精细有机合成与设计5酰基化反应讲解课件

第五章酰基化反应 第一节N 酰化反应 第二节C 酰化反应 酰化反应有机化合物分子中与碳原子 氮原子 氧原子或硫原子相连的氢被酰基取代 硫酸 硫酰基 砜基 羰基 碳酰基 羧基 碳酸 甲酰基 醛基 甲酸 乙酰基 乙酸 苯磺酰基 苯甲酰基 酰基 酰化试剂 常用酰化剂 1 羧酸RCOOH HCOOH CH3COOH HOOCCOOH 2H2O 2 酸酐 CO2 碳酸酐 CO 甲酸酐 3 酰氯 1 2 3 1 2 3 酰化剂的反应活性 4 弱酸酯ClCH2COOC2H5 CH3COCH2COOC2H5 5 双乙烯酮 其他 1 酰化的目的 1 永久性酰化N原子上引入酰基后可改变原化合物性质和功能 如染料的染色性能和牢度指标有所改变 药物分子中引入酰基可改变药性 例 扑热息痛的合成 一种解热镇痛药 其制备经过乙酰基化反应 第一节N 酰化反应 N 酰化是制备酰胺的重要方法 2 过渡性酰化 如 苯胺的硝化直接硝化很容易被氧化 必须先将氨基保护起来才能用混酸硝化 一 N 酰化反应基本原理 二 N 酰化方法 三 应用实例 对乙酰氨基酚 扑热息痛 的合成 本节内容 一 N 酰化反应基本原理 1 N 酰化反应历程 属于亲核取代反应 2 N 酰化影响因素 1 酰化剂的活性 酰氯 酸酐 羧酸 2 胺类结构 氨基氮原子上电子云密度越高 碱性越强 则胺被酰化的反应性越强 反应活性 脂肪胺 芳胺 有供电子基芳胺 有吸电子基芳胺 3 空间位阻效应 活性 无空间阻碍的胺 有空间阻碍的胺 二 N 酰化方法 1 用酰氯的N 酰化 1 例 反应不可逆 酰氯是强酰化剂 与胺类的酰化反应是放热且剧烈的 所以通常是在 0 下进行 常在剧烈搅拌下需将酰氯缓慢滴入反应体系 2 需加入缚酸剂 反应中生成的氯化氢与游离胺结合成盐 降低了N 酰化反应的速度 因此在反应过程中一般要加入缚酸剂 使胺保持游离状态 以提高反应速度和收率 常用的缚酸剂有 氢氧化钠 碳酸钠 碳酸氢钠 醋酸钠 吡啶 哌啶及三乙胺等有机叔胺 例 安果中间体的合成 光气 碳酰氯 1 酰化活性很高 2 有剧毒 异氰酸酯 脲类化合物 粘合剂及塑料的重要原料 二 N 酰化方法 2 用酸酐的N 酰化 反应不可逆 最常用乙酸酐 它的活性较高 在反应温度较低 20 90 时反应即能顺利完成 反应不可逆 二元胺类的单酰化 酰氯效果不好 先用等物质的量的盐酸进行氨基保护 同时控制滴加顺序 再进行酰化 二 N 酰化方法 3 用羧酸的N 酰化 羧酸的活性较弱 用于碱性强的芳胺 反应属于可逆反应 苯 水 Tb69 2含水8 8 甲苯 水 Tb85 0含水20 二 N 酰化方法 4 酰基的水解 酰胺基可以在酸或碱催化下水解 氨基去保护的最便利方法 如 合成实例 由对胺基甲苯合成对胺基苯甲酸 三 应用实例 扑热息痛的生产工艺 1 反应原理 2 生产工艺过程 配料比 对氨基苯酚 冰醋酸 母液 含酸 50 1 1 1 质量 操作方法 将物料投入酰化釜 用夹套蒸气加热至110 左右 回流反应4h 控制蒸出稀酸速度为每小时蒸出总量的1 10 待内温升至130 以上 取样检验对氨基苯酚残留量50 转入结晶釜结晶 离心 先用少量稀酸洗 再用大量水洗至滤液近无色 得扑热息痛粗品 精制 搅拌下将扑热息痛粗品 水及活性炭加热至沸腾 调节pH5 0 5 5 保温5min 将温度升至100 时 趋热压滤 除去活性炭 滤液冷却结晶 加适量亚硫酸钠 离心 滤饼用大量水洗至近无色 再用蒸馏水洗涤 离心脱水 干燥得扑热息痛成品 滤液经浓缩 结晶 离心后再精制 第二节C 酰化 C 酰化指的是碳原子上的氢被酰基所取代的反应 主要用于制备芳酮 芳醛以及羟基芳酸 Friedel Crafts酰化反应在三氯化铝或其他酸的催化下 在芳环上引入酰基得到芳酮或芳醛的反应称为 一 C 酰化反应原理 二 C 酰化方法 三 生产实例 一 C 酰化反应原理 1 C 酰化反应历程 首先酰氯与无水三氯化铝作用生成各种正碳离子活性中间体 a b 和 c 反应历程属亲电取代反应 一 C 酰化反应原理 2 反应特点 1 1mol酰氯理论上需消耗1mol三氯化铝 但催化剂的实际用量还需过量10 50 2 用酸酐作为酰化剂时 酸酐中的一个酰基首先与三氯化铝作用 转化成酰氯然后酰氯再接上述历程完成酰化反应 所以用酸酐作为酰化剂时三氯化铝的实际用量为 酸酐与三氯化铝的摩尔比1 2 再过量10 50 如1mol甲苯与1mol醋酐反应时需要2molAlCl3 一 C 酰化反应原理 3 C 酰化的影响因素 1 被酰化物的结构 芳环上有给电子基取代基时 酰化反应容易进行 芳环上有吸电子基时 反应就很难进行 因为酰化反应属于亲电取代反应 当芳环上有硝基或磺基取代后 就不能再进行酰化反应 因此 硝基苯可作为酰化反应的溶剂 当芳环上引入一个酰基后 由于酰基属吸电子基 芳环上很难再引入第二个酰基 与C 烷基化反应进行对比 芳环上含邻 对位定位基时 由于位阻效应 引入的酰基的位置主要在该取代基的对位 如对位己被占据 则酰基进入邻位 芳胺类化合物进行C 酰化反应时 必须先将氨基用酰卤或酸酐转变成乙酰胺基进行保护 因为氨基虽然是给电子基 但因其N原子和三氯化铝能形成配位络合物 使催化剂的活性下降 不继续反应 3 C 酰化的影响因素 2 酰化剂 与N 酰化反应类似 酰卤和酸酐是最常用的酰化剂 其次是羧酸 各种酰化剂的反应活性活性顺序为 酰卤 酸酐 羧酸 3 催化剂 Cat作用 Cat种类 Lewis酸 质子酸 4 C 酰化的溶剂 反应组分是液态时 使用过量的的某一种液态反应组分作为溶剂 反应组分不是液态的 则选用低沸点溶剂 如硝基苯 二硫化碳 四氯化碳 二氯甲烷 石油醚等 增强酰基碳原子上的正电荷 提高进攻试剂的反应能力 Lewis酸和质子酸两种 Lewis酸的催化作用比质子酸强 三氯化铝 最常用 三氟化硼 四氯化锡 二氯化锌 硫酸 最常用 液体氟化氢及多聚磷酸 二 C 酰化方法 1 用酰氯的C 酰化 2 用羧酸酐的C 酰化 3 用其它酰化剂的C 酰化 1 用酰氯的C 酰化 如 萘在催化剂AlCl3作用下 用苯甲酰氯进行C 酰化 其反应式为 该反应过量的苯甲酰氯即作酰化剂又作溶剂 C 酰化反应生成的芳酮与三氯化铝的络合物需用水分解 才能分离出芳酮 水解会释放出大量热量 所以将酰化物放入水中时 要特别小心以防局部过热 2 用羧酸酐的C 酰化 用邻苯二甲酸酐进行的C 酰化是精细有机合成的一类重要反应 酰化产物经脱水闭环制成蒽醌 2 甲基蒽醌 2 氯蒽醌等中间体 如 邻苯甲酰基苯甲酸的合成反应 3 用其它酰化剂的C 酰化 对于芳香族化合物如果芳环上含有羟基 甲氧基 二烷氨基 酰氨基 在C 酰化时会发生副反应 为了避免副反应的发生 通常选用温和的催化剂 例如无水氯化锌 有时也选用聚磷酸等 如 间苯二酚与乙酸的反应 生成的2 4 二羟基苯乙酮是制备医药的中间体 三 生产实例 医药和染料中间体 萘乙酮的合成 萘与乙酐在AlCl3存在下进行C 酰化反应得到 萘乙酮 在干燥的铁锅中加入无水二氯乙烷106L及精萘56 5kg 搅拌溶解 在干燥搪玻璃反应器中加入无水二氯乙烷141L及无水三氯化铝151kg 在25 左右下缓缓加入乙酐51 5kg 保温半小时 再于此温度下加入上述配好的精萘二氯乙烷溶液 加完后保持温度为30 反应1小时 然后将物料用氮气压至800L冰水中进行水解 稍静置后放去上层废水 用水洗涤下层反应液至刚果红试纸不变蓝为止 将下层油状液移至蒸馏釜中 先蒸去二氯乙烷 再进行真空蒸馏 真空度为100kpa 750mmHg 于160 200 下蒸出