帕金森病的诊断与鉴别诊断.doc

帕金森病的诊断与鉴别诊断帕金森病(PD)由英国学者James Parkinson（1817）首先描述，又称为震颤麻痹(Shaking palsy)。临床以震颤、肌强直、运动减少和姿势障碍为特征，是中老年人的常见病。1、帕金森病的病因尚未清楚1.3 发病机制：目前认为自由基生成、氧化反应增强、谷胱甘肽含量降低以及线粒体功能异常、内源性和外源性毒物等因素，导致黑质 DA神经元细胞变性，其中线粒体功能异常起主导作用。应用分子生物学技术对有关的酶和基因片段的研究亦支持这种看法。研究发现黑质组织线粒体复合物基因缺陷、遗传异常，会导致易患性，在毒物等因素的作用下，黑质复合物活性艿接跋欤贾律窬赴湫浴劳觥虼? 大多数学者认为 认为遗传和环境因素可能在 PD发病中起主要作用。鉴别诊断：肌炎型炎性假瘤：典型表现为眼外肌肌腹和肌腱同时增粗，上直肌和内直肌最易受累，眶壁骨膜与眼外肌之间的低密度脂肪间隙为炎性组织取代而消失。动静脉瘘（主要为颈动脉海绵窦瘘）：常有多条眼外肌增粗，眼上静脉增粗，增强后增粗的眼上静脉增强尤为明显，一般容易鉴别，如在 CT 上鉴别困难，可行 DSA 确诊。转移瘤：眼外肌有时可发生转移瘤，表现为眼外肌呈结节状增粗并可突入眶内脂肪内，如果表现不典型，鉴别困难，可行活检鉴别。淋巴瘤：眼外肌肌腹和肌腱均受累，一般上直肌或提上睑肌较易受累，此肿瘤与炎性假瘤在影像上较难鉴别，活检有助于鉴别。 【影像学】CT 和 MRI 均能较好地显示增粗的眼外肌，但在 MRI 上很容易获得理想的冠状面和斜矢状面，显示上直肌和下直肌优于 CT ，而且根据 MRI 信号可区分病变是炎性期还是纤维化期，对于选择治疗方法帮助更大。2 、帕金森病的特异性病理指标路易氏体主要为黑质致密区含黑色素的神经元变性、丢失及细胞破碎、色素颗粒游离；细胞内出现玻璃体样同心样包涵体（Lewy小体）（见图1）；包涵体也见于兰斑、迷走神经背核、下丘脑、中缝核、交感节等。星形胶质细胞增生、胶质纤维增生 。黑质神经元细胞内铁含量增高，也主要在黑质致密部，即神经元变性、坏死的部位。帕金森的特异性病理指标路易氏体，见图1 3 、帕金森病的临床诊断 3.1 发病年龄：中老年隐袭性发病, 50 岁占总患病人数的 90 。 3.2 首发症状 以多动为主要表现者易于早期诊断。首发症状依次为： 震颤（ 70.5 ）； 强直或动作缓慢（ 19.7 ）；失灵巧和 / 或写字障碍（ 12.6 ）； 步态障碍（ 11.5 ）； 肌痛、痉挛、疼痛（ 8.2 ）； 精神障碍，如抑郁、紧张等（ 4.4 ）； 语言障碍（ 3.8 ）； 全身乏力，肌无力（ 2.7 ）； 流口水与面具脸（各 1.6 ）(见图2）。 3.3 临床主要表现：* 静止震颤 静止震颤在 PD 最常见。系受累肌群的主动肌及拮抗肌交替性、规律活动的结果。早期始于一侧肢体，上肢常见，远端较近端显著。频率 4 8Hz ，振幅小；典型者静止时呈 “搓丸样（ pill-rolling ）动作 ”，可暂时控制；少数振幅较大，动作中也有震颤。随意动作中减轻或消失，入睡后消失；精神紧张、情绪激动时加剧。存有特发性（单纯性）震颤或无震颤的患者约各占 15 。* 肌强直 可以是早期症状，为主动肌和拮抗肌的张力同时增加，被动活动中始终存在 “铅管样强直“，同时伴有震颤者，被动活动中有“齿轮样强直“（ cogwheeling rigidity ）（注意检查手法！）。 * 运动障碍（运动不能或运动减少 - 少动） 少动是致残的主因。表现为运动启动困难、速度减慢；多样性运动缺陷：表情缺乏、瞬目少 “面具脸”，严重者构音、咀嚼、咽下困难，流涎；上肢伴随动作减少、消失；运动变换困难，精细动作困难，写字过小症（ micrographia ）。* 姿势保持与平衡障碍 可见于 PD 早期。 Martin(1967) 认为由于伴随主动运动的反射性姿势调节障碍所致，因平衡与姿势调节障碍，构成特有的姿态。 * 其它表现 （1）语音单调、耳语样重复语言，以及与震颤无关的声音颤动。（2）自主神经功能障碍。 （3）常诉肌肉酸痛（下肢多见）、夜间肌肉痉挛和内脏不适。 （4）睡眠障碍、静坐不能，精神症状，如激动、焦虑、抑郁（ 40%），约 20% PD 患者出现痴呆，晚期痴呆的比率增加（ 14 -80 ）。 3.4 辅助检查：血常规、生化, CSF 常规检查，均正常。有关神经介质、神经肽类、神经内分泌等，均不能作为临床确诊依据。脑 CT 、 MRI 检查无特殊改变。正电子发射计算机断层成像 (Positrion emission tomography , PET) ： PET 检查可用 18F-6- 氟多巴，发现纹状体内 DA 合成和储蓄能力下降。用 14C 标记 3- 氮 - 甲基 - 螺环哌酮（ Spiperone ）行 PET 可进行 D 2 受体研究，用来发现黑质纹状体通路的亚临床损伤。 3.5 长期应用 L-DOPA 治疗出现的复杂症状, “长期综合征”：开-关现象 (on and off) ；剂末现象：疗效减退；异动症：不自主运动；精神症状。大多在应用 L-DOPA 治疗后 4 年左右出现（ 0.9-18 年），剂量过大容易出现。 3.6 PD 诊断中老年发病，静止性震颤、肌强直、运动障碍、姿势保持障碍及其它运动症状、 自主 神经症状、精神症状等；必要的放射学检查（ 脑 CT 、 MRI 检查） 对诊断症状性、继发性 PD 或除外某些疾病有帮助，但对 PD 诊断仍缺乏特异性；除外其它疾病、左旋多巴治疗效果显著者，可做出诊断。在脑 CT 、 MRI 应用前，临床与病理诊断符合率仅 75% 左右。 3.7 PD 鉴别诊断(1) 单纯性或姿势性震颤： 单纯性或特发性震颤，其病因未明、病理学无特殊改变。可有家族史，为常染色体显性遗传。有人认为可能与红核橄榄小脑红核环内单胺平衡失调有关。震颤为唯一症状，起初症状轻，数年或数十年后震颤缓慢加重，甚至影响工作、写字等。震颤主要见于上肢、头颈，下肢不少见；震颤幅度、频率不一，可以不对称，与姿势有关，运动中震颤减轻，也可在运动终末出现或静止时震颤，老年人常见，情绪激动时加重，饮酒可使震颤减轻。 甲状腺功能亢进引起的震颤：为对称性动作性或姿势性震颤 ，上肢先出现，在饥饿、情绪激动时明显，可伴其它部位肌肉颤动、心率加快和出汗，有“心惊肉跳”感等“甲亢症状群”。两者均无肌张力增高、少动，其表情、伴随活动良好； - 肾上腺受体拮抗剂（如心得胺、阿尔马尔）有效。 (2) 帕金森综合征（ PDS ） ： 主要依据病史、主要体征、神经影象学改变和左旋多巴治疗的效果。 PD 以静止性震颤为首发症状者约占 70% ，其震颤可被抗胆碱能制剂、左旋多巴制剂减弱或完全控制。脑炎、脑外伤与毒物中毒（如 CO ）等，通常有明确的病史。药源性 PDS （尤其是酚噻嗪类、丁酰苯类），长期服药者常见。 与老年血管性帕金森综合征鉴别：老年伴有腔隙性或多发性脑梗死者，临床有阶梯式加重或波动，常见肢体瘫、球麻痹和腱反射亢进、锥体束征； VP 影象特征 基底节区存在多发性腔隙性脑梗死； VP 可伴额叶为主的皮质下白质和侧脑室周围梗死、低密度改变； VP 全脑萎缩多见； 黑质致密带宽度（ WPCSN ） PD 较 VP 和正常对照组明显变窄，随病情加重变窄更显著； VP 组的 WPCSN 变窄程度程度较轻，远不如 PD 组显著，且与病情的严重程度无关，推测是由于纹状体梗死的基础上，可能发生黑质纹状体通路的逆行性变性的结果。 (3) 帕金森叠加综合征（ Pakinsen-plus syndrome ）： 橄榄体 - 脑桥 - 小脑萎缩（ OPCA ）、 Shy-Drage 综合征、进行性核上性麻痹（ Progressive Supranuclear Palsy , PSP ）、苍白球 - 黑质色素变性（ Hallervorden-Spatz 综合征, HSS ）、黑质纹状体变性（ Striatonigral Degener , SND ）。 进行性核上性麻痹（ PSP ）：中老年患者，隐匿起病，易于 PD 混淆。逐渐出现核上性凝视麻痹，并伴步态不稳，易跌倒及强直少动则需考虑 PSP 。 1995 年 5 月美国国立神经系统疾病与中风研究所 (NINDS) 和进行性核上性麻痹学会 (SPSP) 共同发起，查阅大量文献并经有关专家审定了有关 PSP 准确、实用的诊断标准（见表1）。纹状体 - 黑质变性 (SND) ：Adams(1961)剖检50例临床诊断为PD病例，其中4例除黑质、蓝斑病理改变外，纹状体、特别是壳核也见有明显的神经细胞脱失和变性，但与PD的病理改变不同，称为纹状体-黑质变性。目前认为是多系统变性的一个类型。为青少年或中老年发病，逐渐进展，均表现为走路不稳、动作缓慢，病程中可出现肢体震颤，面具脸、齿轮样肌张力、主动运动减少及动作缓慢，临床极易误诊为PD；小脑征均为阳性，可有腱反射活跃，巴宾斯基征（+）、感觉正常。头CT示轻度脑萎缩，脑干、小脑、基底节萎缩。从发病至死亡1.56年，平均3.6年。本病与 PD的临床鉴别为： (1)肢体震颤表现轻微或缺如，或为间歇、一过性； (2)可见有平衡障碍、共济失调等小脑受损征； (3)可有尿便控制障碍、出汗少等植物神经受损征； (4)可有锥体束受损征； (5)左旋多巴效果不明显； (6)发病年龄较轻，病情进展较快。据上述特点可与PD进行临床鉴别。苍白球 - 黑质色素变性：由 Hallervorden-Spatz （ 1922 ）首先描述, 又称 Hallervorden-Spatz 综合征 ( HSS ) 。是一种常染色体隐性遗传的进行性疾病，多于 20 岁前发病，大多在 30 岁左右死于并发症。 主要是与晚发者鉴别。突出表现为视网膜变性、视神经萎缩，抽搐发作等，并表现为精神智力衰退、肌强直、舞蹈 - 徐动样多动等锥体外系功能障碍。脑 MRI 见双侧苍白球、壳核有异常铁沉积, T 2 加权象上呈双侧称性短 T 2 低信号；在黑质、红核内铁质的沉积, T 2 加权象上呈双侧称性短 T 2 低信号； 双侧苍白球前内侧部分 T 2 加权的象对称的低密度信号与高密度信号区共存，即“虎眼”征 （ The “ eye-of-the tiger ” sign ）。组织学发现伴大脑铁沉积，尤其基底神经节有大量的铁沉积，苍白球、壳核和黑质、红核内的铁浓度增加引起神经细胞变性。而全身和脑脊液的铁水平是正常的。 Taylor TD 等（ 1996 ）研究 HSS 基因谱在染色体 20p12.3-p13 。 对 L-多巴疗效大多数不满意。 (4) Lewy 小体 型 痴呆（ dementia with Lewy bodies , DLB ）： Friedrich. H.Lewy(1923) 首先描述了痴呆伴 Lewy 小体，在他的帕金森病患者具有一致的斑块（ co-incident plaques ）和 神经纤维缠结 ，并 占有较 大的比例 。 在近几十年重新发现 Lewy 小体潜在的贡献是对伴有病程波动、视幻觉的痴呆综合征、帕金森综合征和 神经安定的 超敏性（ neuroleptic hypersensitivity ）。半数以上有 PDS 运动特征，锥体外系症状可以是某些患者的起始表现，对左旋多巴也有效，故与 PD 很难区分。 DLB 中静止性震颤和症状的左右不对称性较少见，若锥体外系症状发生后 1 年内出现痴呆，可能为 DLB 。弥漫性莱维小体病 (diffuse Lewy body disease , DLBD) 是由小阪等命名的变性痴呆疾患，临床症状以进行性的皮质性痴呆和帕金森综合征为主；病理上以中枢神经系统广泛大量出现的莱维小体 (Lewy body) 为特征。从 1976 年开始，小阪等的系列研究报告首先在日本, 1985 年以后在欧美引起了广泛注意。近来报道其患病率仅次于阿尔茨海默型痴呆 (Alzheimer-type dementia , ATD) 而位居老年变性痴呆的第 2 位，病理解剖资料显示其占痴呆疾患的 8.5%-2.7% 。小阪等认为 DLBD 和帕金森病 (Parkinsons disease,PD) 同属莱维小体病 (Lewy body disease , LBD) 这个疾病谱，并将 LBD 分为 4 型： 脑干型 (brain stem type) ，相当于 PD ； 移行型 (transitional type); 弥漫型 (diffuse type ，即 DLBD) ； 大脑型 (cerebral type) 。 1990 年英国的 Perry 等提出了莱维小体型老年痴呆 (senile dementia of Lewy body type , SDLT) 的概念，相当于小阪提出的 LBD 移行型；同时美国的 Hansen 等也提出了阿尔茨海默病莱维小体亚型 (Lewy body variant of Alzheimers disease , LBVAD) 的概念，为了避免疾病概念的混乱, 1995 年在英国召开的首届国际研讨会将名称统一为莱维小体型痴呆 (demential with Lewy bodies , DLB) ，其中包括 DLBD , SDLT , LBVAD 和 LBD 大脑型。 (5) 多巴反应性肌张力失常 (DRD)： 又称伴有明显昼间波动的遗传性行性肌张力失常 (HPD) 或 Segawa 病，是一种较为少见的遗传性运动障碍疾病，小剂量多巴类制剂对其有显著疗效。Segawa 等（ 1971 ，日本）详细描述了一种伴有明显昼间变化的肌张力失常，并发现左旋多巴对其有明显疗效，称之为 HPD 或 Segawa 病。 Nygaard 等（ 1988 ，美国）总结 1 组对小剂量多巴制剂有明显疗效的肌张力失常患者，并提出了 DRD 的概念。近年来证实绝大多数的 DRD 和 HPD 基因均位于 14q32.1，为该区域内的 GTP 环化水解酶基因突变所致，两者同属一种疾病单元。DRD/HPD 大多于婴儿期至 12 岁间起病，平均 6 岁，个别可晚至 50-60 岁发病。首发症状多为始自足部的肌张力失常，少数成年起病者首发震颤。临床主要表现为肌张力失常合并运动迟缓、齿轮样强直、姿势性反射障碍、腱反射增高，偶有病理征阳性，严重者可累及头颈部及眼球部肌肉。多数患者有明显的症状波动性，晨轻暮重，但此种现象随年龄增大会变得不明显。发病后 20 年内病情进展明显，之后相对稳定。患者常身高偏低，无感觉、高级神经活动或植物神经功能障碍，震颤频率为 8-10 Hz。国外家系分析表明，多呈常染色体显性遗传，外显不全，女性外显率为 45% ，男性为 15% ，极少数为常染色体隐性遗传。 3.8 PD诊断标准： Calne DB.Et al。(1995)临床可能：以上前 3 种症状和体征之任何一种，震颤必须是新近发生的，静止性或姿势性的震颤。临床很可能：以上4种症状和体征之任何2种，或 TRA 三种症状和体征之任何一种呈不对称。临床肯定：以上4种症状和体征之任何3种，或任何2 种，并且TRA三种症状和体征之任何一种呈不对称。3.9 PD诊断支持点： 一时不能确诊者，36个月复查体征直至确诊。早期仅有不对称步态或一手笨拙，其它有助诊断 PD 临床可能的： Meyerson 征，手指阻抗，伴随减少，强直 的肢体无锥体束征，无力握反射。其它：进行性病程，对 L-DOPA反应良好。4 、少年型震颤麻痹与帕金森病的鉴别诊断 4.1 少年型震颤麻痹的诊断依据 根据病史、临床表现有静止性震颤、肌强直、运动迟缓、姿势保持障碍、自主神经症状 ( 唾液、皮脂增多，便秘)、精神症状(伴抑郁者约40 ) 等；经脑CT、MRI检查除外其它疾病，应用 L-DOPA 类疗效显著者，可以确诊。 4.2 鉴别诊断应与已下相鉴别；必要时用美多巴快试验性治疗 12 次，帮助鉴别。 (1) 儿童帕金森综合征 原因：脑缺氧、中毒（锰、CO）、感染（脑炎后）、脑外伤、肿瘤（底节区）、脑积水（正常颅压脑积水）以及药源性（多巴胺拮抗剂和耗竭剂）等。应详细询问病史。 (2) 肝豆状核变性 （Wilson病）： 由于控制铜代谢和铜蓝蛋白生成的基因病变而导致铜转运、排出障碍，铜大量沉积在体内，造成组织器损害所致的遗传性疾病。呈常染色体隐性遗传，阳性家族史 32。8%50%。Frydman等(1986)将基因定位于第13号染色体长臂14区附近13q14-21。常以震颤、肌张力增高、发音和吞咽困难、肝脏损害、精神改变等发病。WD基因表达受环境、饮食等因素的影响，临床表型异质性较多。肝脏症状首发者占37%42%；绝大多数有K-F色素环(Kayser-Fleischers ring)。血清铜氧化酶活性、血清铜蓝蛋白、尿中氨基酸和铜，脑MRI检查可见双侧豆状核有长T 1 、长T 2 信号。病灶并非铜的顺磁性作用，而是过量铜离子沉积引起胶质增生和局灶水肿的反应；但当铜离子沉积过多所产生的顺磁效应占主导时，虽然铜的顺磁性比铁差，也可见病灶呈长T 1 、短T 2 。此外可见脑萎缩、小空洞形成。 (3) 苍白球-黑质色素变性： 又名 Hallervorden-Spatz 病或苍白球-黑质-红核色素变性。与铁盐在脑组织内（苍白球和黑质）沉积有关。本病无特效治疗 (4)儿童多巴反应性肌张力失常 (DRD)：儿童期发病，符合多巴反应性肌张力失常 (DRD) 的基本表现（参见上文），症状昼夜波动明显，小量 L- 多巴效果明显。 (5) 家族性基底节钙化或称为 Fahr 病：Fahr （1930）曾报道