非霍奇金淋巴瘤治疗进展ppt课件

非霍奇金淋巴瘤治疗新进展 中国医学科学院中国协和医科大学肿瘤医院内科石远凯 欧美主要类型NHL分布比例 DLBCL 弥漫大B细胞淋巴瘤 30 6 FL 滤泡型淋巴瘤 22 1 MZL 边缘带淋巴瘤 7 6 CLL SLL 小细胞淋巴瘤 6 7 MCL 套细胞淋巴瘤 6 0 PTCL 外周T细胞淋巴瘤 7 6 PTCL U 非特指型 3 7 JaffeES 2001 NHL按照临床特点和治疗策略分类 惰性淋巴瘤侵袭性淋巴瘤滤泡型淋巴瘤弥漫大B细胞小细胞淋巴瘤间变大T细胞淋巴结边缘带淋巴瘤外周T细胞结外边缘带淋巴瘤高度侵袭性淋巴瘤脾边缘带淋巴瘤前体T B细胞淋巴瘤淋巴浆细胞样淋巴瘤Birkitt s淋巴瘤Birkitt s样淋巴瘤 惰性非霍奇金淋巴瘤 惰性B NHL的特点 为一组具有不同特征和临床表现的B细胞来源的淋巴瘤 初诊时患者疾病多为III IV期 骨髓受侵比较常见 具有相对较长的中位生存期 滤泡型淋巴瘤中位生存超过9年 初治后倾向于复发 所以被认为是不可治愈的 往往表达B细胞淋巴瘤特有免疫球蛋白 CD20多为阳性 惰性B NHL的治疗 惰性B NHL在临床表现和治疗上有一定的相似性 滤泡型是最常见的惰性B NHL 约占25 其治疗原则往往作为惰性B NHL的范例 例外者包括 胃粘膜相关淋巴瘤 抗生素治疗局限性粘膜相关淋巴瘤 手术或放疗小细胞淋巴瘤 福达拉宾为主的联合方案优于烷化剂为主的方案 滤泡 I II级 NHL治疗指南NCCN2004 I II期 放疗 化疗或观察II期伴巨块 III IV期 视治疗指征而定 观察或治疗治疗指征巨大肿瘤脏器功能受累伴症状继发性血细胞减少6个月内持续进展患者要求 滤泡 I II级 NHL治疗选择NCCN2004 参加临床试验单药或联合化疗局部姑息放疗美罗华 化疗SCT 推荐滤泡型淋巴瘤化疗的一线治疗方案NCCN2004 美罗华苯丁酸氮芥CTXCVP 美罗华福达拉宾 美罗华FND 美罗华CHOP 美罗华 美罗华治疗惰性NHL 已经明确单药治疗复发和难治的低度恶性NHL单药治疗初发的低度恶性NHL新近的临床研究结论美罗华联合化疗方案 R CVP R CHOP 维持治疗 美罗华在B细胞恶性肿瘤中单药的疗效 B cellinCLL DLBCL MCL FL LPCcellofWM PlasmacellofMM ORR15 40 30 50 60 30 60 5 15 CD20 美罗华在复发惰性NHL中的疗效 P 0 05 multivariateanalysis McLaughlinP etal SeminOncol 1999 26 suppl14 79 87 中位PFS 34月 单药初治病人无进展生存 PFS 月 ActuarialPFS1year 69 2years 64 3years 49 100806040200 06121824303642 Hainsworthetal ProcAmSocClinOncol2001 20 abstract1175 美罗华375mg m2weeklyx4at6 monthintervals 无进展生存率 SLL中位PFS 31月 滤泡型中位PFS未达到 p NS 无进展生存 滤泡型有别于SLL 100806040200 月 06121824303642 Hainsworthetal ProcAmSocClinOncol2001 20 abstract1175 无进展生存率 CVP 美罗华治疗初治滤泡性NHL III IV期 MarcusRCambridgeUniversity UK11个国家参加的多中心临床研究中心临床研究 研究设计 滤泡型NHL IWFB C D III IV期 18岁初治可测量病灶 随机 CVPx4周期 3周1次 美罗华 CVPx4周期 3周1次 再分期 CVPx4周期 3周1次 美罗华 CVPx4周期 3周1次 SD PD退出 CR PR 美罗华375mg m2i v day环磷酰胺750mg m2i v day1长春新碱1 4mg m2i v day1泼尼松40mg m2p o days1 5 MarcusR etal Blood2003 102 28a Abstract87 CVP R治疗初治滤泡NHL III IV期 结果 MarcusR etal Blood2003 102 28a Abstract87 CVP R治疗初治滤泡NHL的TTF CVP 美罗华 CVP 风险患者 1 00 90 80 70 60 50 40 30 20 10 03691215182124273033 月 美罗华 CVP 中位26月 CVP 中位7月 p 0 0001 风险减少 67 15910087674329141391001621401231149573503720830 MarcusR etal Blood2003 102 28a Abstract87 无事件生存率 CVP R治疗初治滤泡NHL总结 R CVP疗效明显优于CVP方案R CVP方案疗程短 毒性低R CVP方案疗效优于现今任何其他经大规模临床研究证实的方案 MarcusR etal Blood2003 102 28a Abstract87 CHOP R治疗初治滤泡性淋巴瘤 HiddemannWUniversityofMunich Germany CHOP R治疗初治滤泡性淋巴瘤 随机 CHOPx4 6 CHOPx4 6 美罗华 CR PR 随机 HDT ASCT 2xCHOP 美罗华 标准干扰素维持 2xCHOP 美罗华 强化干扰素维持 2xCHOP 美罗华 标准干扰素维持 CR PR HiddemannW etal Blood2003 102 104a Abstract352 60岁患者 60岁患者 CHOP R治疗初治滤泡性淋巴瘤结果 HiddemannW etal Blood2003 102 104a Abstract352 CHOP R治疗初治滤泡性淋巴瘤TTF 年 1 00 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0123 Proportionontreatment 美罗华 CHOP 143 159 CHOP 102 143 HiddemannW etal Blood2003 102 104a Abstract352 p 0 0007 从治疗开始后 年 CHOP R治疗初治滤泡性淋巴瘤DFS 诱导治疗结束后 年 美罗华 CHOP 137 147 CHOP 94 124 1 00 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0123 HiddemannW etal Blood2003 102 104a Abstract352 p 0 05 无进展生存率 R CHOP 137 147 CHOP R治疗初治滤泡性淋巴瘤OS 从治疗开始后 年 美罗华 CHOP 275 291 CHOP 248 272 1 00 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0123 Proportionsurviving HiddemannW etal Blood2003 102 104a Abstract352 p 0 05 R CHOP 275 291 CHOP 248 272 胃MALT淋巴瘤特点 典型的免疫表型CD20 cyclinD1 bcl 2 CD5 CD10 CD23 病变表现为惰性行为 预后较好 发病与幽门螺旋杆菌 HP 的慢性感染有关 约90 的患者 抗HP治疗有效 约10 表达t 11 18 q21 q21 基因异位产生的AP12 MALT1融合蛋白 抗HP治疗无效 t 11 18 q21 q21 的作用机制 表达产生AP12 MALT1融合蛋白 AP12 MALT1表达胞核BCL10异常表达激活NF kB途径细胞增殖 病变为非幽门螺旋杆菌依赖性生长 呈现侵袭性的病情 原发胃的MALT淋巴瘤的治疗 WorldJGastroenterol 2004January15 10 2 223 226 结论 原发于胃的MALT淋巴瘤 抗幽门螺旋杆菌治疗可以使80 的早期患者获得完全缓解 早期患者应首选抗生素治疗 判断抗生素治疗失败可以12月为限 如12月未观察到完全缓解 再选择放疗 也可取得很好的疗效 胃MALT淋巴瘤治疗指南NCCN2004 III IV期治疗 单药或联合化疗 放疗 化疗方案可按滤泡型淋巴瘤治疗 手术切除通常仅限于某些特殊的临床情况 比如威胁生命的出血 原发胃MALT淋巴瘤治疗指南NCCN2004 I II期 HP 抗HP抗生素治疗 HP 抗HP抗生素治疗或放疗 20 30Gy III IV期 视治疗指征而定 观察或治疗治疗指征有巨块胃肠出血脏器功能受累伴症状6个月内持续进展患者要求 t 11 18 是抗生素治疗是否有效的预测指标 伴有t 11 18 的病人 会出现抗生素治疗无效 此类患者应考虑其它治疗方案 原发肠MALT淋巴瘤治疗指南NCCN2004 I II期患者 局部放疗 剂量为20 30Gy或手术切除IV期患者 按照I II级滤泡型淋巴瘤的治疗原则 可选择局部放疗或化疗 原发脾的边缘带淋巴瘤 脾脏与淋巴瘤 脾脏是各种类型的淋巴瘤常见的受累部位 约30 40 的患者诊断时有脾脏受侵 尸检受侵率为50 80 最易累及脾脏的淋巴瘤亚型依次为DLBCL SCL CLL和FL原发脾脏的淋巴瘤少见 脾MZL淋巴瘤占10 以下 原发脾MZL淋巴瘤特点 中位发病年龄65岁 肿瘤细胞为成熟B细胞表型 IgM IgD BCL 2 CD5 CD23 CD43 CD10 Bcl 6 和cyclinD1 典型临床表现为脾肿大 骨髓受累和外周血改变 外周血中经常可见不典型的 毛细胞 诊断时多为IV期 临床表现属惰性行为 部分患者发病与丙肝感染有关 INF 单独治疗或与利巴韦林联合治疗有效 脾MZL淋巴瘤治疗指南NCCN2004 丙型肝炎阳性患者有治疗指征者行抗肝炎治疗无治疗指征者可观察有治疗指征者 包括血细胞减少和脾肿大引起症状的可做脾切除脾切除后病情进展者按滤泡I II级淋巴瘤治疗 侵袭性NHL的治疗 弥漫大B细胞淋巴瘤 弥漫大B细胞淋巴瘤的治疗NCCN2004 期无不良预后因素 CHOP 3 4 局部放疗 期有不良预后因素或有巨块 CHOP 6 8 局部放疗 期 CHOP 6 8 美罗华其他以蒽环类为基础的方案 若睾丸 鼻窦和CNS受累 应鞘注或头部放疗 R CHOP与CHOP的比较 R CHOP一线治疗DLBCL B ColffierNEJ2002 346 GELALNH98 5studyamedian4 yearfollow up 4 yrEvent freesurvival Probabilityofevent freesurvival Years MabThera CHOP51 CHOP29 012345 0 2 0 4 0 6 0 8 1 0 GELALNH98 5study 4 yrOverallsurvival 012345 Years Probabilityofoverallsurvival 1 00 80 60 40 20 59 MabThera CHOP GELALNH98 5study 47 CHOP M Pfreundschuh etalfortheMabTheraInternationalTrial MInT Group 类CHOP方案 美罗华治疗 60岁初治DLBCL患者的随机试验 2004ASCOAbstract6500 评估美罗华联合不同的类CHOP化疗方案治疗年轻的DLBCL患者的疗效 目的 参加国家 CD20 DLBCL18 60岁IPI0 1StagesII IV Iwithbulk 6xCHOP like CHEMO 30 40Gy Bulk E 6xCHOP like CHEMO 美罗华 30 40Gy Bulk E 随机 试验设计 入组开始 05 2000入组结束 n 824 10 2003第一次中期安全性分析 11 2002第一次中期疗效分析 11 2003最新中期疗效分析 05 2004 时间表 可评价患者标准 ConfirmedCD20 DLBCL Dataon1stfollow upvisitavailable中期分析人数 总计 n 326 Chemo n 165 美罗华 Chemo n 161 中期分析 研究终点 初级研究终点 治疗失败时间 TTF 治疗中疾病进展无法获得完全缓解复发任何原因致死 次级研究终点 完全缓解率疾病进展率总生存率 患者情况 平均年龄4847组织学分型 DLBCL9695其他45大包块 5249B症状 2927结外受累 3332 Chemon 165 美罗华 Chemon 161 Chemo n 165 美罗华 Chemo n 161 AnnArborstage I1919II5560III1212IV159ECOGstatus 0 1991002 31 LDH UNL 2934IPIage adjusted 0434515755 预后因素 化疗方案 剂量强度 0 0 0 2 0 6 0 8 1 2 0 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 6 0 7 0 8 0 9 0 Proportionofallpatients 1 0 Chemo 1 0 0 4 美罗华 Chemo Median 99 RelativeDose Cyclophosphamide Doxoribicin 不良反应 patients 40 39 11 8 8 3 reportedtoxicityCTCGrade3 4 Chemo n 165 美罗华 Chemo n 161 Completeremission CR CRu 65 85 Partialremission PR 12 7 Nochange NC 4 1 Progressivedisease PD 16 5 Deathundertherapy 1 1 p 0 0018 Fisher sexacttest Unknown 2 1 p 0 0005 Fisher sexacttest 疗效 美罗华 CHEMO CHEMO p 0 000005 crit 0 00192 81 58 中位随访时间 24月 0 0 5 10 15 25 30 35 45 50 0 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 6 0 7 0 8 0 9 0 月 ProbabilityFTF 1 0 20 40 critforupdatedinterimanalysis 治疗失败时间 TTF 总生存率 p 0 0026 0 0 5 10 15 25 30 35 45 50 0 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 6 0 7 0 8 0 9 0 月 ProbabilitySurvival 1 0 美罗华 CHEMO CHEMO 20 40 95 85 中位随访时间 24月 MInT 结论 R CHOP对年龄 60岁的DLBCL患者疗效优于标准化疗方案 结论 套细胞淋巴瘤 LefrereF Leukemia2002 16 587 593 套细胞淋巴瘤的特点 具惰性淋巴瘤表现的侵袭性非霍奇金淋巴瘤诊断时多为III IV期 易出现结外受侵化疗中度敏感 CHOP或类似方案的完全缓解率10