北大神经生物学课件6-3神经系统退行性疾病基础

Immunoblottinganalysis immunocytochemicalstaininganddoubleimmunostaininginADbrain Oyagi Asahara Chuietal FASEBJ 2005 崔德华DHChui Summary 3 IntracellularA 42directlyactivatedthep53promoterresultinginp53 dependentapoptosis Remarkably accumulationofbothA 42andp53wasfoundinsomedegenerating shapeneuronsinbothmiceandADcases Thus theintracellularA 42 p53pathwaymaybedirectlyrelevanttoneuronallossinAD IntracellularA 42maycausep53 dependentneuronalapoptosisthroughactivationofthep53promoter thusdemonstratinganalternativepathogenesisinAD Oyagi Asahara Chuietal FASEBJ 2005 崔德华DHChui StructureofHumanGSK3 崔德华DHChui GSK 3aisrequiredforAbproduction CHO APP695cellsweretransfectedwithGFPorGSK 3a andsecretedAb42 崔德华DHChui LithiumblocksAbaccumulationinculturedneuronsandinthebrainsofmiceoverproducingAbpeptides EmbryoniccorticalneuronswereinfectedwithSFVcontainingwild typeAPP APP WT orAPP Swedish KM670 671NL thentreatedwithLiClfor24h 崔德华DHChui 崔德华DHChui EffectsofGSK 3bonAD GSK 3b oAb NFTformation Neuronalloss Synapseloss Memoryloss Akt kinesin Tauaccumulation GSK 3 Inhibitor tau ThissuggeststhatinhibitingGSK 3 isapromisingADtherapy p53 Axonaltransportdegradation 崔德华DHChui TherapeuticApproachforAlzheimerDisease 崔德华DHChui TherapeuticApproachforAlzheimerDisease 1 AD的一般护理 经济 法律2 西医药治疗胆碱酯酶抑制剂疗法AD的新免疫疗法抗炎疗法gama和beta APP分泌酶抑制剂疗法GSK 3beta抑制剂疗法其他3 中医药治疗 崔德华DHChui 乙酰胆碱与AD 1 中枢乙酰胆碱含量下降 胆碱乙酰化酶 ChAT 胆碱酯酶 AchE 活性降低或乙酰胆碱受体 M AchR N AchR 敏感性降低是AD的主要病理改变之一 2 胆碱能神经元主要位于纹状体 伏隔核 嗅结节 海马和皮质2 4层 崔德华DHChui Acetylcholinea Achsynthesisb Achdegradation Tau 崔德华DHChui Memoryloss Dementia Alzheimerdisease 崔德华DHChui 胆碱抑制剂与AD 胆碱抑制剂 安理申 Donapezil 多奈哌齐 商品名Aricept 艾斯能 rivastigmine 利凡斯的明 商品名Exelon 加兰他敏 galantamine 加兰他敏 商品名Reminyl 美金刚胺 Memantine 利用药物减轻早期AD患者的症状是可能的 到2002年1月 FDA已批准了用于提高记忆力和减缓AD病情发展的药物 乙酰胆碱酯酶的抑制剂 通过抑制中枢突触间隙的乙酰胆碱酯酶的活性 阻止乙酰胆碱 Ach 的分解 提高患者脑中Ach的水平 Ach含量降低是AD主要病理变化之一 可以改善早期AD的症状 但并不是针对病因的根治 第四种美金刚胺则是NMDA受体的拮抗剂 它不仅可拮抗兴奋性氨基酸的兴奋毒性 还可以防止细胞内钙的聚集及超载而造成神经细胞的损伤和凋亡 应用NMDA受体低亲和性非竞争拮抗剂治疗痴呆 显示了神经保护和提高胆碱能功能的作用 这些药物已被证实能够改善记忆效果 且副作用更少 遗憾的是 这些药物并非对每个人都有效 而且其疗效仅限于早期和中期AD患者 崔德华DHChui AD的新免疫疗法 Historyofpassiveantibodytherapy Intheearly1890s BehringandKitasatofoundthatinjectingnonlethaldosesoftetanustoxinintoanimalscausestheanimals bloodtodeveloptheabilitytoneutralizethetoxin in1901 vonBehringwasawardedthefirstNobelprizeinMedicine 崔德华DHChui InflammationandimmunemechanismsinAlzheimer sdisease DennisJ SelkoeNATUREVOL42019 26DECEMBER2002 崔德华DHChui TheA LifeCycleandPossiblePointsofTherapeuticInterventions TanziRECell 200525 120545 崔德华DHChui AdaptiveImmunity CNSasaimmuneprivilegesite blood brain barrierBcellandTcellepitope implicationforvaccine 崔德华DHChui 崔德华DHChui 崔德华DHChui ImproveAbclearancewhileavoidinginflammatoryeffect 崔德华DHChui Westernblot Confocal intensityofCD11bIR WT EP2 MicrogliaLackingEProstanoidReceptorSubtype2HaveEnhancedAbPhagocytosisYetLackAb activatedNeurotoxicity AmJPathol Vol 166 No 4 2005 崔德华DHChui MicroglialackingEprostanoidreceptorsubtype2haveenhancedAbphagocytosisyetlackAb activatedneurotoxicity MicrogliacanbeneuroprotectivebyphagocytosingAb however thiscomesatthecostofactivatedinnateimmunitythatcausesparacrinedamagetoneurons AblationofEprostanoidreceptorsubtype2significantlyincreasedmicroglial mediatedclearanceofAbpeptidesfro