抗心律失常药物临床试验评价

抗心律失常药物临床试验评价 王玉堂解放军总医院心血管病中心 CASTcardiacarrhythmlasuppressiontrial 心律失常抑制试验 CAST 在临床上引起了巨大震动 其结果表明 用I类抗心律失常药物治疗心肌梗死后病人的室性早搏和非持续室速 非但不能改善病人的预后 反而显著增加了患者猝死和病死率 我们从CAST试验获取的启示为 1 使用抗心律失常药物 不仅应减少或消除室性早搏或非持续性室速 更重要的是改善病人的预后 降低猝死和总病死率 2 可减少室性早搏或非持续性室速的I类抗心律失常药物并不平行地改善病人的预后 反而使病人预后恶化 3 室性早搏或非持续性室速对预后不是独立的预测指标 4 对心肌梗死或心力衰竭合并有室性早搏和非持续性室速的病人的治疗应针对预防基础心脏病的进展 保护和改善心室功能 而不是单纯 围剿 室性早搏或非持续性室速 循证医学的基本含义 提出假设良好的实验设计严格控制的实施试验结果的客观解读试验结果的推广 不扩大化 AFPopulation x1000 Age years 15 19 25 29 35 39 50 54 60 64 80 84 90 94 70 74 5 9 5 10 14 20 24 30 34 40 44 45 49 55 59 65 69 75 79 85 89 95 Population x1000 AtrialFibrillationPrevalence Feinbergetal ArchInternMed 1995 155 471 FutureofAtrialFibrillationATRIAStudy Goetal JAMA 2001 285 2370 2375 ProjectedNumberofAdultsWithAFintheUS1995to2050 AdultsWithAF millions 7 0 2 08 5 61 5 42 5 16 4 78 4 34 3 80 3 33 2 94 2 66 2 44 2 26 6 0 5 0 4 0 3 0 4 0 2 0 1 0 0 1990 1995 2000 2005 2010 2015 2020 2025 2030 2035 2040 2045 2050 Year Controversy RateControlandAnticoagulationversusCardioversionandRhythmControl EvidenceBase RhythmorRateControlinAF PIAFPharmacologicalInterventioninAtrialFibrillation pilot STAFStrategiesofTreatmentofAtrialFibrillation pilot AFFIRMAtrialFibrillationFollow upInvestigationofRhythmManagementRACERAteControlversusElectricalCardioversionforPersistentAtrialFibrillationHOTCAFEHowtoTreatChronicAtrialFibrillation 5Prospective Controlled RandomizedTrialsComparing2DifferentTreatmentStrategies TheAFFIRMInvestigators NEnglJMed 2002 347 1825 1833 Carlssonetal JAmCollCardiol 2003 41 1690 1696 Gronefeld CardElectrophysiolRev 2003 7 113 117 VanGelderetal NEnglJMed 2002 347 1834 1840 Chest2004 126 476 486 AFFIRM试验 假设复律并维持窦律优于单纯室率控制 其中以AFFIRM试验的样本量最大 最具代表性 AFFIRM试验是一项欧美多国多中心临床试验 入选4060例年龄 65岁或有其他危险因素的房颤患者 随机分为抗心律失常药物复律组和控制心室率组 平均随访3 5年后 两组的死亡人数分别为 控制心室率组306例 复律组356例 P 0 058 两组的次要终点 包括缺血性脑卒中 严重出血及心脏骤停等差异亦无显著性 其它试验的主要结果与AFFIRM试验类似 此外 这5个试验中的3个 AFFIRM RACE和STAF 均发现复律组的血栓栓塞事件发生率有高于控制心室率组的趋势 上述试验的结果表明 假设的复律并维持窦律的优越性并未获证实 而且控制心室率至少与复律和维持窦律相当 所以应将心室率控制列为持续性房颤的一线干预对策 RhythmorRateControlinAF 现阶段房颤复律和药物维持窦律的总体疗效仍较差 而房颤经导管根治技术则进步飞快 初步的临床试验的结果表明 经导管消融根治房颤在终点事件方面优于药物治疗 对于某些特定患者的处理需要区别对待 例如AFFIRM试验的亚组分析就表明 对于年龄 65岁的患者 复律治疗要优于控制心室率治疗 MaintenanceofSinusRhythmPharmacologic ClassIIIAmiodaroneSafetytrialSotalolSingh Singh Ezekowitz etal IbutilideDofetilideClassIcPropafenoneFlecainideClassIaProcainamideQuinidinesulfateDisopyramide AFEfficacy MaintainingNSR 6Months CourtesyofG Naccarelli MD AndersonJ etal Circulation 1989 80 1557 1570 Cumulativeproportionofpatients p 001n 48 Flecainide Placebo 1 0 0 8 0 6 0 4 0 2 0 0 10 20 30 40 50 60 Days 0 EfficacyofFlecainideforPAFIntervalBetweenAttacks p 0 001n 48 PritchettE etal AnnInternMed 1991 114 539 544 Days Eventfree Propafenone Placebo p 0 004 100 0 80 60 40 20 0 10 20 30 40 50 60 n 33 EfficacyofPropafenoneforPAFTimetoFirstAttack CTAFTrial MaintenanceofSR Excludedrecurrenceinfirst21days RoyD etal NEnglJMed 2000 342 913 920 Patientswithoutrecurrence 100 80 60 40 20 0 100 0 200 300 400 500 600 Amiodarone10mg kg 2wk 300mg 4wk 200mg d n 201 Propafenone300 450mg d n 101 Sotalol160mgBIDor80mgTID n 101 Daysoffollow up CANADIANTRIALOFATRIALFIBRILLATION Amiodaronevs PropafenoneIRforAF KochiadakisG etal Chest 2004 125 377 383 ThePreventionInvestigationandTreatment AGroupforObservationandResearchonAtrialarrhythmias PITAGORA trial Background以控制复发性房性心动过速为目标 PITAGORA研究主要观察因病窦行起搏治疗的病人 主要终点包括死亡 持续性房速住院 房速电复律和换用抗心律失常药 假设classICantiarrhythmicdrugs AADs 不劣于amiodarone Methods随机分组2例病人用amiodarone2例病人用ICAADs propafenoneorflecainide 176病人入组 46 men 72 8years 起搏器持续观察房速复发和持续时间 Results随访20 9个月 主要终点发生在IC类抗心律失常药物组是23例 30 7 of75 在amiodarone组是28例 40 0 of70 绝对终点事件分别为 9 3 95 CIbetween3 7 and 22 3 证实IC类抗心律失常药不劣于amiodarone P 007 Conclusions在因病窦起搏治疗的病人 在上述复合终点事件方面包括死亡率 疗效和药物副作用 classICAADs不劣于amiodarone 在症状 生活质量和房速复发方面本研究也显示类似结果 AmHeartJ2008 155 100 107 RythmolAtrialFibrillationTrial RAFT TimetoFirstSymptomaticAtrialArrhythmiaRecurrence AF atrialflutter paroxysmalsupraventriculararrhythmias Fewerthan50 hadeventswith425mgBID PritchettE etal AmJCardiol 2003 92 941 946 Days 0 50 100 150 200 250 275 Patientswithoutevent 0 20 40 60 80 100 PropafenoneSR425mgBID n 136 PropafenoneSR325mgBID n 135 PropafenoneSR225mgBID n 126 Placebo n 126 Week39 p 0 014 p 0 001 p 0 001 Sustained Release RAFT MajorFeaturesofPropafenoneSR 证实在延迟房颤复发方面具有剂量依赖性在适当选择的病人安全性好致心律失常作用发生率低可开始用于非住院病人 ifinSR 耐受性好 lowdiscontinuancerate 资料和临床经验多 BackgroundAFFIRMandRACE试验结果证实ratecontrolorrhythmcontrol在控制房颤治疗方面均可接受 但治疗必须个体化 在抗心律失常药物选择方面缺乏一致意见 本试验比较两种常用抗心律失常药物安慰剂和SotalolandAmiodarone试验终点是持续性房颤恢复窦性心律后到第一次房颤复发的时间 SAFE T SotalolAmiodaroneFibrillationEfficacyTrial AmJCardiol 2003Aug15 92 4 468 72 6 582PatientsScreened 665CorrectlyRandomized 7Misrandomized 261AssignedtoSotalol 137AssignedtoPlacebo 267AssignedtoAmiodarone 84 3 completed 1yearfollow up31withdrewconsent11losttofollow up 85 1 completed 1yearfollow up27withdrewconsent12losttofollow up 79 6 completed 1yearfollow up23withdrewconsent5losttofollow up A Allpatients C IschemicHeartDisease B Non ischemicheartdisease DrugGuidelines forMaintainingSinusRhythminPatientswithAF ACC AHA ESC FusterV etal JAmCollCardiol 2001 38 1231 1250 AADinICD 为评价抗心律失常药物在ICD治疗病人的疗效和安全性分析了8个临床试验1889例病人的资料 抗心律失常药物包括 amiodarone sotalol azimilide anddofetilide controlgroup 5个试验为安慰剂 3个试验为b blocker 结果显示在减少ICD放电方面amiodaroneplusb blocker优于b blockeralone HR0 27 95 CI0 14 0 52 sotalol优于placebo HR0 55 95 CI0 4 0 78 sotalol与其它b blocker比较 HR0 61 95 CI0 37 1 和azimilideordofetilide与placebo比较 HR0 78 95 CI0 58 1 04andHR0 67 95 CI0 43 1 04 respectively 效果不明确 尽管比较次要终点 所有AAD均有一定效果 但只有amiodarone获益最大 ConclusionAmiodarone在减少ICD放电治疗方面最有效 EuropeanHeartJournal 2007 28 469 477 CIDS AVID CASH CIDS OPTIC SHIELD III类药物 胺碘酮索他洛尔AzimilideDronedarone 胺碘酮 CASCADE ConventionalVersusAmiodaroneDrugEvaluation 的研究结果已经证实了胺碘酮对于心脏猝死的二级预防是有效的 室颤复苏成功的患者被随机分配到经验性胺碘酮治疗组及常规抗心律失常药物组 其药物选择根据心电生理检查或者Holter结果 生存率 室颤复苏成功率 ICD伴发的晕厥在胺碘酮治疗组明显优于常规药物组 82 对69 2年 66 对52 4年 53 对40 6年 AmJCardiol72 280 287 1993 EMIAT CAMIAT EMIAT EuropeanMyocardialInfarctionAmiodaroneTrials 和CAMIAT CanadianAmiodaroneMyocardialInfarctionArrhythmiaTrials 试验评价了胺碘酮对于心肌梗死后伴有左室功能不全 EMIAT 或频发室性早搏 CAMIAT 患者总死亡率及心脏猝死一级预防的影响 参与研究的每个患者被随机分配到胺碘酮治疗组和安慰剂组 两个研究的结果显示了胺碘酮组相对于安慰剂组无论在室颤复苏率还是因心源性死亡都有明显下降 然而胺碘酮对于全因死亡的影响并无益处 Lancet349 675 682 1997 GESICA CHF STAT GESICA TheGroupdeEstudiodelaSobrevidaenlaInsuficienciaCardiacaenArgentina 试验报道了接受低剂量胺碘酮的患者相对于安慰剂的患者在死亡率上有28 的下降 其中大多数患者为非缺血性心肌病 然而 CHF STAT CongestiveHeartFailure SurvivalTrialAntiarrhythmicTherapy 研究发现在胺碘酮组及安慰剂组之间死亡率并没有差异 CHF STAT试验入选的患者相对于GESICA试验缺血性心脏病比例较高 其中冠心病亚组分析证实了胺碘酮没有生存获益 在非缺血性心脏病组胺碘酮有使死亡率降低的倾向 荟萃分析表明在此类临床情况下预防应用胺碘酮对总死亡率及心律失常性死亡具有统计学意义但适度的获益 Lancet344 493 498 1994 NEnglJMed333 77 82 1995 Circulation96 2823 2829 1997 Lancet350 1417 1424 1997 基于上述研究结果 应用胺碘酮作为室性心律失常及心脏猝死的一级预防仍有争议 但重要的是 胺碘酮的应用并没有升高死亡率 使其在心衰或者冠心病患者伴有症状性心律失常 如房颤或症状性非持续性室速时得以应用 索他洛尔 索他洛尔在治疗一些室上性和室性快速性心律失常时优于安慰剂 受体拮抗剂和I类药物 然而 索他洛尔在心梗后患者心脏猝死一级预防上的结果令人失望 在SWORD SurvivalWithOrald Sotalol 研究中 对比了d 索他洛尔和安慰剂在心梗后和左室功能不全的患者中的作用 结果在索他洛尔组死亡率有明显的升高 导致了研究的提前中止 因此认为l 索他洛尔的 受体拮抗作用在某种程度上具有保护作用 尽管机制并不明了 Lancet348 7 12 1996 索他洛尔在预防植入ICD患者首次电击除颤和死亡的联合终点上优于安慰剂 NEnglJMed340 1855 1862 1999 索他洛尔与胺碘酮不同 它能持续降低ICD患者的除颤阈值 索他洛尔的这个作用 加上其很少的心外副作用 使其成为植入ICD患者的一线抗心律失常药物 JCardiovascElectrophysiol7 952 961 1996 Azimilide A STARSVA 4 A STAR 观察Azimilide在阵发性房颤病人维持窦律方面的作用 无论病人是否存在器质性心脏病 AmJCardiol2006 98 215 218 Allpatients 无差异 WithCHF CHD 无差异 比较房颤复发时间 结论 Azimilide在阵发房颤病人维持窦律方面无作用 SVA 4 Azimilide用于治疗阵发房颤 房扑 和阵发性室上速结论 Azimilide125mg不能有意义的延长症状性室上性心律失常的复发时间 JCardiovascElectrophysiol Vol 19 pp 172 177 AFib FL PSVT Dronedarone ANDROMEDADAFNEEURIDIS ADONISATHENA ANDROMEDA 第一个用于中到重度心衰病人的临床试验提前终止 因在dronedarone组24例死亡 而在对照组仅10例死亡 提示在有严重心功能受损的病人应用dronedarone应谨慎 DAFNEDronedaroneAtrialFibrillationStudyAfterElectricalCardioversion 第一个完成的临床试验 2003年发表 决定电复律后预防阵发房颤发作的适当剂量 随机分为每天dronedarone800 1200 or1600mg和对照组 结果 高剂量无明显效果无致心律失常作用仅1600mg组发现药物引起的QT间期延长未发现甲状腺 眼睛和肺毒副作用结论 dronedarone每天800mg能有效并安全的预防电复律后房颤的发作 EurHeartJ2003 24 1481 1487 EURIDIS ADONISDronedaroneforMaintenanceofSinusRhythminAtrialFibrillationorFlutter EuropeanTrialinAtrialFibrillationorFlutterPatientsReceivingDronedaronefortheMaintenanceofSinusRhythm EURIDIS andAmerican Australian AfricanTrialwithDronedaroneinAtrialFibrillationorFlutterPatientsfortheMaintenanceofSinusRhythm ADONIS NEnglJMed2007 357 987 99 ATHENA 随机 双盲 平行试验评价Dronedarone400mgbid预防房颤 房扑病人因心血管疾病住院率和死亡率的临床效果 dronedarone 是具有多通道阻滞作用 同时具有I II III andIV类抗心律失常药物的特点 超过4 600房颤 房扑病人随机接受dronedarone400mgbid或安慰剂 主要终点是第