rasi在高血压治疗中作用和地位再分课件

RASi在高血压治疗中作用和地位的再分析 目录 高血压病理机制和RASi研发历史简介 RASi在降压和靶器官保护方面的独特优势 基于RASi的治疗得到国内外各大指南推荐 高血压发生的主要相关因素 心输出量和血管阻力 外周血管 血容量水钠储留 心脏心肌收缩力 心率 心输出量 血管阻力 血压相关作用因子 血压 大血管 MayetJ etal Heart2003 89 1104 1109HorstSievert etal InterventionsinStructural ValvularandCongenitalHeartDisease SecondEdition RAAS是心血管系统的重要调节机制 亦敌亦友 循环防御 升压 Na 保留 凝血组织生长和修复 导致结果 高血压 容量超负荷心脏衰竭 结构变化纤维化血栓形成 RAAS 肾素 血管紧张素 醛固酮系统 LiY etal CardiovascDiagnTher 2012Mar 2 1 56 62 血管紧张素II受体 AT1受体亚型 RAAS可影响多个导致血压升高的方面 动脉平滑肌 肾上腺 交感神经系统 肾脏 脑 心脏 收缩 醛固酮分泌增加 Na 潴留 加速去甲肾上腺素分化 肾小管Na 重吸收增加 刺激口渴和加压素分泌 心肌收缩力增强 心室肥厚 血压上升 心血管病理生理学第5版 智光译 RAAS简介及其药物干预靶点 ACEi 血管紧张素转换酶抑制剂 ARB 血管紧张素 受体拮抗剂 BrownMJ Heart2007 93 1026 1033 经过一个世纪的探索 RASi问世 1898 RobertTigerstedt首次发现肾素 HarryGoldblatt首个高血压模型建立 1940 证实肾素是合成升压激素的肽酶 LeonardSkeggs成功分离AngII和ACE 1956 1934 1965年 从Bothropsjararaca蛇毒中分离出一种肽 第一个ARB氯沙坦研发成功 缬沙坦研发成功 1967 1971 JohnVane证实阻断AngII形成可降低血压 1976 第一个ACEi卡托普利研发成功 1986 1990 证实替普罗肽口服无效 BassoN etal Hypertension 2001 38 1246 1249 DiBiancoR MedToxicol 1986Mar Apr 1 2 122 41 DrugDiscoveryandDevelopment Volume1 DrugDiscovery EditedbyMukundS Chorghade 目录 高血压病理机制和RASi研发历史简介 RASi在降压和靶器官保护方面的独特优势 基于RASi的治疗得到国内外各大指南推荐 目录 RASi在降压和靶器官保护方面的独特优势 RASi在降压治疗中的独特优势RASi保护血管及心脏机制及基础研究证据高剂量RASi给患者带来的获益 高血压病理机制和RASi研发历史简介 RASi在降压治疗中的独特优势 1 RASi通过双重机制干预高血压的发生发展 通过双重机制干预高血压的发生发展 与C或D联合均机制互补 产生协同作用 避免其他降压药物反射性交感及RAS激活 RASi RAAS通过容量和外周阻力双重途径参与高血压的发生发展 从根源上降压 需要解决RAAS激活问题 RAAS 交感神经系统 钠潴留 血容量 钠 超重 应激 血管增生 血管收缩 外周阻力 原发性高血压 每搏输出量 前负荷 收缩力 中华高血压杂志 2011 19 2 104 108 RASi阻断RAAS有效降压 和其他各类降压药 在降压幅度上效果相似 各剂量的降压药24小时降压幅度 LawMR etal BMJ2003 326 1427 1431 D BACEIARBCCB D BACEIARBCCB 舒张压降低幅度 mmHg 收缩压降低幅度 mmHg RASi在降压治疗中的独特优势 2 RASi避免其他降压药物反射性交感及RAS激活 避免其他降压药物反射性交感及RAS激活 与C或D联合均机制互补 产生协同作用 RASi 通过双重机制干预高血压的发生发展 BP 扩血管药物或利尿剂 Sica Drugs1994 62 443 62Weir10 146 52 部分非RASi类药物 如CCB 可反射性激活RAAS RAAS激活 限制非RASi类单药治疗疗效 使用CCB 可引起RAAS系统反射性激活 15 FogariR etal AmJHypertens 2003 16 7 596 599 AokiK etal JpnHeartJ 1976Jul 17 4 479 84 患者使用氨氯地平16周后血浆肾素水平的变化 0 73 0 62 1 50 1 02 患者使用硝苯地平前后血浆肾素水平的变化 ng ml h P 0 001 患者使血浆肾素水平 ng ml h 患者使血浆肾素水平 ng ml h P 0 05 CCB长期使用会激活交感神经系统 导致HR增快 FogariR etal JournalofHypertension2000 18 1871 1875 P 0 05vs 基线 纳入60例轻中度原发性高血压患者 在给予4周的安慰剂治疗后 随机给予氨氯地平 n 15 5 10mg d 非洛地平 n 15 5 10mg d 拉西地平 n 15 4 6mg d 和马尼地平 n 15 10 20mg d 2种CCB给药后心率的改变 2种CCB给药后NE百分比的改变 P 0 01vs 基线 RASi在降压治疗中的独特优势 3 RASi与C或D联合均机制互补 产生协同作用 与C或D联合均机制互补 产生协同作用 避免其他降压药物反射性交感及RAS激活 RASi 通过双重机制干预高血压的发生发展 RASi也是联合治疗方案的基础用药 噻嗪类利尿剂 ARB CCB 受体阻滞剂 其他类型 ACEI 优选方案 ARB HCTZ ARB CCB ACEI HCTZ ACEI CCB 利尿剂 CCB 不推荐组合 ARB ACEI ManciaG etal JournalofHypertension2013 31 1281 1357 2013版 ESH ESC成人高血压管理指南 对联合治疗的推荐 ARB RAS SNS同时扩张动脉和静脉减少外周性水肿肾脏 同时扩张入球和出球小动脉心衰和肾保护的循证医学证据 CCB SNS RAS主要扩张动脉毛细血管阻力增加 外周性水肿常见肾脏 主要扩张入球小动脉减少心肌缺血的循证医学证据 利钠作用增强了ARB的疗效A 扩张血管 动脉 静脉 CCB ARB协同作用于交感神经系统和RAS系统 利钠作用 动脉 PeterS Sever FranzH Messerli EuropeanHeartJournal 2011 32 2499 2506 ARB 利尿剂 协同机制强效降压 NashDT SouthMedJ 2007 100 4 386 92 目录 RASi在降压和靶器官保护方面的独特优势 高血压病理机制和RASi研发历史简介 RASi在降压治疗中的独特优势RASi保护血管及心脏机制及基础研究证据高剂量RASi给患者带来的获益 RAS激活可促进氧化应激发生 氧化应激参导致内皮功能失调 进而导致未来血管 心脏事件的发生 NickenigG etal Circulation 2002 105 530 536 左室肥厚 心脏事件 高脂血症 高胰岛素血症 雌激素缺乏 高血压 动脉粥样硬化 内皮功能失调 增殖 血管收缩 活性氧化物 血管收縮素II RAAS通过多环节引起血管损伤 NeutelJM JournalofHumanHypertension 2004 18 599 606 血管紧张素II对血管的作用 1 内皮损伤 3 细胞外基质合成增加 炎性细胞粘附 浸润 自由基生成 血小板聚集 1血管重塑 降硬度 2动脉粥样硬化 2 血管平滑肌增生 长期作用 RAAS过度激活通过不同途径导致左室肥厚 CowanBR etal CurrHypertensRep2009 11 167 172 AT1受体介导 RAAS激活 左室肥厚 心脏压力负荷增加 血管紧张素 心肌细胞肥大间质纤维化 血压升高 血压依赖途径 非血压依赖途径 心室重构 始于RAAS过度激活 ReninAngiotensinSystemandCardiovascularDisease 第九章105p ARB抑制炎症反应 氧化应激反应效果显著优于CCB P 0 05 LiakosCI etal HypertensRes 2012Dec 35 12 1193 200 hsCRP 高敏C反应蛋白 SAA 血清淀粉样蛋白A WBC 白细胞 TNF a 肿瘤坏死因子 a 60例未治疗的高血压患者 随机分为ARB组和CCB组 经6个月的血压标化治疗后 比较两组患者运动应激反应下各生物指标的变化情况 运动应激反应下各生物指标的变化情况 缬沙坦显著降低氧化应激标志物水平 效果优于氨氯地平 HirookaY etal ClinicalandExperimentalHypertension 30 267 276 2008 尿 8 异构前列腺素 尿8 羟基脱氧鸟苷 代文 在中国的适应症是治疗轻中度原发性高血压 缬沙坦显著降低氧化应激标志物水平的影响 前后 前后 前后 前后 P 0 05 P 0 05 pg mg pg mg 缬沙坦抗炎抗氧化 改善内皮损伤保护血管内皮功能 Val MARC研究 缬沙坦显著降低高敏C反应蛋白 缬沙坦显著降低内皮细胞特异分子 Endocan 缬沙坦有效逆转间质成纤维细胞的增生 缬沙坦有效抑制LPS 诱导的巨噬细胞活化 缬沙坦通过上调肾胺酶 改善动脉粥样硬化性斑块稳定性 RidkerPM etal Hypertension2006 48 73 79 Cel kT etal BloodPress 2015Feb 24 1 55 60 IwashitaM etal AmJPhysiolEndocrinolMetab 2012Feb1 302 3 E286 96 DerSarkissianS etal CardiovascRes 2003Mar 57 3 775 83 ZhouM etal JCardiovascPharmacolTher 2015Sep 20 5 509 19 代文 在中国的适应症是治疗轻中度原发性高血压 缬沙坦显著降低动脉粥样硬化斑块面积 P 0 05vs未治疗 LiZ etal Hypertension 2004 44 758 763 采用6周大的载脂蛋白E基因敲除小鼠作为研究对象 所有小鼠均给予高胆固醇饮食10周 检测动脉粥样硬化斑块面积的变化情况 缬沙坦1 0mg kg d和氟伐他汀3 0mg kg d治疗均显著降低动脉粥样硬化斑块面积约60 P 0 05 缬沙坦和氟伐他汀联合治疗进一步降低动脉粥样硬化斑块面积 代文 在中国的适应症是治疗轻中度原发性高血压 不同治疗方案对动脉粥样硬化斑块面积的影响 缬沙坦抗炎抗氧化 抗间质纤维化 延缓心肌肥厚和重构 缬沙坦协调TGF b1和HIF 1a 阻止心肌纤维化 SuiX etal J Cell Mol Med Vol19 No8 2015pp 1773 1782 缬沙坦显著降低PIIIP PIVP HA水平 减轻心肌细胞外基质重塑 高血压杂志 2004年10月第12卷第5期393 396 缬沙坦抑制急性心梗后抗黏附蛋白质periostin 抑制心脏扩大 IekushiK etal Hypertension2007 49 1409 1414 代文 在中国的适应症是治疗轻中度原发性高血压 Wongetal JACC2002 40 970 975 5010例心力衰竭患者 在标准抗心衰治疗基础上加用缬沙坦或安慰剂治疗 平均随访23个月 注 标准抗心衰治疗包括ACEI 利尿剂 地高辛和 阻滞剂 Val HeFT研究 缬沙坦显著降低左室舒张期末内径 改善左室重构 代文 在中国的适应症是治疗轻中度原发性高血压 患者左心室舒张末期内径变化 cm m2 目录 RASi在降压和靶器官保护方面的独特优势 高血压病理机制和RASi研发历史简介 RASi在降压治疗中的独特优势RASi保护血管及心脏机制及基础研究证据高剂量RASi给患者带来的获益 动物实验发现 RASi改善心脏重构作用呈剂量依赖性 97只雌性SD大鼠 经手术诱导急性心梗后 随机分为急性心梗对照组 AMI对照 n 24 高剂量组 依那普利10mg kg d n 25 中等剂量组 依那普利1mg kg d n 23 或低剂量组 依那普利0 1mg kg d n 25 治疗4周 YangY etal ChinMedJ Engl 2002 115 3 347 51 不同剂量RASi均可显著改善心梗后大鼠的左心室重构 高剂量RASi改善左心室重构作用更加显著 左心室容积 ml p 0 05vsAMI对照 P 0 05vs低剂量 左心室绝对重量 mg 随机 开放 交叉 多剂量给药研究 纳入24名健康男性受试者 交叉给予缬沙坦80 160 320mg治疗8天 洗脱期2周 第1天及第8天在给药前 给药后4h和24h以及第2天 第4天给药前采用体外放射性受体分析法检测AngII受体 AT1受体 的阻断程度 MaillardMP etal ClinPharmacolTher2002 71 68 76 ARB 缬沙坦 对AT1受体的阻断作用随剂量的增强而增加 P 0 01vs缬沙坦80mg P 0 01vs缬沙坦160mg RASi对RAS系统的抑制作用呈剂量依赖性 时间 天 AT1受体阻断 绑定标记的Ang II 缬沙坦可抑制Ang 诱导的心肌细胞肥大 呈浓度依耐性 中华老年心脑血管病杂志2013年8月第15卷第8期855 858 各组心肌细胞的直径 m 比较 代文 在中国的适应症是治疗轻中度原发性高血压 Ang 刺激新生大鼠的原代培养心肌细胞 建立体外心肌肥大模型 并用不同浓度的缬沙坦作用于肥大心肌细胞 分为对照组 Ang 组 缬沙坦1组 Ang 102nmol L缬沙坦 缬沙坦2组 Ang 103nmol L缬沙坦 缬沙坦3组 Ang 104nmol L缬沙坦 RASi疗效呈剂量依赖性 而不良事件不随剂量变化而CCB二者均为剂量依赖性改变 收缩压平均降低幅度与ARB CCB剂量的关系 不良事件发生比例与ARB CCB剂量关系 354个随机对照试验的荟萃分析 40000例接受降压治疗 16000例接受安慰剂治疗 LawMR etal BMJ2003 326 1427 剂量与标准剂量相比 剂量与标准剂量相比 目录 高血压病理机制和RASi研发历史简介 RASi在降压和靶器官保护方面的独特优势 基于RASi的治疗得到国内外各大指南推荐 RASi方案与非RASi方案心血管事件终点比较 WeirMR JClinHypertens 2006 8 99 105 积极的血压控制和治疗方案中包含RASi才能有更佳的终点获益 HOPE研究 雷米普利vs安慰剂ALLHAT研究 噻嗪类利尿剂vsCCB ACEILIFE研究氯沙坦vs阿替洛尔VALUE研究 氨氯地平vs缬沙坦ASCOT研究 氨氯地平 培哚普利vs阿替洛尔 苄氟噻嗪 NAVIGATOR VALUEONTARGETTRANCENDLIFE 内皮损伤 微量白蛋白尿 大量白蛋白尿 终末期肾病 死亡 动脉粥样硬化和LVH CHF 左室重构 心肌梗死 冠心病 终末期微血管和心脏病变 ELITEIIVal HeFTCHARM OPTIMAALVALIANT IRMA 2MARVAL DROPIDNTRENNAL 内皮功能损伤微血管病变 高危因素 ARBs干预心血管事件链的循证医学证据丰富 缬沙坦在心脏保护方面循证依据充分 缬沙坦是唯一拥有FDA批准的高血压 心衰及心梗后三个适应症的ARB 1 Diovan valsartan prescribinginformation NovartisPharmaceuticalsCorp EastHanover NJ 2008Dec 2 Cozaar losartanpotassium prescribinginformation MerckParsippany NY 2007Jul 我国指南推荐RASi是高血压伴不同合并症患者的基石用药 中国高血压防治指南2010 中华心血管病杂志 2011 39 7 579 616 2015年AHA ACC ASH冠心病患者高血压治疗科学声明二级预防药物总体推荐意见 缺血性心脏病的降压治疗药物推荐意见汇总 RosendorffC etal Circulation 2015Mar31 pii CIR 0000000000000207 尤其是陈旧性MI 左室收缩功能障碍 糖尿病 或存在蛋白尿性CKD 氯喹酮是首选 袢利尿剂应用于存在心衰 NYHAIII或IV级 或慢性肾脏病的GFR 30mL min 1 m 2 用于射血分数保留的心衰患者时需谨慎 禁用 受体阻滞剂 可换用非二氢吡啶类CCB 但左室功能不全或心衰时不能应用 联用非二氢吡啶类CCB与 受体阻滞剂时需谨慎 艾司洛尔 静脉 或美托洛尔或比索洛尔 口服 若存在左室功能障碍 心衰或糖尿病 应用螺内酯或依普利酮 卡维地洛 琥珀酸美托洛尔 或比索洛尔CCB CalciumChannelBlockers 钙离子拮抗剂 钙通道阻滞剂 目前规模最大的评估抗高血压药物能否降低hsCRP的研究 p 0 005 p 0 001vs基线 hsCRP 高敏C反应蛋白 治疗6周时较基线的中位变化率 hsCRP Val MARC研究 缬沙坦显著降低高敏C反应蛋白 改善内皮损伤 代文血管保护 Ridkeretal Hypertension2006 48 73 79 纳入1668例二期高血压的患者 随机接受缬沙坦或沙坦 氢氯噻嗪2 5mg d联合 治疗6周 缬沙坦显著降低内皮细胞特异分子 Endocan 保护患者的血管内皮功能 BloodPress 2015Feb 24 1 55 60 研究入选37例未治疗的高血压患者 18例分配至氨氯地平10mg组 19例分配至缬沙坦160mg组 内皮细胞特异分子 Endocan 是一种可溶性蛋白多糖 主要表达于活化的内皮细胞并接受多种细胞因子和生长因子的调节 是可以在许多器官中检测血管内皮功能障碍的生物标志物 代文血管保护 P 0 022 内皮细胞特异分组 ng L 缬沙坦逆转间质成纤维细胞的增生 CardiovascRes 2003Mar 57 3 775 83 P 0 05vs 对照组 该研究纳入42例自发性高血压雄性鼠 SHR 和6例Wistar Kyoto雄性鼠 SHRs n 6 随机接受缬沙坦 30mg kg d 或依那普利 30mg kg d 治疗1 2 4周 两组治疗后成纤维细胞的变化 TUNEL检测阳性胞核 代文血管保护 缬沙坦抑制LPS 诱导的巨噬细胞活化 AmJPhysiolEndocrinolMetab 2012Feb1 302 3 E286 96 利用LPS10ng ml刺激24h IL 1 TNF andIL 6mRNA水平明显增加12 16倍 相对mRNA表达 倍 代文血管保护 P 0 01 P 0 05 P 0 01 TNF IL 1 IL 6 缬沙坦通过上调肾胺酶 改善动脉粥样硬化性斑块稳定性 JCardiovascPharmacolTher 2015Mar27 pii 1074248415575967 肾胺酶 renalase 是近年发现的一种由肾脏分泌的胺氧化酶 它可以通过降解儿茶酚胺来调节心功能与血压 肾脏分泌的激素与心血管疾病密切相关 肾胺酶作为反映心肾关系的新标志 具有降压 保护缺血心肌 改善心功能 降解儿茶酚胺等重要作用 给予50名ApoE 小鼠高脂肪饮食13 26周 然后分别接受缬沙坦 辛伐他汀和蒸馏水治疗 10名C57BL小鼠给予标准饮食作为对照组 代文血管保护 肾胺酶的mRNA表达 P 0 05vs 对照组 RASi逆转心肌纤维化 Whaley Connelletal Metabolism62 861 872 2013 SD SpragueDawley小鼠 Ren2 mREN 27转基因高血压小鼠 A 阿利吉仑 V 缬沙坦 A V 阿利吉仑 缬沙坦 VGG染色弹性蛋白和胶原蛋白 平均Gray度量强度 间质纤维化 P 0 05vs SD 对照 P 0 05vs Ren2 对照 缬沙坦协调TGF b1和HIF 1a 阻止纤维化 J Cell Mol Med VolXX No