肺栓塞诊治进展急性肺栓塞危险分层与治疗

肺栓塞诊治进展 急性肺栓塞危险分层与治疗 1 中国医学科学院中国协和医科大学阜外心血管病医院程显声 一 意义急性肺血栓栓塞症 急性肺栓塞 的临床谱较广 其表现主要决定于肺栓塞的面积 发展速度 原心肺功能状态 肺血管内皮功能及神经体液反应等 轻者2 3个肺段可无任何症状 重者15 16个肺段可发生休克或猝死 病情的轻重直接关系到患者的预后和治疗策略的选择 因此 近年十分重视急性肺栓塞的危险分层 二 急性肺栓塞危险分层的血流动力学基础 一 肺循环阻力增加 决定于栓子的大小 并存的心肺疾病和神经体液反应等 后者可来自血小板释放的五羟色胺 血浆凝血酶和组织释放的组胺等所参与的肺血管阻力的增加 肺泡低氧也可能部分地引起肺血管收缩 增加肺血管阻力 原无心肺疾病的患者急性肺栓塞肺动脉平均压可接近40mmHg 而原有肺动脉高压者收缩压可达80mmHg 二 右心室后负荷突然增加 引起右心室急性扩张 运动机能减弱 三尖瓣环扩大致三尖瓣反流 最后可发生右心衰竭 当右心室最初受累时血压可维持正常12 48小时 给人以血流动力学稳定的假象 尔后可突然发生对升压药反应不良的低血压和心脏停搏 压力负荷过重引起的右心室增大和心室间隔左移 致使左心室舒张功能障碍 影响左心室充盈 三 心室间隔左移 由于压力负荷过重引起右心室增大 心室间隔左移 是心室间相互依赖的表现 甚至在收缩末期左室开始松弛后 右心室收缩仍在继续 使心室间隔变平 然后凸向左心室腔 伴随室间隔矛盾运动 改变了正常圆形的左心室腔 由于心室间隔移位引起的左室舒张功能障碍 减少了左心室的扩张性 损伤了舒张过程的左室充盈 左房收缩增强 导致DopplerA峰突出 大于E峰 四 右冠状动脉血流减少 右心室压力升高 室壁张力增加 挤压右冠状动脉 使心内膜下灌注减少 心肌供氧下降 引发心肌缺血及右心室微梗死 血清肌钙蛋白水平升高 右心室负荷过重也使前B 型钠尿肽和B型钠尿肽含量增加 急性肺栓塞的血流动力学反应可以无任何变化 也可有不同程度的右心室功能不全 伴正常血压 低血压以及心源性休克 猝死等 肺血管阻力肺动脉高压右心室后负荷右心室扩张右心室收缩功能不全右室壁张力心室间隔左移左心室顺应性左心室前负荷右心室缺血每搏量冠状血流心排血量低血压 低灌注较大肺栓塞引起血流动力学紊乱的病理生理学 三 危险分层的评估 一 临床评估1 格式塔 gestalt 方法 整体直观评估 2 日内瓦预后评估指数 为8点 分 得分系统 有6个预后不良指标 癌瘤和低血压各为2分 心力衰竭 既往有深静脉血栓形成 DVT 动脉低氧血症及血管多普勒检查证实有DVT各为1分 积分越多预后越不好 二 右心室功能不全的评估1 体征方面 颈静脉充盈 三尖瓣反流性杂音及肺动脉瓣关闭音 P2 增强 2 心电图 呈S Q T 型 新的右束支传导阻滞 TV1 4倒置 以上心电图改变多反映大块肺栓塞引起的右心室扩张 3 胸部CT 肺动脉扩张 右心室增大 呈 马鞍状 或近端大的肺栓塞 4 放射性核素肺灌注显像 核素肺灌注缺损占全部肺段数的30 或以上者 预测右心室运动机能减弱的敏感性为92 小于30 者多无右心室运动机能减弱 右室射血分数 5 超声心动图 是分层和右心室功能不全评价的最重要技术方法 可见右心室扩张 右心室 左心室舒张内经比率 1 0 右心室游离壁 特别是中段 运动机能减弱 右心室功能下降伴右心室后负荷增加和右心室搏出功下降 多普勒估测肺动脉压升高 心室间隔左移 收缩期室间隔矛盾运动 左心室舒张充盈障碍 A E比率 1 等 急性肺栓塞有以上一项即可诊断急性右心室功能不全 根据209例连续肺栓塞超声心动图检查发现 急性肺栓塞有以下四种情况 1 休克或心脏停搏 13 2 低血压无休克 9 3 正常血压右心室功能不全 31 4 正常血压正常右心室功能 47 四 危险分层与预后从预后的观点 超声心动图检查可把肺栓塞分为3组 1 低危险肺栓塞组 血压正常无右心室功能不全 住院病死率 4 2 次大块肺栓塞组 右心室功能不全血压正常 住院病死率为5 10 3 大块肺栓塞组 右心室功能不全伴低血压或心源性休克 住院病死率近30 超声心动图右心室功能不全是急性肺栓塞早期死亡的独立 强有力的预测因子 超声心动图死亡间接预测因子有三尖瓣反流率增加 2 6m s提示肺动脉收缩压升高 中心静脉压增高引起扩张的下腔静脉吸气回陷变小 有报道 右心室运动机能减弱组肺栓塞复发率为13 而运动正常组为0 五 危险分层与治疗 一 右心室功能不全伴血压下降或并发心源性休克的大块肺栓塞组 如无溶栓禁忌证 应积极迅速地给予溶栓治疗或在某些情况下实施介入或外科血栓摘除术 国内常用的溶栓方案是 1 尿激酶 UK 20000U 体重 Kg 2h 静脉泵入或滴注 2 重组组织型纤维蛋白溶酶原激活剂 rt PA 50 100mg 2h 静脉泵入或滴注 前者有效率为86 1 无大出血并发症 溶栓治疗时间窗通常在肺栓塞发病或复发后2周内实施 溶栓治疗开始越早 疗效越好 溶栓后常规继以抗凝治疗 肝素 华法令 二 血压正常无右心室功能不全的急性肺栓塞低危险组 如无抗凝禁忌证 应一律给予抗凝治疗 首先应用普通肝素或低分子量肝素 后者对静脉血栓栓塞症 VTE 的治疗效果至少不比前者差 也不增加出血发生率 剂量一般按体重给予 如依诺肝素1mg kg 不需血凝监测 普通肝素多主张静脉滴注 负荷剂量为2000 3000U h 继以1000U h维持 根据aPTT 为对照值的1 5 2 0倍 调整肝素剂量 启用肝素后 给予口服抗凝药 最常用的是华法林 首剂为3mg 直到PTINR达2 0 3 0 停用肝素 VTE标准抗凝期限为6个月 特发性VTE 无手术或外伤诱因者 或并发肺动脉高压患者 抗凝时间宜适当延长或终身抗凝 三 血压正常而右心室功能不全的次大块肺栓塞 是溶栓治疗抑或抗凝治疗 意见尚不一致 一篇有关的荟萃分析表明 各家结果不一 认为 在未得到更多有价值的资料以前 右心室功能不全本身并不是溶栓治疗的适应证 Hamel等报道 根据单中心回顾性 1992 1997年 资料 128例大块肺栓塞血流动力学稳定 有右心室功能不全的患者 将其分为两组 1 溶栓组64例 肝素组64例 结果溶栓组肺灌注显像好转率为54 肝素组为42 两组肺栓塞复发率均为4 7 出血溶栓组为15 6 颅内出血4 7 死亡6 25 而肝素组无出血和死亡者 结论是对本组患者不支持溶栓疗法 而MAPET 3双盲试验比较了256例rt PA 肝素组与单纯肝素组治疗右心室功能不全无休克患者的疗效 结果显示 单纯肝素组主要终点发生率为25 而rt PA 肝素组为10 P 0 006 也无颅内出血发生 而在2454例肺栓塞患者登记中有304例接受了溶栓治疗 颅内出血发生率为3 0 显示两组颅内出血发生率差别之大 根据欧洲肺栓塞指南和最大一组溶栓试验 建议纤溶治疗不应仅仅限于有休克的肺栓塞患者 也应用于不增加出血风险 血压正常的右心室功能不全的患者 明智的选择是 入院后密切观察 延期做出溶栓决定 对有高风险出血者 包括高龄 应予抗凝治疗 出血风险较小者应尽早溶栓 根据我们的经验 用UK20000U Kg 2h和rt PA50 100mg 2h溶栓方案 治疗该组患者是安全有效的 如无禁忌证 应积极实施溶栓疗法 以尽快恢复肺组织灌注和右心室功能 以及减少肺栓塞复发 无休克 休克 BNP肌钙蛋白 BNP肌钙蛋白 超声心动图 无RV功能不全 RV功能不全 单纯抗凝 考虑溶栓或血栓剥脱术 华法令目标值 INR2 0 3 0 6个月 PE由外科或创伤引起者停止抗凝 抗凝特发性PE患者继续无限期 危险分层与治疗策略示意图注 BNPB 型钠尿肽RV右心室PE肺栓塞 深静脉血栓形成 deepvenousthrombosis DVT 2 阜外心血管病医院程显声 肺动脉血栓栓塞症 Pulmonarythromboembolism PTE肺栓塞 是一致死性心肺疾病 其发生绝大多数与深静脉血栓形成 DVT 血栓脱落有关 一般讲 DVT是源 PTE是果 DVT与PTE应视为同一疾病过程的两种表现 故将他们共同称为静脉血栓栓塞病 venousthromboembolism VTE DVT是一内科问题 一 Virchow学说约在100年前 Virchow就提出了著名的DVT发病三要素 即静脉损伤 血流缓慢及血液异常 当今赋予了新的内涵 1 静脉损伤已不只限于静脉组织结构的损伤 还有深层次的内皮及其功能损害所引起的一系列分子水平的改变 2 血流缓慢可使静脉瓣局部产生缺氧引起内膜损伤 炎症介子表达 白细胞黏附 迁徙和局部凝血因子积聚以及凝血抑制因子耗损 使静脉管腔易于形成血栓 3 血液异常通过内源性和组织因子途径激活一系列酶原 引发凝血过程 最后由凝血酶原复合物形成血栓 总之 近代对DVT病因的研究有两个突出特点 1 Virchow理论由于分子生物学技术的发展 丰富和深化了DVT三大要素的内涵 2 单独三个病因因素之一并不一定会引起临床事件 而几个危险因素的共同参与才可能促使血栓形成 二 DVT的高危因素发生率 尸检35 52 造影 1 6 1 内在因素 1 蛋白C缺陷 2 5 年轻患者10 15 2 蛋白S缺陷 人群0 1 占DVT5 6 3 抗凝血酶 15 30 我国 4 组织因子途径抑制物 Leiden 因子 凝血酶原基因变异 5 高同型半胱胺酸血症 6 P 选择素与血小板活化2 年龄3 制动4 手术与创伤 2 疾病因素 1 DVT病史 23 26 有DVT史 2 DVT中19 30 有恶性肿瘤 肿瘤中15 有DVT 3 系统性红斑狼疮 狼疮抗凝物34 抗心肌磷脂抗体44 4 女性特殊情况 妊娠DVT0 1 0 7 口服避孕药与雌激素治疗 25 DVT与避孕药有关 三 DVT的诊断 一 DVT的临床因素 既往有VTE病史 恶性肿瘤 年龄 70 肥胖 长期卧床 有内科疾病 做外科手术 ICU重症患者 妊娠或分娩 卒中 心肌梗死 静脉曲张 口服避孕药 抗精神病药及旅行等 二 DVT可能的临床情况 Wells评分体系 既往有DVT病史 活动性肿瘤 偏瘫或不全偏瘫 石膏固定或制动 近期卧床 3天 4周内的大手术 肢体局部疼痛 全腿肿胀 一侧小腿肿胀比对侧粗 2cm 凹陷性水肿 侧枝表浅静脉显现 除DVT外其他疾病不可能或不太可能 有上述任何一条为1分 最后一项为2分 积分为0分或 1分者为低度可能 1 2分者为中度可能 3分者为高度可能 最近对Wells评分体系做了修改 将原低中高三种可能性合并成两种 即0 1分为低可能性 2分为高可能性 三 Wells评分体系结合D 二聚体测定评估 对临床低可能性的患者用胶乳凝集法测定D 二聚体正常 可以安全地排除DVT 敏感性为87 5 特异性为76 9 3个月VTE发生率为0 5 用低敏感胶乳凝聚法测定D 二聚体可能会漏诊一些DVT患者 他们需要进一步做静脉超声多普勒检查 以明确诊断 用高敏感性的ELISA或放免测定方法 如结果正常 可有效排除临床低度和中度可能性的患者 其诊断的敏感性为97 7 特异性较低仅为45 7 3个月VTE的发生率为0 4 四 用于DVT诊断的实验室检查 还有CT MRI 血管多普勒 放射性核素静脉造影和下肢阻抗容积波图等方法 四 DVT的治疗积极治疗DVT不仅能减少患者的痛苦及其以后的并发症 而且也是最有效的预防PTE的重要步骤 一 DVT的治疗目的 1 减少肢体症状的严重性和时间 2 预防发生PTE 3 减少静脉血栓形成的复发 4 预防血栓形成后综合征 二 DVT的具体治疗 1 抗凝治疗 是DVT的标准治疗方法 旨在防止血栓进展 15 50 和 或血栓复发 长期抗凝多用于近端静脉血栓形成 也用于腓静脉血栓形成 根据循证医学的证据 1 如对有症状的腓静脉血栓形成仅用数日普通肝素 不继以长期抗凝 约20 症状性血栓扩展和 或复发 2 皮下小剂量普通肝素 5000Ubid 代替长期口服维生素K拮抗剂 结果小剂量普通肝素组无效 VTE复发率为47 3 4 6周抗凝治疗比3个月抗凝治疗重要血栓复发事件增多 用于长期抗凝治疗的药物首选维生素K拮抗剂 如华法林 有禁忌证者改用普通肝素或LMWH 而妊娠或癌症患者用LMWH则更安全有效 1 抗凝疗法的期限 长期口服炕凝药的期限应个体化确定 主要决定于停止治疗后VTE复发的危险和继续抗凝出血的风险 以及费用等因素 DVT长期抗凝的合理期限 依以下6种情况而不同 继发于一时性危险因素的首次DVT 抗凝治疗3个月 癌症患者第一次DVT 抗凝时间至少6个月 经常是无限期的 特发性或合并凝血因子异常的DVT 需无限期抗凝 复发性DVT 抗凝时间宜适当延长 应 6个月 孤立的远端DVT或高危出血的DVT 宜较短期抗凝 一般 3个月 是PTE抑或DVT PTE患者VTE复发危险与近端DVT相似 然而 初发为PTE患者约60 的复发仍为PTE 而初发是DVT患者复发PTE者仅20 PTE或DVT抗凝3个月后复发PTE的病死率约15 而死于急性DVT者不到2 病死率前者大于后者2倍 因此有PTE复发和慢性栓塞性肺动脉高压的患者 抗凝时间应是无限期的 2 维生素K拮抗剂抗凝的合适强度 VTE患者最初的3 6个月抗凝治疗后 继以长期抗凝 INR目标值是2 0 3 0 并发大出血每年平均为2 每年增加2 3倍 或每年绝对增加1 0 1 5 大出血中约10 是致死性的 每年约0 2 有报道 3个月的标准强度抗凝治疗后随机分二组 低强度组 INR1 5 1 9 370例 常规强度组 2 0 3 0 369例 平均随诊2 3年 低强度组VTE每年复发率为1 9 标准强度组为0 6 大出血分别为0 96 和0 93 而低强度组与安慰剂组比较 VTE年复发率前者为2 6 后者为7 2 研究提示 华法林抗凝预防VTE复发低强度组比安慰剂组有效 而比标准强度组差 且不减少出血发生率 另一组试验比较了华法林INR2 0 3 0与3 1 4 0预防抗磷脂抗体阳性和既往有血栓栓塞史患者的效果 平均随诊2 7年 标准强度组血栓栓塞复发率为2 58例 3 4 高强度组为6 56例 10 7 未显示提高抗凝强度能提高血栓保护作用 且重要出血达20 之多 故口服维生素K拮抗剂最佳抗凝强度推荐INR为2 0 3 0 抗凝治疗出血的危险性因人而异 受个体特征所影响 诸如年龄 合并症 既往胃肠道出血 卒中 慢性肾脏疾病 转移肿瘤 酒精相关疾病或糖尿病等 及并用抗血小板药物等 抗凝治疗的初期出血危险性最大 抗凝难以调控也易于发生出血 遗传因素 如细胞色素P450系统多态性可能增加维生素K拮抗剂出血的敏感性 抗凝治疗6个月后 无DVT发病诱因 小于60岁 无出血危险因素的VTE患者长期抗凝每年发生大出血的危险约为1 3 口服维生素K拮抗剂替代药物各种皮下注射肝素方案已用于因某些原因不能应用维生素 拮抗剂的患者 普通肝素和LMWH治疗DVT都有效 多数选用LMWH 用药方便 每天1 2次 且不必监测 也可用于妊娠患者 LMWH长期抗凝 3 6个月 治疗DVT 至少与维生素K拮抗剂同样有效 对癌症患者预防VTE复发比华法林更好 病死率两药相似 第七次美国胸科医师会议 2003年 制订的 抗血栓溶栓指南 建议合并癌症的DVT患者长期应用KMWH至少3 6个月 其他替代维生素K拮抗剂的药物还有口服直接凝血酶拮抗剂Ximelagalran 预防VTE复发的有效率为84 出血无明显增加 4 长期抗凝VTE复发与出血应均衡减少根据病死率的比较 长期抗凝引起的大出血后果与PTE后VTE复发的后果相似 并比DVT后VTE复发后果的严重性大2倍 因此 在长期抗凝过程中 若使VTE复发危险减少 90 和每年大出血发生率为2 时 PTE后VTE年复发危险性必须 1 5 DVT后 3 才能抵消致死性出血的后果 表1VTE抗凝治疗时间指南VTE危险因素治疗时间 INR2 0 3 0 重要的一过性危险因素3个月较次要的危险因素6个月无发病诱因的无限期无诱因并同时存在孤立性小腿DVT抗凝治疗困难6个月中到高度出血风险不能控制的恶性肿瘤无限期 优选LMWH 不能控制的肿瘤并同时存在非常高的出血风险附加可逆性诱发因素6个月 2 DVT初始治疗的全身溶栓疗法理论上 溶栓药能溶解静脉栓子 迅速缓解血管堵塞 是治疗DVT合适的疗法 然而 溶栓使部分堵塞的血管段完全溶解者为50 完全堵塞的血管段仅为10 溶栓缓解静脉早期堵塞的关系并不确切 而且增加溶栓相关的出血 患者如能迅速开始抗凝治疗 剂量合适 死亡和早期复发并不多见 因此 对近端DVT的初始治疗 是用溶栓好还是抗凝好 一直存在争议 6个DVT随机临床试验 做了急性DVT链激酶与肝素效果的汇总比较 链激酶溶栓效果比肝素大3 7倍 然而大出血发生率链激酶比肝素多2 9倍 最近尿激酶和rt PA的类似研究 结果与链激酶相似 至于溶栓治疗能否减少血栓形成后综合征尚不肯定 其适应证较一致的看法是 新近发生的大面积股髂DVT 尽管恰当地使用了肝素 但仍有肢体坏死危险的患者 总之 没有证据支持在DVT的治疗中普遍应用溶栓药物 一旦启用了抗凝治疗 PTE的病死率仅约1 7 不值得冒大出血的风险常规使用溶栓治疗 3 其他治疗 1 导管引导下溶栓治疗 2 开放外科血栓切除术 3 经皮机械血栓切除术 4 腔静脉血栓阻断术 5 制动 五 DVT的预防策略 一 改变生活方式 避免肥胖 少动及长时间航空旅行 戒烟和控制血压 二 机械措施 血管加压弹力袜 气压靴 三 药物 1 注射用药 1 LMWH 依诺肝素 克赛 40mg 术前2 12hqd 术后qd 达肝素钠 法安明 5000Uqd 2 普通肝素术前开始5000Uq8h 维持APTT正常上限 3 磺达肝葵钠 pondaporinux Xa间接抑制剂2 5mgqd 2 口服药 华法林 多于术后开