癫痫的药物介绍ppt课件

抗癫痫药物的安全性 安徽医科大学第一附属医院神经内科癫痫学组王玉 1 癫痫治疗的必要性 癫痫一次发作触发反复发作 即癫痫点燃的过程 人类和动物均如此 癫痫发作会引起脑部神经元的丧失 其严重程度与发作程度有关 频繁发作或癫痫持续状态多产生坏死性神经元丧失 不太严重或不频繁发作则引起凋亡性神经元丧失 从而导致永久性的认知功能损害 2 癫痫治疗的必要性 癫痫反复发作会导致癫痫发作类型的转化 由 轻度 的发作转化为 重度 发作 此外 发作时意外伤害 甚至死亡及癫痫病人突然意外性死亡 因此 癫痫的及时治疗是非常必要的 3 癫痫治疗的目的 1 癫痫发作完全控制2 不良反应减至最少3 满意的生活质量 4 癫痫治疗方法 1 药物治疗2 非药物治疗 5 药物治疗 正规而合理的一线药物治疗60 80 癫痫发作能获得控制20 为难治性癫痫 选用新型抗癫痫药治疗 6 非药物治疗 手术迷走神经刺激神经调控方法小脑电刺激脑深部电刺激脊髓电刺激经颅磁刺激三叉神经电刺激立体定向放射治疗 X刀 刀 酮食疗法 7 选药原则 发作形式综合征类型药物作用机理使用方法是否易用副作用以往治疗情况病人情况有无并发症 药物价格 8 理想的抗癫痫药 疗效 新的作用机理 抗发作谱广 可与其他抗癫痫药合用 可长期使用 不良反应 治疗指数增加 无严重或慢性不良反应 无致畸性 药物学 多种剂型 多种给药途径 9 理想的抗癫痫药 药代动力学 口服吸收迅速 生物利用度高 个体间易变性低 体内不会代谢故无活性代谢产物 不与血浆蛋白结合 无肝药酶诱导或抑制作用 减少和其他药物有相互作用 线性药代动力学 从肾排泄 半衰期长到足以日一次或日两次应用 10 传统抗癫痫药物 苯巴比妥 扑米酮 苯妥英钠 卡马西平 丙戊酸及苯二氮卓类 乙琥胺 11 新型抗癫痫药 自丙戊酸用于临床20年后开发 美国FDA批准使用 非氨酯Felbamate1993年拉莫三嗪Lamotrigine1993年加巴喷丁Gabapentin1994年托吡酯Topiramate1996年噻加宾Tiagabine1997年氨己烯酸Vigabatrin1999年左乙拉西坦Levetiracetan1999年奥卡西平Oxcarbazepine1999年唑尼沙胺Zonisamide2000年 12 AEDs不良反应 易发生 13 影响药物不良反应因素 AEDS可加重癫痫发作年龄和性别因素遗传易患性患者先前状况治疗初始阶段调量 联合抗癫痫治疗 与其他药合用 14 药物不良反应 AEDS可加重癫痫发作 原因 AEDs中毒或AEDs脑病AEDs的矛盾反应用药不当 15 药物不良反应 AEDS可加重癫痫发作 AEDS增加的癫痫发作类型CBZ PHT VGB GBP失神发作CBZ VGB GBP LTG肌阵挛CBZ PHT VGB复杂部分性发作CBZ强直 失张力发作 16 药物不良反应 致发作频率增加的AEDs对癫痫综合征的影响 药物综合征结果卡马西平良性外侧裂癫痫ESES 样EEG 跌倒发作儿童期失神性癫痫失神性发作频率增加青少年肌阵挛性癫痫肌阵挛性发作增加进行性肌阵挛性癫痫肌阵挛性发作增加苯妥英钠儿童期失神性癫无效或失神性发作增加其他全身性癫痫发作无效或加重进行性肌阵挛性癫痫发作肌阵挛性发作增加 17 药物不良反应 致发作频率增加的AEDs对癫痫综合征的影响 药物综合征结果苯巴比妥 大剂量 儿童期失神性癫痫发作失神性发作频率增加乙琥胺特发性全身性癫痫诱发GTCS氨己烯酸儿童期失神性癫痫失神性发作增加肌阵挛性癫痫发作肌阵挛性发作频率增加加巴喷丁失神 任何类型 失神性癫痫发作频率增加拉莫三嗪严重肌阵挛性癫痫发作全面加重安定类Lennox Gastaut强直性发作增加 18 药物不良反应 AEDs易引起癫痫发作频率增加的因素 1 青少年 尤其是儿童 2 有精神衰退者 3 多药治疗 4 用药前癫痫发作频率高 5 EEG有明显癫痫样活动 6 不适当用药 此外 文献报道 肌阵挛性发作应用AEDs后 癫痫发作增加的可能性大于其他类型的癫痫发作 19 建议 1 正确诊断 2 卡马西平不能用于失神性癫痫发作 婴儿或青少年肌阵挛性癫痫 3 卡马西平用于治疗混合型发作 尤其是GTCS 失张力发作 肌阵挛及失神性发作及 或 广泛性双侧同步棘慢复合波发放者 必须谨慎 4 氨己烯酸和苯妥英钠用于治疗失神性发作 肌阵挛性发作及 或 广泛性同步棘慢复合波发放者亦应谨慎 5 在儿童癫痫综合征明确诊断以前 最好用丙戊酸钠单药治疗 无肝中毒危险者 6 密切观察新的AEDs的矛盾反应 7 减量或停用不必要的多药治疗 8 当AED治疗中出现未预料到的发作加重或出现新的发作类型时 应考虑到矛盾反应的可能 20 药物不良反应 年龄和性别因素 年龄是发生不良反应的重要因素之一老年人服用苯妥英钠在低药物浓度时就会出现更多的不良反应 老年人药物代谢动力学的变化和血清载体蛋白水平的降低 肝脏容积 血流速度和新陈代谢随着年龄的增加而降低 VGB能够减少婴儿痉挛的肌阵挛发作 然而却可能加重成人患者中其他类型癫痫综合征的肌阵挛发作 AEDS的严重血液系统并发症是少见的 但在老年患者中却相当普遍儿童 2岁的儿童服用VPA类药物发生肝损害的几率远大于成年人 女性接受VPA治疗后 月经紊乱发生率约45 正常女性16 多囊卵巢发生率约43 卡马西平22 正常女性18 托吡酯 TPM 治疗后在女性体重的减轻比男性更明显 21 药物不良反应 遗传易患性 指在癫痫患者之间的基因差异 这种差异导致患者易发生某种AEDs的不良反应 抑制肝脏代谢的AEDS会造成卟啉病患者症状的恶化 细胞色素P450酶激活 可能引起多种病理作用 包括细胞坏死 高敏状态 致畸及致癌 AEDS超敏反应假说是指AEDS代谢的中间产物和细胞大分子相互作用 形成半抗原 这个过程中半抗原是有致免疫性的 而原来的AEDS却没有 22 药物不良反应 先前状况 患有肝脏疾患者合成的蛋白 很容易与一些蛋白结合率高的药物 如PHT VPA作用 产生不良反应 主要在肝脏解毒的AEDS如苯巴比妥 PB PHT CBZ等可引起有肝脏疾患者中毒 不应作为首选治疗药物 有肾脏疾患者使用经肾脏代谢的药物 如GBP TPM等 一事实上要慎重或减少使用剂量 以前有药疹的患者很容易再产生AEDS皮疹 自身诱导性的AEDS中 如PHT PB及CBZ 药物变态反应性交叉反应的发生率大约为70 80 23 不良反应多发生在治疗初始阶段 其耐受性和适应性个体差异很大 造成这种差异的原因很多 一些非常重的特异性反应也常发生在AEDS治疗的开始阶段 如超敏反应和肝脏的不良反应 大多发生在治疗开始2 8周以内 24 快速调整剂量 高剂量 AEDS联合或合用其他药物均增加不良反应 当快速调量或应用高剂量时 剂量相关性不良反应增加 VPA治疗时发生血小板减少 一些能干扰线粒体代谢的药物 如阿司匹林 四环素等 则可加强VPA对肝脏的毒性 当VPA合用FBM时 可增加VPA的肝毒性和再障的发生率 当VPA与LTG合用及LTG快速增加剂量时发生皮疹的危险性明显增加 25 不良反应 药物本身固有的不良反应 不易避免药物应用不当的不良反应 可以避免药物选择不当 加重发作或诱发发作药物剂量不当 过量或中毒药物应用不当 快速调整剂量 大剂量 多药治疗 频繁的换药突然减药或停药既往史或先前状况了解不够 26 抗癫痫药物不良反应分类 A类剂量相关B类特异性反应C类远期反应D类致畸性 27 A类不良反应 可预测的 和剂量相关常见的有头昏 嗜睡 疲乏 共济失调 胃肠道症状 复视 精神症状 28 A类不良反应 传统AEDs常见的不良反应 苯巴比妥 认知障碍 行为障碍 依赖性 中毒性肝炎苯妥英 多毛 齿龈增生 面容改变 共济失调 认知障碍 周围神经病 超敏反应卡马西平 皮疹 共济失调 白细胞下降丙戊酸 肝损害 体重增加 多囊卵巢 脱发 胃肠道反应 内分泌改变 震颤 血小板减少 高血氨症 胰腺炎 苯二氮卓类 镇静 多涎乙琥胺 呃逆 胃肠道不适 视力改变 29 A类不良反应 新AEDs常见不良反应 拉莫三嗪 皮疹 粒细胞减少 中毒性肝炎加巴喷丁 共济失调 多毛 皮疹 粒细胞下降 多动或攻击性行为 儿童 体重增加氨己烯酸 共济失调 视野缺损 行为和精神障碍 易激惹性 失眠 多动托吡酯 头昏 感觉异常 食欲减退 找词困难 少汗 体重减轻 肾结石奥卡西平 低钠血症非氨酯 厌食 体重减轻 失眠 发育不全性贫血 肝脏衰竭唑尼沙胺 肾结石 30 B类不良反应 不可预测的 特异性的 和剂量无关 可以重复发生 通常在用药后的前3 6个月出现 可能危及生命 31 B类不良反应 AEDs特异性不良反应 反应CBZVPALTGTPM粒细胞缺乏 Stevens Johnson 再生障碍性贫血 肝坏死 皮炎 皮疹 自身免疫反应 胰腺炎 32 C类不良反应 远期 抗癫痫药远期不良反应反应PHTCBZVPATPM体重增加 体重减轻 身高发育减缓 血小板病 多囊卵巢 面容损害 肾结石 33 D类不良反应 致畸性 所有的抗癫痫药都存在致畸的可能性 有些药物已肯定 有些目前还不清楚 34 抗癫痫药间的相互作用 强调联合用药的合理性 选择条件 1 不同机制的抗癫痫药物合用才能从不同机制控制发作 提高疗效 2 两药合用增加药代动力学优势 3 互相抵消不良反应 4 在药效学方面有相加作用 35 抗癫痫药间的相互作用 首用药第二种药相互作用的结果临床处理措施拉莫三嗪丙戊酸钠丙戊酸钠抑制拉莫三嗪的代谢拉莫三嗪的起始剂量较低 延长半衰期 增加血药浓度避免拉莫三嗪导致的皮诊丙戊酸钠苯巴比妥丙戊酸钠抑制苯巴比妥的代谢减少苯巴比妥剂量 避免延长半衰期 增加血药浓度镇静及瞌睡等毒性作用降低两药剂量 减少毒性苯妥英钠丙戊酸钠丙戊酸钠对苯妥英钠的血浆蛋最好监测游离的苯妥英钠浓度白置换及酶抑制作用苯妥英钠血浆总浓度降低游离部分不变卡马西平丙戊酸钠丙戊酸钠抑制卡马西平环氧化减少丙戊酸钠剂量 物的代谢环氧化物增多会出现呕吐和疲乏尤其在儿童 36 抗癫痫药间的相互作用 卡马西平苯巴比妥苯巴比妥促进卡马西平的代谢增加卡马西平的剂量卡马西平拉莫三嗪药效间相互作用可发生神经如果发生毒性症状必须减少毒性症状卡马西平的剂量苯妥英钠托吡酯托吡酯降低苯妥英钠的清除率出现毒性反应减少苯妥英钠苯妥英钠奥卡西平奥卡西平降低苯妥英钠清除率出现毒性反应减少苯妥英钠乙琥胺丙戊酸钠丙戊酸钠抑制乙琥胺代谢减少两药剂量药效相加 儿童难治性失神发作能有效控制苯巴比妥苯妥英钠双向代谢抑制 血药浓度难以监测两药的血药浓度 调节预测相应剂量 37 抗癫痫药对妊娠及胎儿的影响 抗癫痫药浓度对胎儿的影响 胎儿脐带动脉或静脉血卡马西平 苯巴比妥或安定浓度和母体的几乎相同 安定在胎儿及新生儿消除很慢 如母亲用大剂量安定则新生儿有中毒的危险 有报告服苯巴比妥 苯妥英钠及扑米酮母亲5 8 新生儿可表现镇静 肌张力减低或吸吮及喂食困难 还可见到呼吸抑制 一般2 8天消失 38 抗癫痫药对妊娠及胎儿的影响 新生儿凝血缺陷 苯妥英钠 苯巴比妥 扑米酮均可致胎儿VitK下降 引起新生儿出血倾向 可注射VitK预防 新生儿断药综合征 母亲服巴比妥类 苯妥英 苯二氮卓类药20 65 新生儿于生后一周出兴奋 震颤 呕吐 反射亢进 重者抽搐 昏迷甚至死亡 39 抗癫痫药对妊娠及胎儿的影响 致畸作用 癫痫母亲所生小孩先天畸形约比无癫痫者高2 3倍 先天性心脏病及唇 腭裂最多 原因可能是癫痫本身及 或AEDS所致 所有AEDS均有可能致畸 妊娠早期影响最大 40 建议 1 女性癫痫病人在受孕前已经使用AEDS 且癫痫已经控制 2 5年未发作 脑电图多次记录正常 无神经系统结构性损害之癫痫灶者 可考虑停药之后再受孕 2 在妊娠期间仍需要使用AEDS控制发作者 应根据发作类型选用单一药物低量治疗 3 若孕前发作次数极少 可在受孕前试行逐渐停药或在受孕前至孕前 尤其在受孕后前3个月内 使用尽可能低的剂量 并进行药浓度的监测 4 应避免多药联合应用 尤其是苯巴比妥 PB 丙戊酸钠 VPA 与卡马西平 CBZ 联合应用应避免