薄膜，用有机溶剂配制的包衣液中应加入聚合物干重量1020的增塑剂，用水分散体配制的包衣液中应加入20的增塑剂。这是对尤特奇RSRL而言。尤特奇NE 30D不必再加增塑剂。抗粘剂加入滑石粉，微粉硅胶和单硬脂酸甘油酯之类的抗粘剂有利于喷雾包衣操作顺利进行。滑石粉的加入量为聚合物干重量的50，单硬脂酸甘油酯的加入量为35。使用尤特奇E 30D时，滑石粉的加入量应为聚合物干重量的100。色素 为了得到不透明的白色或有色包衣可在包衣液中加入二氧化钛，食用色淀和氧化铁之类的色素。(5)工艺参数这些包衣聚合物可包覆在小丸或小颗粒上，然后充填在胶囊中；它们也可以用骨架材料进行直接压片或湿法制粒。尤特奇NE 30D特别适用于骨架片的制粒和不加增塑剂的缓释包衣。药物小丸或颗粒的缓释或肠溶包衣需要达到550m膜厚度。所以物料的包覆量主要取决于颗粒大小(比表面积)，表面粗糙性和粒度分布。用量常以小丸或颗粒总重量的百分比表示。工艺参数用流化床颗粒包衣用包衣锅包衣用水分散体包衣的物料温度（RLRS）2535（RLRS）3035（NE 30D）2025（NE 30D）约25用有机溶液包衣液的物料温度（RLRS）25（RLRS）30(6)测试方法尤特奇 RLRS:用水或缓冲液为介质。膜的渗透性与释药速率与缓冲液种类和浓度有关。在缓释液中加入0.lM NaCl可以消除缓冲液中盐的影响。尤特奇 NE 30D：不受离子和pH的影响，可用水或缓冲液作为测试介质。(7)其它贮存过程中，由于衣膜软化，片剂和小丸会产生粘连。外层包覆-薄层HPMC，或包衣后立即撒0.5微粉硅胶，可以避免粘连。二、尤特奇NE 30D包衣液配方(1)概述尤特奇NE是中性丙烯酸聚合物，可以与其它尤特奇聚合物混合。它在水中不溶解，但可溶胀，具有较低的渗透性。它是一种很柔软的聚合物，不需加入增塑剂。尤特奇NE适用于骨架型制剂。(2)基本配方以滑石粉为抗粘剂的缓释包衣用于12.5Kg结晶(0.30.8mm)包衣的配方尤特奇NE 30D4167g滑石粉1250g消泡剂3g水4580g 合计:10000g包衣液中固体含量 25.0包衣液中聚合物含量 12.5将滑石粉加入水中，用匀化器匀化。加入消泡剂(例如：甲基硅油乳油)可消除可能产生的泡沫。在临用前，将此混悬液倒入尤特奇NE 30D中，用80目筛过滤。包衣过程中持续搅拌。三、尤特奇RL 30D和尤特奇RS 30D包衣液配方(1)概述尤特奇RLRS 30D是阳离子丙烯酸聚合物。尤特奇RL是高渗透性聚合物，尤特奇RS是低渗性聚合物。可按用户要求的释药速率，两者以不同比例混合使用。(2)基本配方a用于14Kg颗粒(粒度分布0.30.8mm)包衣的配方尤特奇RL 30D393g尤特奇RS 30D3532g滑石粉590g柠檬酸三乙酯233g水5252g合计:10000g包衣液中固体含量 20.0包衣液中聚合物含量 11.8滑石粉和增塑剂倒入水中，用高剪切匀浆机匀化，临用前倒入尤特奇水分散体中，经40目筛过滤。包衣过程中持续搅拌。b用于14Kg颗粒(粒度分布0.30.8mm)的配方尤特奇RL 30D3140g尤特奇RS 30D2093g柠檬酸三乙酯315g单硬脂酸甘油酯78g吐温80(33水溶液)30g水4344g合计:10000g包衣液中固体含量 20.0包衣液中聚合物含量 15.7将4344g水加热至70，加入柠檬酸三乙酯和吐温80，开动匀浆机，加入单硬脂酸甘油酯，匀化1020分钟。持续搅拌至混悬液冷却至30以下。最后将此混悬液倒入尤特奇水分散体中，搅匀，经40R筛过滤。四、尤特奇RS 100和尤特奇RL 100异丙醇溶液的配制基本配方尤特奇RLRS 1001250g丙酮3400g异丙醇5100g水250g合计:10000g将有机溶剂与水倒入不锈钢桶中，在室温条件下搅拌。一点点加入尤特奇RLRS 100。调节转速，避免颗粒沉降结团，影响溶解速度。大约4050分钟后，颗粒完全溶解，呈澄清溶液。如果不加水，呈乳浊状液体，但不用过滤。尤特奇RLRS 100溶于95乙醇，配制成包衣液。五、尤特奇RL 30D和尤特奇RS 30D用于茶碱颗粒的缓释包衣尤特奇RL 30D和尤特奇RS 30D可以按所需要比例混合，配制成包衣液进行缓释包衣。包衣后的颗粒可以装入胶囊，也可压制成片。(1)典型配方用于6Kg颗粒包衣(粒度O.3一O.8mm)尤特奇RL 30D160g尤特奇RS 30D1440g柠檬酸三乙酯96g滑石粉240g二甲基硅油乳液10g水 2514g合计:4100g包衣液中固体含量 19.9包衣液中聚合物含量 11.7将滑石粉和增塑剂加入水中，用匀浆机匀化，然后倒入尤特奇水分散体中，搅拌，0.5mm筛过滤，必要时可加入二甲基硅油作为消泡剂。(2)操作将含药颗粒置于流化床(顶喷)中。预热5分钟，调节喷液速率为8g分Kg物料，控制床温约30，出风温度约25。如发生颗粒粘连，应暂停喷液，干燥到恢复正常。总包衣操作耗时约85分钟。出料后，加入O.5微粉硅胶，与包衣颗粒充分混合均匀。这样可以避免贮存过程中颗粒相互粘连。(3)操作参数物料颗粒茶碱颗粒，粒度0.30.8mm包衣液4100g，用于6Kg颗粒包衣设备包衣设备Glatta WSG5流化床(顶喷)输液泵蠕动泵输液管内径4mm喷雾系统喷嘴1.8mm喷嘴与物料间距100mm料桶带搅拌器的料桶包衣参数进风量风门设置在档进风温度40雾化喷气压力2.2bar出风滤袋清尘每隔1分钟抖动5秒钟物料温度30输液速率8g分Kg物料喷液总时间85分钟干燥减少流化,于40干燥2分钟出料后干燥在40烘箱中干燥24小时出料后加入0.5微粉硅胶与颗粒混合均匀可避免颗粒间粘连(4)分析结果按USP要求测试：桨法，转速1OOrpm，在800ml 0.1M HCl中测试2小时，然后在pH6.8缓冲溶液中测试。药物的释放度曲线如下图：六、尤特奇NE30D用于氯化钾结晶的缓释包衣(1)典型配方包衣物料(结晶或颗粒)最好有规则形状，结构致密。针晶或多孔颗粒容易破碎或吸收包衣液，所以不适宜包衣。(2) 6Kg晶体(粒度O.30.8mm)包衣的配方尤特奇NE 30D2813g滑石粉844g二甲基硅油乳液2g水3091g合计：6750g包衣液中固体含量 25.0包衣液中聚合物含量 12.5将滑石粉加入水中，用匀浆机匀化。必要时加入二甲基硅油消泡剂。临用前将此混悬液倒入尤特奇NE 30D。搅拌混合均匀，经40目筛过滤。在包衣过程中，持续搅拌。(3)操作将物料置于流化床中，预热至约30。调节喷液速率，进风量和进风温度，使之保持持续喷液。物料温度保持在2325，物料能顺畅流动。如出现结晶粘连，暂停喷液，待颗粒干燥，恢复顺畅流动，再继续减速喷液。为了改善包衣结晶顺畅流化，在物料中可撒入微粉硅胶，滑石粉或硬脂酸镁之类的抗粘剂。(4)操作参数物料：底物氯化钾结晶(粒度0.30.8mm)堆密度1.04gml投料量6kg包衣液6750g，相当于1618g固体物(或相当于底物重量的25WW)相当于840g聚合物(或相当于底物重量的14WW)聚合物与其它辅料之比约1:1设备：包衣设备Glatt流化床WSG5(顶喷)喷嘴1.8mm输液泵蠕动泵, 硅胶管内径4mm喷嘴与物料间距120mm包衣操作参数：预热喷液前期喷液后期干燥持续时间 5分15分120分5分进风量7.3m3分9.5 m3分9.2 m3分7.3 m3分进风挡板全开全开全开全开进风温度38303030出风挡板位置1 12 12 1排风温度30252327物料温度30252327喷雾空气压2bar2bar2bar2bar输液速率-45g分50g分-泵转速-45g分45g分-喷液速率8.3g包衣液分Kg物科2.08g固体分Kg物料蒸发速率6.26g分Kg物料喷液方式连续操作总时间2小时25分出料后干燥在40烘箱中干燥24小时，出料后撒入微粉硅胶30g，与包衣结晶混合均匀，可避免颗粒粘连成团结果粒度分布与未包衣结晶相同外观均匀光亮的包衣结晶(4)分析结果 氯化钾晶体释放度(用NE 30D包衣)氯化钾结晶扫描电镜照片图1未包衣氯化钾结晶(100:1)图2包覆28(WW)聚合物七、尤特奇RLRS有机溶液用于柠檬酸锂颗粒的缓释包衣(1)典型配方3Kg颗粒(O.31.25mm)包衣配方尤特奇RL 10037.5g尤特奇RS 1001l2.5g癸二酸二丁酯15g滑石粉105g硬脂酸镁30g丙酮825g异丙醇1875g合计:3000g固体含量 10.0聚合物含量 5.0将尤特奇RLRs溶解在适量异丙醇中，将癸二酸二丁酯，滑石粉和硬脂酸镁加入适量溶剂中，用匀化机匀化后倒入聚合物溶液中。持续搅拌包衣液。(2)操作将颗粒置于流化床中，预热至30。调节喷液速率，进风量和进风温度,使得包衣操作能持续进行。物料温度保持在30，物料顺畅流动。如出现结晶粘连，暂停喷液，待干燥，恢复顺畅流动后再继续减速喷液。撒入微粉硅胶，滑石粉或硬脂酸镁(0.20.5)可改善颗粒的流动。(3)操作参数物料：底物柠檬酸锂流动性好粒度0.31.25mm(占90)投料量1kg包衣液3000g相当于300g固体物(或相当于底物重量的30WW)；150g聚台物(相当于底物重量的15WW)聚合物与其它辅料之比约1:1设备：包衣设备Uni-Glaltl流化床（顶喷）输液泵蠕动泵, 硅胶管内径2mm喷嘴与物料间距10mm包衣操作参数：预热喷液干燥持续时间4分177分3分进风风门设置304530进风温度393739排风温度322729滤袋抖动时间(间隔60秒)5秒5秒5秒喷雾空气气压1.8bar1.8bar1