高脂血症病态的分子机制与治疗药物的前源研究课件

高脂血症病态的分子机制与治疗药物的前源研究 Part1 血脂与血脂异常 二十世纪九十年代十大死亡原因排行榜 癌症 脑血管疾病 心脏病 意外事故 糖尿病 慢性肝病 肺炎 肾病 高血压 自杀 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 癌症 脑血管疾病 心脏病 WHO2005年调查结果 心血管疾病是全球的首要致死原因 动脉硬化 心脑血管疾病的危险因素 糖尿病高血压血脂异常 异常血脂比率 吸烟肥胖紧张缺乏运动饮食缺少蔬菜 水果 调脂治疗心血管疾病一级 二级预防的主要措施之一 生活方式干预 包括戒烟 改变饮食 体育锻炼 体重控制 减少酒精摄入 1 PreventionofCardiovascularDisease Guidelinesforassessmentandmanagementofcardiovascularrisk WHO2007 2 SmithSCJr etal Circulation 2006 113 19 2363 72 CVD一级预防1 CVD二级预防2 内皮功能失调 卒中TIA心肌梗死心绞痛高血压肾衰周围动脉病 PepineCJ AmJCardiol 1998 82 23S 27S 动脉粥样硬化斑块的不定时破裂 动脉粥样硬化真正的危害 NikolaiN Anichkov 1885 1964 早期动脉粥样硬化认识大事记 TexHeartInstJ 2006 33 4 417 423 历经100年证实 胆固醇与动脉粥样硬化密切相关 LDL C沉积于动脉内膜下 动脉粥样硬化进程的始动环节 AS发生必备因素 LDL和单核 巨噬细胞 Nature2008 动脉粥样硬化发生机制 2008 炎症加剧 脂质核心增大平滑肌细胞和纤维组织减少不稳定斑块形成和破裂不稳定斑块中的物质漏入血管腔 引起急性血栓 不稳定斑块 破裂斑块 并发症 LDL C在动脉粥样硬化启始 进展 并发症等阶段均起重要作用 进展 持续的LDL进入 氧化和内皮功能损伤泡沫细胞形成平滑肌细胞增殖和产生纤维血管炎症并形成脂质核心 LDL进入动脉壁LDL氧化单核细胞参与 引发炎症内皮功能降低 起始阶段 内膜增厚 动脉粥样化的形成 正常动脉 内皮功能不全 动脉粥样硬化病变进展与消退同在 影响AS病变三要素 1血液中LDL2内皮通透性3血管壁LDL滞留因子 动脉粥样硬化 atherosclerosis AS 是一种炎症性 多阶段的退行性复合性病变 导致受损的动脉管壁增厚变硬 失去弹性 管腔缩小 由于动脉内膜聚集的脂质斑块外观呈黄色粥样 故称为动脉粥样硬化 目前的研究表明 所有膳食营养素都和动脉粥样硬化的发生和发展有关 高血脂的危害 脂质在血管内皮沉积所引起的AS 产生CHD和周围血管病等脂质在真皮内沉积所引起的黄色瘤家族性高胆固醇血症所引起的角膜弓TG的大颗粒脂蛋白沉积在眼底小动脉上引起脂血症眼底改变纯合子家族性高胆固醇血症所引起游走性多发性关节炎高甘油三酯血症所引起急性胰腺炎 血脂 中性脂肪 类脂 甘油三酯 胆固醇 磷脂 糖脂 固醇 类固醇 参与能量代谢 参与合成细胞浆膜 类固醇 胆汁酸 脂蛋白 血脂 载脂蛋白质 疏水 亲水 亲水 脂蛋白 Lipoprotein 超速离心法 密度分类法 密度 乳糜微粒 CM 极低密度脂蛋白 VLDL 低密度脂蛋白 LDL 高密度脂蛋白 HDL verylowdensitylipoprotein lowdensitylipoprotein highdensitylipoprotein 原理 各脂蛋白密度不同 脂类和蛋白质含量各异 超速离心 密度不同而漂浮或沉降 chylomicron 类型 电泳法 原理 各类脂蛋白的表面电荷不同 颗粒大小差异 在电场中迁移率不同而达到分离 CM 前 脂蛋白 pre LP 脂蛋白 LP 脂蛋白 LP 类型 两种分类法的对应关系 乳糜微粒 CM CM极低密度脂蛋白 VLDL 前 脂蛋白 pre LP 低密度脂蛋白 LDL 脂蛋白 LP 高密度脂蛋白 HDL 脂蛋白 LP pre lipoprotein lipoprotein lipoprotein 密度分类法电泳分类法 血浆脂蛋白的组成 组成 蛋白质 protein 载脂蛋白 apolipoprotein 甘油三酯 triaeylglycerol 磷脂 phospholipide 胆固醇 cholesterol 胆固醇酯 cholesterolester 载脂蛋白 apolipoprotein apo apoAapoBapoCapoDapoEB48B100C EB100A 结合及转运脂质 稳定脂蛋白结构 调节脂蛋白代谢关键酶活性 识别脂蛋白受体 CMVLDLLDLHDL 主要功能 脂蛋白的组成 LDL转运胆固醇到肝外组织细胞 HDL将胆固醇从周围组织转运到肝脏 CM将食物中的TG从小肠转运到肝脏 VLDL转运内源性TG到脂肪及肌肉组织 脂蛋白的生理功能 血浆脂蛋白的代谢及功能 食物脂肪 消化吸收 甘油三酯 小肠粘膜细胞 apoB48apoA磷脂胆固醇 新生CM 血液HDL 成熟CM apoC LPL CM残余颗粒 肝细胞降解 甘油脂肪酸 载脂蛋白交换 进入血液 1 乳糜微粒CM的代谢 合成部位 小肠粘膜细胞主要物质 甘油三酯约90 功能 运输外源性甘油三酯和胆固醇酯半衰期短 空腹血浆不含CMCM 高脂血症 血浆浑浊 乳糜微粒CM代谢小结 2 极低密度脂蛋白 VLDL 代谢 甘油三酯 磷脂 胆固醇 apoB 100 E 新生VLDL 成熟VLDL 血液HDL apoC E LPL IDL LDL富含胆固醇酯apoB 100 甘油 脂肪酸 脂蛋白交换 apoC 极低密度脂蛋白 VLDL 代谢小结 合成部位 肝脏主要物质 甘油三酯约60 功能 运输内源性甘油三酯VLDL 高脂蛋白血症 3 低密度脂蛋白 LDL 的代谢 LDL 肝或肝外组织受体 apoB100 E 水解释放 胆固醇 溶酶体 低密度脂蛋白 LDL 代谢小结 合成部位 血浆中VLDL转变而来主要物质 胆固醇酯50 功能 转运内源性胆固醇至肝外正常人空腹血浆的主要脂蛋白LDL 引起动脉粥样硬化 4 高密度脂蛋白 HDL 的代谢 新生HDL 圆盘状磷脂双层结构 血液 LCAT 成熟HDL 富含胆固醇酯 胆汁酸 胆固醇 含磷脂 胆固醇 apoA C E LCAT LecithinCholesterolAcyltransferase 高密度脂蛋白 HDL 小结 合成部位 肝脏 小肠主要物质 磷脂 游离胆固醇 apoA C CE功能 将肝外组织胆固醇转运到肝脏代谢HDL 有抗动脉粥样硬化的作用 脂蛋白的临床意义 CM可能与AS有关 VLDL水平升高是CHD的危险因子 LDL是首要的致AS因子 经过氧化或其他化学修饰后的LDL 具有更强的致AS作用 HDL被认为是一种抗动脉粥样硬化的血浆脂蛋白 是冠心病的保护因子 IDL一直被认为具有致AS作用 脂蛋白的临床意义 Cholesterol 胆固醇对身体有害 低胆固醇血症 全身身体机能弱化 免疫力低下 小肠 脂肪组织 肝脏 血管 食物中油脂和脂肪的消化吸收 甘油三酯 甘油三酯分解转变为甘油和脂肪酸 将甘油和脂肪酸重新合成甘油三酯 糖类物质转化成甘油三酯 乳糜微粒 极低密度脂蛋白 血液中甘油三脂 TG 的来源 经淋巴循环 外源性 内源性 血管壁细胞 肝脏 血管 甘油三酯水解为甘油和游离脂肪酸 甘油三酯 将甘油和脂肪酸转化成糖类物质 组织细胞 甘油和脂肪酸氧化分解释放能量 乳糜微粒 极低密度脂蛋白 血液中甘油三脂 TG 的去路 血液中胆固醇的来源 小肠 小肠细胞 肝脏 血管 食物中胆固醇的吸收300 500mg 胆固醇 自身合成胆固醇 自身合成胆固醇 外源性 内源性 血液中胆固醇的去路 组织细胞 肝脏 血管 利用胆固醇合成生物膜 部分激素 维生素D3等 胆固醇 胆固醇被加工成胆汁酸排出体外 低密度脂蛋白 高密度脂蛋白 高脂血症 Lipidemia 血浆中胆固醇 Cholesterol C 或 和甘油三酯 Triglyceride TG 水平升高 实际上是血浆中某一类或某几类脂蛋白水平升高的表现 称为高脂蛋白血症 近年来 已逐渐认识到血浆中高密度脂蛋白 胆固醇 HDL C 降低也是一种血脂代谢紊乱 因而 有人建议采用脂质异常血症 并认为这一名称能更为全面准确地反映血脂代谢紊乱状态 血脂异常的分类 高胆固醇血症 血清总胆固醇 TC 水平增高混合型高脂血症 血清总胆固醇 TC 与甘油三酯 TG 水平增高高甘油三酯血症 血清甘油三酯 TG 水平增高低高密度脂蛋白血症 血清HDL C水平减低 血脂分层切点比较 中美 血脂项目 mg dL TCLDL CHDL CTG合适范围4060 200 240160 189 200减低 40 40极高 190 中国美国 高脂血症表型分类 影响脂蛋白代谢的因素 Part2 降血脂药物的作用机制与效果 降血脂药分类 化学结构 调脂药的分类 功能 降TC 降TC及兼降TG他汀类 HMG CoA还原酶抑制剂 树脂 胆酸螯合物 普罗布考鱼油主要降TG 兼降TC贝特类烟酸及其衍生物 主要降TG 兼降TC的药物贝特类 Fibrates 烟酸及其衍生物 Niacin 高脂血症表型分类 极低密度脂蛋白 VLDL 与高脂血症 合成部位 肝脏主要物质 甘油三酯约60 功能 运输内源性甘油三酯VLDL 高脂蛋白血症 临床药物 PPAR 非诺贝特 过氧化酶体增殖激活受体 的配体 PPAR Peroxisomeproliferator activatedreceptor Ligand 纤维酸衍生物分子作用机制 1996年 Schoonjans等提出纤维酸衍生物是核转录因子过氧化物酶体增殖活化受体 PPAR 的激动剂 贝特类对血脂代谢的影响 VLDL合成 B 100 C II E B 100 C II E B 100 E B 100 LDL受体 LDL受体 肝 LDL IDL 外周细胞 肝脂酶 VLDL 脂蛋白脂酶 游离脂肪酸 VLDL残体 脂蛋白脂酶 游离脂肪酸 吉非贝齐 C II 降低VLDL的合成 加强VLDL在末梢组织的利用 VLDL合成 B 100 C II E B 100 C II E B 100 E B 100 LDL受体 LDL受体 肝 LDL IDL 外周细胞 肝脂酶 VLDL 脂蛋白脂酶LPL 游离脂肪酸 VLDL残体 脂蛋白脂酶LPL 游离脂肪酸 吉非贝齐 C II 2 增加HDL的合成 减慢HDL的清除 促进胆固醇逆向转运 同时促进LDL颗粒的清除 贝特类对血脂代谢的影响 VLDL合成 B 100 C II E B 100 C II E B 100 E B 100 LDL受体 LDL受体 肝 LDL IDL 外周细胞 肝脂酶 VLDL 脂蛋白脂酶LPL 游离脂肪酸 VLDL残体 脂蛋白脂酶LPL 游离脂肪酸 吉非贝齐 C II 3 增加肝外LPL的活性 促进VLDL分解而使TG减少 LPL LipoproteinLipase 贝特类对血脂代谢的影响 VLDL合成 B 100 C II E B 100 C II E B 100 E B 100 LDL受体 LDL受体 肝 LDL IDL 外周细胞 肝脂酶 VLDL 脂蛋白脂酶LPL 游离脂肪酸 VLDL残体 脂蛋白脂酶LPL 游离脂肪酸 吉非贝齐 C II 4 抑制乙酰辅酶A羧化酶 减少脂肪酸从脂肪组织进入肝合成TG及VLDL 贝特类对血脂代谢的影响 乙酰辅酶A羧化酶抑制剂 Acetyl CoACarboxylaseInhibitor VLDL合成 B 100 C II E B 100 C II E B 100 E B 100 LDL受体 LDL受体 肝 LDL IDL 外周细胞 肝脂酶 VLDL 脂蛋白脂酶LPL 游离脂肪酸 VLDL残体 脂蛋白脂酶LPL 游离脂肪酸 吉非贝齐 C II 5 增加肝甘油三酯脂酶的活性 促进VLDL的利用 贝特类对血脂代谢的影响 肝甘油三酯脂酶 Hepatictriglyceridelipase HTGL PPAR 贝特类的作用机制 非诺贝特 过氧化酶体增殖激活受体 的配体 其作用机制 抑制乙酰辅酶A羧化酶 减少脂肪酸从脂肪组织进入肝合成TG及VLDL 增强LPL 脂蛋白酯酶 活化 加速CM和VLDL的分解代谢 增加HDL的合成 减慢HDL的清除 促进胆固醇逆向转运 增加肝甘油三酯脂酶的活性 促进VLDL的利用 降低VLDL的合成 加强VLDL在末梢组织的利用 促进LDL颗粒的清除 另外 贝特类具有降低某些凝血因子的活性 减少纤溶酶原激活物抑制物 PAI 1 的产生等非调血脂作用 PPAR Peroxisomeproliferator activatedreceptor 贝特类的作用机制 PPAR PeroxisomeProliferatorActivatedReceptor过氧化物酶体增殖激活受体SR B1 B族1型清道夫受体 肝PPAR 非诺贝特 脂肪细胞脂溶 肝细胞游离脂酸摄取 ApoCIII ApoCII ApoAI 血浆脂蛋白脂酶 游离脂肪酸流 胰岛素抵抗 血管细胞因子生成 肌肉游离脂肪酸摄取 肌肉葡萄糖摄取 脂肪酸运输分子 SR B1逆向运输蛋白 Fruchart Clinician2000 18 19 贝特类特点 特点 降低TG增加有保护作用的HDL C将小而密的LDL转变为大的更有浮力的颗粒 可有效降低LDL C降低餐后血糖降低纤维蛋白原增加抗凝剂的效力降低血尿酸 贝特类 纤维酸衍生物 Fibrates 药物 吉非罗齐 300 500mg 非诺贝特 100 200mg 苯扎贝特 200 400mg 环丙贝特 100mg 剂量 吉非罗齐 1 2g 日 分两剂 非诺贝特100mgtid 或200mg微粒化qd 苯扎贝特200mgtid或400mgqd 环丙贝特100mg 日 氯贝特2g 日目标 TG 20 50 LDL C 5 20 HDL C 10 20 适应症 家族性高甘油三酯血症或混合性高脂血症禁忌证 严重肾病或肝病副反应 胃肠道不适 肌痛 胆石 CK升高作用 激活脂蛋白脂酶 类固醇分泌 肝VLDL合成 分泌 激素敏感脂酶活性增加药物相互作用 华法令 口服避孕药 他汀类联合用药 树脂 烟酸 他汀研究 CDP WHO HHS BECAIT VA HIT 烟酸及其衍生物 Niacin 烟酸 阿司莫西 乐脂平 烟酸 烟酸是一广谱调血脂药 对多种高脂血症有效 Hormone sensitiveLipase HSL Activator 激素感受性脂酶 HSL ProteinKinaseA 抑制末梢组织脂肪分解 降低血中FFA 减少肝脏中VLDL合成和分泌 抑制肝胆固醇合成 烟酸 LipoproteinLipase LPL Activator 脂蛋白脂酶 增加肝外LPL的活性 促进VLDL分解而使TG减少 烟酸 烟酸是一广谱调血脂药 对多种高脂血症有效 药理作用 抑制脂肪组织中的脂解 减少肝脏中VLDL合成和分泌 抑制肝胆固醇合成 降低LDL C5 25 TG20 50 升高HDL C15 35 烟酸 Niacin 药物 烟酸 100 500mg 缓释剂 SR 剂量 1 5 3g 日 分2 4剂 缓释剂1 2 日目标 TG 20 50 LDL C 5 25 HDL C 15 35 适应症 除I型外的所有高脂血症禁忌证 慢性肝病 痛风 糖尿病 高尿酸血症 溃疡病副反应 潮红 瘙痒 皮肤干燥 十二指肠溃疡 痛风 空腹血糖升高 ALT AST升高 高黑棘皮病 作用 抗脂肪分解 VLDL合成减少 肝胆固醇合成减少 乳糜微粒 VLDL LDL分解代谢增加药物相互作用 阻滞剂 非甾体类镇痛药 磺脲类 他汀类联合用药 树脂类 贝特类研究 CDP CLAS FATS烟酸衍生物 乐脂平 无初效反应 可改善糖耐受性 不引起尿酸代谢变化 降TC 降TC及兼降TG他汀类 HMG CoA还原酶抑制剂 树脂 胆酸螯合物 普罗布考鱼油 树脂类 代表药物 烤来烯胺 地维烯胺Cholestyamine Divistyamine 阴离子交换树脂 Cl 胆酸鳌合物对脂质代谢的影响 LDL LDL LDL LDL LDL 乙酰辅酶A 胆固醇 胆酸 胆固醇 胆酸 正常 胆酸树脂 阴离子交换树脂 血浆 肝细胞 肠 乙酰辅酶A 树脂类 降脂机制 阻止胆酸或胆固醇从肠道吸收 促进胆酸或胆固醇随粪便排出 促进胆固醇的降解 阻止肠肝胆汁酸循环 和增加LDL受体数量 树脂类 胆酸螯合剂 药物 考来烯胺 4g 考来替泊 5g 剂量 考来烯胺16 24g 日 考来替泊20 30g 日分2剂目标 LDL C 15 30 HDL C 3 5 TG不变或 适应症 家族性高胆固醇血症 家族性混合性高脂血症副反应 味差 便秘 胃肠道不适 肠道吸收药物减少禁忌症 过高作用 阻止肠肝胆汁酸循环 增加LDL受体数量药物相互作用 减少酸性药物的吸收联合用药 烟酸 贝特类 他汀类研究 LRC CPPT NHLBITypeII CLAS FATS STARS 丙丁酚 Probucol 抗氧化剂普罗布考 载脂蛋白 apolipoprotein apo apoAapoBapoCapoDapoEB48B100C EB100A 结合及转运脂质 稳定脂蛋白结构 调节脂蛋白代谢关键酶活性 识别脂蛋白受体 CMVLDLLDLHDL 主要功能 降脂机理 降低胆固醇合成与促进胆固醇分解使血胆固醇和低密度脂蛋白 LDL 降低 还改变高密度脂蛋白亚型的性质和功能 使血高密度脂蛋白胆固醇减低 HDL 其降血高密度脂蛋白胆固醇的临床意义未明 本品对血甘油三酯的影响小 抗氧化作用 本品有显著的抗氧化作用 延缓动脉粥样硬化斑块的形成 消退已形成的动脉粥样硬化斑块 丙丁酚 Probucol 抗氧化剂普罗布考 药物 丙丁酚 250mg 剂量 1g 日 分2剂目标 LDL C 可能HDL C适应症 家族性高胆固醇血症副反应 腹泻 软便 QT间期延长作用 抑制ApoB合成 抑制LDL合成 促进LDL分解 抑制ApoA1合成 降低HDL药物相互作用 阻滞剂 贝特类联合用药 烟酸 他汀类 研究 PQRST 降TC 降TC及兼降TG他汀类 Statins HMG CoA还原酶抑制剂 第一个他汀类药物 Mevastatin 美伐他汀 是由日本药物学家AkiraEndo于1973年发现的 但该药物毒性很大 最终不能面世 如今是生产普伐他汀的原料 Mevastatin HMGCoA还原酶抑制剂 3 羟基 3 甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂 又叫 他汀 statins 1987年 美国FDA批准洛伐他汀 Lovastatin 上市市场销售 自1998年到2006年一直保持强劲增长势头 阿托伐他汀钙高居全球畅销药的第一名 首家将他汀类药物研发成功并投入市场的是默沙东公司 其产品洛伐他汀至今仍在广泛使用 可以认为 他汀类药物是美国有史以来开发最成功 销售情况最好以及很少遭遇重大挫折的一大类临床新药 所以 包括默克 辉瑞 先灵葆雅 诺华 百时美施贵宝和阿斯利康等大公司都有他汀类生产线 唯一受到挫败的是拜耳的西立伐他汀 商品名 拜斯亭 化学结构 O H CH3 CH3 H3C H3C O HO Simvastatin H3C H O O H CH3 H H3C HO OH HO Pravastatin COONa H H H3C O O H CH3 H H3C H3C HO Lovastatin H H3C H N O Na CH3 CH3 Fluvastatin Cerivastatin N NHC CH3OCH2 CH3 Atorvastatin O O Na N O Ca O O 药物发现及临床药物 HMG CoA还原酶 作用机制 酶的竞争性抑制剂抑制了内源性胆固醇的合成刺激LDL受体将血液中的LDL转运到肝脏中 降低血清LDL含量 HMGCoA HMGCoA还原酶抑制剂 三维图 人体HMGCoA与酶结合的蛋白质三维图 瑞舒伐他汀与酶结合的蛋白质三维图 相对亲脂性 瑞舒伐他汀 西立伐他汀 辛伐他汀 氟伐他汀 阿托伐他汀 普伐他汀 logDatpH7 4 构效关系 母环碳链侧链 侧链的结构改造 3 5 二羟基戊酸或其内酯基是药效团 手性碳原子绝对构型需与洛伐他汀的构型一致 手性碳原子立体构型 3R 5S 和 3R 5R 氟伐他汀为反式异构体 3R 5S 型有药理活性 3S 5R 无药理活性开环形式的活性比内酯好 连接链的结构改造 必须两个碳连接增加或减少活性下降CH2CH2 CH CH 有活性C C或OCH2没有活性CH CH trans 活性优于cis 活性结论 碳链可以是CH2CH2 CH CH Mevastatin 母环结构改造 六氢萘环不是必需基团对氟苯基和异丙基或环丙基等基团有利于亲合力肝脏选择性地抑制肝脏HMGCoA还原酶 减少副作用药物脂溶性越好 越能通过被动扩散透过肝细胞膜 使药物有选择性地聚集在肝脏 氟伐他汀钠 第一个全合成的HMGCoA还原酶抑制剂消旋体cis上市 3R 5S有药理活性 3S 5R无药理活性1994年胶囊上市 2001年缓释片剂上市适应症 饮食调节无效的原发性高胆固醇血症 作为饮食和运动的辅助疗法 合成路线 他汀类 Statins 作用机制 竞争性抑制三羟基三甲基戊二酰辅酶A还原酶 HMG COA还原酶 使肝脏内源性胆固醇合成减少 降脂效果 主要降低TC LDL C 兼降TG 轻度升高HDL C 种类 洛伐他汀 辛伐他汀 普伐他汀 氟伐他汀 阿托伐他汀 瑞舒伐他汀 现代中药血脂康 主要成分为洛伐他汀 代表药物 CompanyLogo 药动学特点 生物利用度低基本上经胆道从粪便中排泄主要通过P450酶系代谢高蛋白结合率药物相互作用广泛 CompanyLogo 他汀类药物体内处置比较 1 CompanyLogo 他汀类药物体内处置比较 2 CompanyLogo 多效性 他汀类药物多效性的含义及原理主要指药物独立于降脂作用外的 不依赖于LDL C的降低所发挥的效应 目前认为他汀类药物多效性主要是通过抑制异戊二烯类的合成 异戊二烯类化合物来自胆固醇生物合成通路中的中间产物 这些中间产物是许多蛋白质翻译修饰的重要脂质连接分子 包括Rho等小分子G蛋白和小GTP 结合蛋白 这些分子在细胞生长中和信号转导通路中起基本作用 CompanyLogo 他汀类药物具有抗增殖 抗炎症 抑制微血栓及诱导促进内皮细胞NO表达的作用 有研究证实在大鼠肺动脉高压模型中 应用辛伐他汀治疗可以逆转肺动脉高压及肺血管重构 基于此基础 Kao等观察辛伐他汀治疗临床肺动脉高压病人的疗效 他们选择了12例原发性肺动脉高压和4例继发性肺动脉高压病人 在常规治疗基础上给予辛伐他汀治疗 辛伐他汀剂量从20mg d增至80mg d 随访1 3年 结果死亡4例 存活l2例 绝大多数病人疾病进展减缓 预后改善 辛伐他汀治疗肺动脉高压已初步证实其有益作用 故可能在特发性肺动脉高压的治疗中有较好的应用前景 他汀类药物在肺动脉高压中的应用 CompanyLogo Val HeFT研究的5010例心力衰竭病人中 1602例使用他汀类药物 其中18为非缺血性心力衰竭 随访第2年时 与未使用者相比 他汀类药物明显降低了病人的死亡率 17 9 VS20 3 P 0 029 PRAISE研究的回顾性分析显示 1153例重度缺血性和非缺血性心力衰竭 左心室射血分数 LVEF 30 病人中有134例服用他汀类药物 经过平均15个月随访 他汀类药物组病人死亡危险降低42 校正年龄 性别 糖尿病 吸烟 心力衰竭病因 射血分数及心功能分级等因素后 他汀类药物治疗仍可使病人死亡风险降低62 随着基础和临床研究的不断深入 相信他汀类药物会在CHF的治疗中起到越来越重要的作用 充血性心力衰竭 CHF 治疗的基石是阻断神经内分泌失调 而他汀类药物通过抗炎 改善内皮功能 减轻氧化应激与调节神经体液因素等对心力衰竭产生作用 一系列的研究发现 他汀类药物能够降低CHF的死亡风险 增加生存率 他汀类药物在心力衰竭中的应用 CompanyLogo Mitchell等评价了他汀类药物在预防冠心病病人室速 室颤 VT VF 复发方面的作用 所有病人随机接受抗心律失常治疗和植入自动复律除颤器 ICD 治疗 在此基础上未服用降脂药物与持续服用他汀类降脂药进行比较 研究结果显示 与未服用降脂药组比较 ICD组联合应用他汀类降脂药后VT VF复发减少了40 全因死亡 all causemor tality 下降36 心脏死亡减少39 说明他汀类药物具有抗室性心律失常用 Ozaydin等将48名房颤持续48h 拟行电复律的病人随机分为治疗组 阿托伐他汀10mg d 及对照组 治疗3个月后停用抗心律失常药物 比较阿托伐他汀治疗与对照组治疗对减少电复律后房颤复发的影响 结果表明 治疗组有3人 12 5 复发颤 而对照组为11人 45 8 说明阿托伐他汀能够减少电复律后房颤的复发 关于他汀类药物的抗心律失常作用的机制尚不清楚 目前考虑可能与他汀类药物改善心肌缺血 改善内皮细胞功能 抗炎抗栓 改善心肌细胞膜功能 改善跨膜离子通道的性质有关 他汀类药物在抗心律失常中的应用 CompanyLogo 希腊阿托伐他汀与冠心病评估研究 GREACEStudy 发现 在1600名希腊冠心病病人中 平均每日服用24mg的阿托伐他汀能够降低冠心病的总死亡率和冠心病事件 该研究的显示 长期积极的他汀类药物治疗能够明显地改善肾脏功能 在704名未接受他汀类药物治疗的病人中 常规 治疗组中肌酐清除率增加4 9 而在使用阿托伐他汀强化治疗组中肌酐清除率则上升了12 在心脏保护研究 HPS 中 在随访4 6年后所有病人的肾功能都减退了 但辛伐他汀显著减缓了这一趋势 近年来研究显示 他汀类药物能降低尿蛋白 延缓肾动脉硬化的进展 对肾脏有保护作用 这一作用除了通过降低血脂带来的间接益处外 还与抑制系膜细胞增殖 抑制炎症因子表达及减少细胞外基质沉积有关 另外 几项大型的药物临床研究也表明 他汀类药物有助于改善动脉粥样硬化病人的肾脏功能 他汀类药物有益于肾功能改善 CompanyLogo Scranton等对91052例患者进行研究 其中28063例采用了他汀类药物治疗 2195例使用非他汀类药物降脂治疗的 其余没有进行降脂治疗 最终结果表明他汀类药物治疗组较未接受降脂治疗组骨折风险下降了36 较非他汀类药物降脂组下降32 Rejnmark等在病例对照研究中发现 他汀类药物可以减少各种骨折的发生 尤其是髋骨骨折 随他汀类药物使用剂量的增加而降低 Ghosh Choudhury等发现洛伐他汀可以通过增加骨形成蛋白 2的表达促进成骨细胞的分化 Soloon等的研究同样支持使用他汀类药物与较高的骨密度相关 尽管动物实验和人的观察性研究都肯定了他汀类药物在降低髋骨和非脊柱骨折风险方面的有益作用 但针对人群的前瞻性研究表明他汀类药物的这项益处没有想象的那么明显 所以今后还需要前瞻性随机对照试验来进一步证实该问题 他汀类药物在骨质疏松方面的作用 CompanyLogo 一项对483733例退伍军人的回顾性病例对照研究表明 采用他汀类药物不仅可以使肾细胞癌的发生率明显下降48 而且患有肾细胞癌的患者可有效减缓疾病的展 研究表明 辛伐他汀和氟伐他汀均可明显抑制MCF 7 人乳腺癌细胞系 细胞增殖 而对MCF 10 正常乳腺细胞系 细胞无作用 乳腺癌患者病情得以控制后 开始他汀类药物治疗可以减少乳腺癌的复发 Platz等的前瞻性队列研究发现 虽然使用他汀类药物不降低患前列腺癌总的风险 但可以降低晚期前列腺癌的风险 但也有反面的观点 Alsheikh Ali等认为他汀类药物的降脂幅度越大 患肿瘤的风险也越大 Boudreau等认为他汀类药物的使用与乳腺癌和结直肠癌风险间并无相关性 Chan等也认为 采用补钙与他汀类药物治疗的实验证据仍然不足 以致于目前尚不能承认上述治疗对直肠癌有预防作用 他汀类药物在肿瘤防治中的作用 CompanyLogo 前瞻性研究表明 入院早期即使用他汀类药物可以减少严重脓毒血症的发生率和ICU的住院率 他汀类药物在此方面的机制可能包括 抑制白细胞和血管内皮细胞之间的相互作用 防止毒素所致的细胞损伤并改善内皮功能 Horn的研究表明辛伐他汀可以有效抑制金黄色葡萄球菌侵入宿主细胞 这种抑制作用可能是通过调节类异戊二烯中间产物代谢实现的 而葡萄球菌是脓毒血症中较为常见的病原菌 他汀类药物的使用可以减少慢性肾病透析患者住院期间发生脓毒血症的风险 但Chua等认为他汀类药物的使用和降低脓毒血症发生率间的因果关系还不能建立 目前还不能推荐他汀类药物用于预防和治疗脓毒血症 他汀类药物在脓毒血症防治中的作用 CompanyLogo 他汀类药物可能对自身免疫性疾病有益 如类风湿性关节炎 糖尿病 银屑病 炎症性肠病等 其主要机制可能与调节T细胞的增殖 分化和激活有关 在关节炎大鼠模型中 辛伐他汀可抑制该病的进展 他汀类药物可抑制滑膜增生和软骨的破坏 他汀类药物的免疫调节作用还可使接受器官移植的患者从中获益 尤其是接受心脏移植的患者 他汀类药物可以提高生存率并减轻排斥反应 但是 他汀类药物在治疗异体肾移植中的效果则存在争议 Lentine等分析了5个关于他汀类药物在异体肾移植随机临床试验中的疗效 其中2项小样本研究表明他汀类药物可明显减少急性肾移植的排斥反应 而另3项则没有发现此益处 他汀类药物在自身免疫性疾病中的作用 CompanyLogo 法国里尔大学在一项长达3年的研究中 使用最普通的他汀类药物制剂给与342名阿尔茨海默病患者服用 结果证实 绝大多数老年痴呆症患者在坚持服药后智力有所恢复 一部分人甚至重新恢复了记忆力 日本学者也研究发现 将他汀与鱼油制剂配伍服用 则对老年痴呆症的疗效更好 NEW 他汀类药物在阿尔茨海默症治疗中的作用 CompanyLogo 安全性 他汀类药物的多效性使其逐渐向各个治疗领域渗透 但在学者尝试将他汀运用于各个领域的同时 则意味着将会出现更多的合并用药 势必会增加用药风险 如何趋利避害 避免不可预料的风险 值得人们思考 CompanyLogo 1997年 德国拜耳公司将独立开发的降血脂新药Baycol 西立伐他汀 商品名 拜斯亭 推出美国市场 因其降脂效果很好 当年 即开出了200多万张处方 正当拜耳信心满满地准备与美国制药巨头放手一搏之时 意想不到的事发生了 在2001年 美国FDA药物不良反应监测中心接到全美各地发来的有关Baycol存在严重不良副作用的多起事故报告 在美国服用这一降脂药的病人中 共计发现有400多例横纹肌溶解症 其中31人不治身亡 之后 拜耳主动将其撤出国际市场 引起世界震惊的横纹肌溶解事件并非因单纯使用Baycol所引发 而是美国和欧洲一些医生为了能以最快的速度将患者的血脂降下来 而将另一种降脂药物吉非罗齐与Baycol合用 从而加剧了后者的横纹肌溶解副作用 拜斯亭事件 CompanyLogo 诱因 合并使用贝特类降脂药 吉非罗齐 死因 发生严重的横纹肌溶解症 当肌溶解物质堵塞肾小球或肾小管时 可引起急性肾功能衰竭 解密 西立伐他汀单一用药时的致命性横纹肌溶解症死亡数仍为3 6 100万处方 比其他的他汀类药物高10 50倍 并且60 的死亡病人使用了西立代他汀的最大剂量 0 8mg dl 体内药物浓度越高 发生横纹肌溶解的几率越高 事件的罪魁祸首 相互作用 代谢酶 CYP2C8 吉非罗齐为CYP2C8抑制剂 而西立伐他汀主要由CYP2C8介导代谢 合并使用使西立伐他汀血药浓度大幅度升高 有机阴离子转运肽 OATP2 吉非贝齐抑制了有机阴离子转运蛋白OATP2介导的肝脏对西立伐他汀的摄取 减少首过效应 使药物浓度升高 拜斯亭事件解读 CompanyLogo 虽然目前他汀类药物造成肝脏和肌肉不良反应的作用机制仍未阐明 但大量的分析表明 这类药物的不良反应发生率与其血药浓度密切相关 他汀类药物单独应用时的耐受性良好 洛伐他汀 辛伐他汀 普伐他汀和阿托伐他汀 因横纹肌溶解导致的死亡病例发生频率分别为每百万处方量0 19 0 12 0 04和0 04 氟伐他汀尚未发现因横纹肌溶解致死的病例报道 只有西立伐他汀的死亡率达3 16 有报道指出在美国根据长达12年时间的统计中 横纹肌溶解事件共计3339例 其中约58 的病例与其它药物的联合应用相关 事件引发的思考 药物相互作用 CompanyLogo 已报道的相互作用方式 蛋白结合率 他汀类属于高蛋白结合率药物 只有普伐他汀较低43 55 不宜与其他高蛋白结合率的药物合用 P450酶系代谢 普伐他汀 不经P450酶系代谢 瑞舒伐他汀 仅10 由肝脏代谢 其余大部分原型排除 洛伐 辛伐和阿托伐他汀 主要由CYP3A4介导代谢 氟伐他汀 CYP2C9 华法林 甲苯磺丁脲 氯磺丙脲 甲氨蝶呤和苯妥英等 抑制剂 胺碘酮 氟康唑 氟西汀 大扶康 甲氧苄啶 磺胺甲基异恶唑诱导剂 卡马西平 苯巴比妥 苯妥英 华法林 抑制剂 克拉霉素 地尔硫卓 红霉素 葡萄柚汁 伊曲康唑 里素劳 泰利霉素 维拉帕米诱导剂 卡马西平 苯巴比妥 苯妥英 利福平 CompanyLogo 有机阴离子转运肽 他汀类药物的首过代谢为40 95 假如首过代谢的10 20 被抑制 其血清浓度即可增加2倍 OATP 2介导肝脏对他汀类药物的摄取 OATP 2被抑制肝摄取率减少 首过代谢降低 P 糖蛋白 p gp p gp分布在肠黏膜上皮细胞部位 功能是将底物分泌至肠腔中 其作用是限制药物的吸收 P gp的活性也是影响他汀类药物代谢和生物利用度的重要因素 目前已经确证洛伐他汀 辛伐他汀 普伐他汀 阿托伐他汀和瑞舒伐他汀均可与P 糖蛋白结合 利福平 吉非罗齐 环孢素 奎尼丁 地高辛 环孢素 利托纳韦 CompanyLogo 在肝脏毒性方面 主要表现为用药患者的ALT和AST升高 各类临床研究表明 虽然不同的他汀类药物的脂溶性和组织分配系数不同 但引起转氨酶升高的发生率却基本不存在显著差异 约有1 的患者转氨酶指标会超过正常上限 ULN 3倍 而瑞苏伐他汀 10和40mg 同其它他汀类药物的对比研究中 其治疗组转氨酶异常 ULN3倍值 的发生率仅为0 2 而且未发现严重肝脏损伤的临床症状报道 肝毒性多发于用药最初的3个月内 并且通常具有剂量依赖性 停药后相关酶学指标即可恢复正常 他汀类药物的肝脏毒性 尚不可定论 CompanyLogo 虽然美国食品药品管理局 FDA 均建议在初始用药或增加剂量之前 进行肝功能检查 并对转氨酶水平进行定期监控 对转氨酶水平持续高于ULN3倍以上者 建议停药 但是 一系列临床统计学研究表明 用药过程中转氨酶升高和急性肝损伤 黄疸 胆汁淤积 肝硬化等严重肝脏损伤事件之间 并不存在必然的因果关系 上述不良反应可能是由于药物引起的脂代谢变化而不是药物本身所致 他汀类药物的肝脏毒性 尚不可定论 CompanyLogo 他汀类药物其它常见的不良反还包括胃肠道不适 腹泻 胀气 头痛 皮疹 头晕 视觉模糊和味觉障碍 由于这类药物对胆固醇代谢有影响 因而存在理论上的视觉系统和中枢神经系统毒副作用 不过 一系列严格的临床研究表明 他汀类药物与白内障形成 睡眠和认知功能的损害等神经系统不良反应无因果关系 另外 对于他汀类药物的致癌性 多中心对照研究表明长时间服用他汀类药物 治疗组和对照组的肿瘤发生率没有统计学显著性差异 不过 由于大多数他汀类药物的临床研究观察期较短 缺乏5年甚至更长时间的跟踪调查 因此 对这类药物是否具有致癌性 还有待长期的监控数据提供进一步的证据 他汀类药物的其他副作用 降TC 降TC及兼降TG鱼油 3脂肪酸 主要降低TG和轻度升高HDL C 有深海鱼油 多烯康 脉络康 鱼油烯康 花生五烯酸 allcis 5 8 11 14 17 IcosapentaenoicAcid EPA 二十二碳六烯酸 Docosahexaenoicacid DHA 降脂机制 抑制肝内脂质及脂蛋白的合成 促进胆固醇从粪便中排出 另外 它还能扩张冠状动脉 减少血栓形成 延缓动脉粥样硬化的进程 减低冠心病的发病率 这很可能是通过影响前列腺素代谢 改善血小板及白细胞功能而起作用的 天然药物类 高脂血症治疗药物的前源研究 胆固醇吸收抑制剂依折麦布 Ezetimibe 唯一的胆固醇吸收抑制剂 Ezetimide 胆固醇吸收抑制剂 依替米贝 Ezetimibe 适应症 治疗高胆固醇血症可单独治疗或与他汀药物联合治疗不通过CYP450系统进行代谢 严重不良事件发生率与安慰剂相近 胆固醇吸收抑制剂 他汀类 Dualinhibition Ezetimibe Statin Statinactsinliver inhibitingcholesterolproductionEzetimibeactsinintestine inhibitingcholesterolabsorptionfromintestine CholesterolAbsorptionintheIntestine 1000mg Resins Plantstanols NPC1L1 Ezetimibe NPC1L1 Niemann PickC1like1protein 单药治疗 10mg d LDL C约降低18 与他汀类合用对LDL C HDL C和TG的作用进一步增强未见有临床意义的药物间药代动力学的相互作用安全 耐受性良好 Ezetimide 依替米贝的发现 依替米贝构效关系 2 氮杂环丁酮环是保持活性的必需基团4位碳上单取代活性优于双取代4位和3位碳原子的构型为 3R 4S 或 3S 4S 都有活性N 芳香基团是必需的 但苯基上的取代基对活性影响不大烃基的链长缩短或延长活性都下降 苯基被烷烃基取代活性也下降 代谢 肠道吸收 1 2h达血药浓度 半衰期为22h 80 90 通过葡糖苷酸化作用形成活性代谢物通过肝肠循环反复被运回肠道 延长了在肠内的停留时间被葡糖苷酸化后 95 以上活性代谢物存在于肠腔或小肠壁 血液中含量较少 合成方法 复方制剂 CholesterolAbsorptionInhibitorsintheIntestine NPC1L1 Niemann PickC1like1protein Inhibitor 1000mg NPC1L1 Ezetimibe ACAT Acyl CoenzymeA cholesterolacyl transferase InhibitorsACAT 脂酰CoA胆固醇酰基转移酶 抑制剂 胆固醇胆固醇酯 酰基辅酶A 胆固醇酰基转移酶 Acyl CoA CholesterolAcyltransferase ACAT 生物体内催化胆固醇与长链脂肪酸连接形成胆固醇酯 在胆固醇的吸收 运输和贮存过程中起重要作用 抑制ACAT可降低血浆总胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇水平 防止胆固醇酯化 减少胆固醇酯在动脉壁上积蓄 阻止动脉粥样动脉硬化 1000mg ACATinhibitors 内酯环类 环状肽链类 长碳链类 类固醇类 MTP Microsomaltriglyceridetransferprotein InhibitorsMTP 微粒体甘油三酯转移蛋白 抑制剂 MTP是一种异源二聚体的脂转运蛋白 催化TG 胆固醇和磷脂酰胆碱的跨膜转运 在肠和肝脏的VLDL CM装配过程中起重要作用 MTP抑制剂能够抑制载脂蛋白B ApoB 的产生 以减少小肠CM和肝VLDL的分泌 从而降低血浆LDL VLDL和TG水平 Bayer公司开发了Implitapide 在去除载脂蛋白E的小鼠体内进行的抑制动脉粥样试验显示 口服Implitapide 3 2mg kg day 连用8周 与对照组比较 Implitapide减少动脉硬化斑块达83 已进入 期临床 Implitapide Aegerion公司开发的AEGR 733 BMS 201038 正进行 期临床 在对纯合子家族性高胆固醇血症患者的试验中结果不太理想 由于该药抑制了载脂蛋白B ApoB 的产生 LDL C明显降低 但同时出现肝转氨酶升高和肝脂肪积累 随后进行对中度高血脂患者的试验 每天5mg 7 5mg或10mg 与ezetimibe10mg合用分别降低LDL C35 38 或46 试验中部分病例出现轻微的转氨酶升高 建议该药可用于对他汀类不耐受的患者 AEGR 733 Bristol MyersSquibb公司发现将AEGR 733中的哌啶环改造成取代的苯并咪唑得到BMS 212122 降血脂活性更高 食蟹猴试验显示 降血浆TC50 的剂量 ED50 为0 38mg kg 7d AEGR 733的ED50为2mg kg 7d 每天口服1 0mg kg 连用7天 TC TG和LDL分别降低73 71 和84 但是HDL也降低了68 AEGR 733 BMS 212122 CholesterylEsterTransferProtein CETP Inhibitor胆固醇酯转运蛋白 CETP 抑制剂 胆固醇酯转移蛋白 CETP 抑制剂 CETP的功能是将胆固醇酯从HDL转移到VLDL和LDL 并将VLDL所含的TG反向转移到HDL抑制CETP可增加HDL可单独治疗或与他汀类药物联合治疗Torcetrapib CP 529414 停止于上市申请阿托伐他汀 Torcetrapib的复方制剂停止于上市申请 Pfizer公司开发的Torcetrapib CP 529414 在 期临床与阿托伐他汀 atovastatin 合用 尽管能升高HDL C72 1 降低LDL C24 9 但发现能增加心脏不良事件的发生风险 已于2006年12月中止实验 同时 Torcetrapib CP 529414 停止于上市申请 阿托伐他汀 Torcetrapib的复方制剂停止于上市申请 Torcetrapib CP 529414 Dalcetrapib JTT 705 Tobacco公司与Roche公司联合开发的Dalcetrapib JTT 705 已完成 期临床 结果显示 型高脂蛋白血症患者口服普伐他汀40mg d与dalcetrapib600mg d 连用4周 CETP活性降低30 HDL C升高28 LDL C降低5 安全和耐受性良好 目前正处于 期临床研究 Merck公司开发的Anacetrapib MK 0859 临床试验显示具有剂量依赖性的调脂作用 高脂蛋白血症患者口服300mg d 治疗4周 HDL C上升129 LDL C降低38 在健康人群中的研究显示 口服150mg未升高血压 初步证实CETP缺乏与高血压间无必然联系 目前正进入 期临床 Anacetrapib MK 0859 IBAT Ilealbileacidtransporter InhibitorsIBAT 胆汁酸转运体 抑制剂 回肠Na 胆汁酸转运体是位于回肠末端 特异性吸收胆汁酸的一种Na 依赖性胆汁酸联合转运蛋白 该转运蛋白结构和功能的改变会引起胆汁酸吸收异常 进而影响到胆固醇和脂类的吸收 对该转运体及其抑制剂的研究 是寻找具有新作用机制降胆固醇药的一条有效途径 目前正在受到人们的重视 目前报道的IB