《晚期结直肠癌精准治疗》培训课件

晚期结直肠癌精准治疗 路在何方 臧爱民教授河北大学附属医院肿瘤内科 内容 了解肿瘤特征 精准治疗的前提靶向药物选择 精准治疗的保障新的靶向药物 精准治疗的未来 Thisiswhereallfootnotesandreferencesgo 内容 了解肿瘤特征 精准治疗的前提靶向药物选择 精准治疗的保障新的靶向药物 精准治疗的未来 Thisiswhereallfootnotesandreferencesgo BRAFmut MSI KRAS PIK3CA Mucinousdifferentiation 右侧 左侧 18qloss 20qGain EREGexpression EGFRgain HER2gain 不良预后 西妥昔单抗敏感预后良好 高突变率 了解肿瘤部位 右侧VS左侧CRC的生物学行为不同 PETACC 3样本分析 n 2849 Missiaglia ASCO2013 了解肿瘤生物学行为 独特的分子分型是精准治疗的前提 KRAS NRAS BRAF PTEN PIK3CA EGFR AKT TP53 CTNNB1 mCRC AKT 蛋白激酶B mt 突变 PTEN 磷酸酶同源 RAS与肿瘤 RAS是编码表皮生长因子受体 EGFR 信号通路中蛋白的一组基因 这一信号通路在肿瘤的发生发展中起非常重要作用1Ras基因家族包含了3种功能基因 HRAS KRAS NRAS 属于细胞内信号传导蛋白类原癌基因 1 KarapetisCS etal NEnglJMed2008 359 1757 65 从KRAS NRAS到RAS 目前临床确认的mCRC分子标志物检测位点 AdaptedfromSiena etal JNCI2009 CRYSTAL ITT KRAS野生 RAS野生 筛选优势人群使患者获益最大化西妥昔单抗是肠癌唯一符合精准治疗的药物 中位OS 月 HR 0 88 P 0 0419 HR 0 80 P 0 0093 HR 0 69 P 0 0024 1 VanCutsemE etal JClinOncol 2011 29 15 2011 2019 2 CiardielloF etal JClinOncol32 5s 2014 suppl abstr3506 死亡风险下降12 死亡风险下降20 死亡风险下降31 RAS检测是mCRC精准治疗的前提 贝伐珠单抗潜在生物标记物的研究探索 迄今为止 贝伐珠单抗仍无有效的生物标记物 癌症检测新技术 液体活检 Liquidbiopsies 循环肿瘤细胞 Circulatingtumorcell CTC 肿瘤变化 突变等 肿瘤 肿瘤细胞DNA释放 循环肿瘤DNA 正常DNA CTC 血管 ECC2015荟萃分析 mCRC患者液态活检 和基于组织的RAS检测结果的高度一致性 JonesFS etal ECC2015 AbstractNo 2012 两项研究均包括采用OncoBEAM ExpandedRAS面板分析血样RAS突变以及采用Sanger或焦磷酸测序技术鉴别FFPE肿瘤样本 来源于原发或mCRC肿瘤组织 中RAS突变情况组织样本的采集时间与血液样本的采集时间相匹配mCRC病例 46例新诊断患者和22例出现进展 复发病例 RAS突变的发生率 血浆 55 vs肿瘤组织 57 与MerckKGaA Darmstadt Germany 合作的 采用SysmexInostics液体活检技术 针对RAS的CE标记的体外诊断试剂 IVD 预计会在2015年推出 仅供研究 的试剂盒已准备就绪 抗EGFR治疗中检测到RAS突变 换方案后RAS突变丰度下降 Siravegnaetal NatMed2015 21 795 801 Rechallengewithcetuximab 西妥昔单抗 我们是否可以通过监测逃避突变并且鉴别出能够再次使用西妥昔单抗治疗的患者 1 4 1 DiazLA etal Nature2012 486 537 540 2 MisaleS etal Nature2012 486 532 536 3 FigureadaptedfromVilarE TaberneroJ Nature2012 486 482 483 4 SantiniD etal AnnOncol2012 23 2313 2318 5 ErbituxSmPCJune 2014 不同方案 西妥昔单抗 治疗时间 周 RAS突变循环肿瘤DNA水平 起初RAS野生型mCRC患者 西妥昔单抗治疗过程中可能会产生RAS突变 使用不同治疗方案后可能不再检出RAS突变 对于西妥昔单抗敏感的患者再次使用该方案治疗 西妥昔单抗获准用于RAS野生型mCRC患者的治疗5 西妥昔单抗不允许用于携带RAS突变或RAS情况未知mCRC患者的治疗5 西妥昔单抗再次用药研究FIRE 4 正在进行中 随机II期临床研究 德国 1 Availableat1 http www aio portal de index php studien html 2 ErbituxSmPCJune 2014 预计的结束时间 2022年1月主要终点 西妥昔单抗再次用药的mOS敏感性和出现耐药参数的前瞻性研究 西妥昔单抗获准用于RAS野生型mCRC患者的治疗2 西妥昔单抗不允许用于携带RAS突变或RAS情况未知mCRC患者的治疗2 内容 了解肿瘤特征 精准治疗的前提靶向药物选择 精准治疗的保障新的靶向药物 精准治疗的未来 Thisiswhereallfootnotesandreferencesgo 不同RAS状态 如何选择治疗方案 肿瘤缩小 疾病控制 明确治疗目标 转化为可切除 延长生存 根据分子分型选用高效 低毒的治疗方案 与贝伐珠单抗相比 西妥昔单抗联合化疗显著提高RAS野生型mCRC患者的ORR 1 SaltzLB etal JClinOncol2008 26 12 2013 2019 2 PassardiA etal AnnOncol 2015 26 6 1201 1207 3 DouillardJY etal EurJCancer 2015 51 10 1231 1242 4 VanCutsemE etal JClinOncol 2015 33 7 692 700 5 BokemeyerC etal WCGC2014 Abstractno O 0021 oralpresentation 6 KhattakMA etal ClinColorectalCancer 2015 14 2 81 90 7 StintzingS etal ESMO2014 Abstractno LBA11 缓解率 ORR 研究 人数 P值 14001 3762 5053 3674 875 5266 3307 0 99 0 87 0 003 0 001 0 0084 0 01 0 003 FOLFOX XELOX FOLFOX XELOX 贝伐珠单抗 FOLFOX FOLFIRI FOLFOX FOLFIRI 贝伐珠单抗 FOLFOX FOLFOX 帕尼单抗 FOLFIRI FOLFIRI 西妥昔单抗 FOLFOX FOLFOX 西妥昔单抗 FOLFOX FOLFIRI 贝伐珠单抗 FOLFOX FOLFIRI 西妥昔单抗 FOLFIRI 贝伐珠单抗 FOLFIRI 西妥昔单抗 贝伐珠单抗vs化疗 期研究 抗EGFR单抗vs化疗 期研究 抗EGFR单抗vs贝伐珠单抗 期研究 独立影像学评估结果 IFL IFL 贝伐 FOLFOX FOLFIRI FOLFOX FOLFIRI 贝伐 XELOX FOLFOX XELOX FOLFOX 贝伐 FOLFIRI FOLFIRI 西妥昔 FOLFIRI 贝伐 FOLFIRI 西妥昔 FOLFOX 贝伐 FOLFOX 西妥昔 FOLFIRI FOLFIRI 西妥昔 FOLFOX 贝伐 FOLFOX 西妥昔 AVF21071 ITACA2 NO169663 CRYSTAL4 FIRE 35 CALGB804056 CRYSTAL7 FIRE 39 所有人群 KRASWT人群 0 001 0 278 0 0769 0 0093 0 017 0 09 0 0024 0 011 III期研究 P值 中位OS 月 FOLFIRI 贝伐 FOLFIRI 西妥昔 CALGB804058 0 2 1 HurwitzH etal NEnglJMed 2004 350 23 2335 42 2 PassardiA etal JClinOncol31 2013 suppl abstr3517 3 SaltzLB etal JClinOncol 2008 26 12 2013 2019 4 VanCutsemE etal JClinOncol 2011 29 15 2011 9 5 HeinemannV etal ASCO2013 AbstractNo LBA3506 6 VenookA etal ASCO2014 AbstractLBA3 7 CiardielloF etal JClinOncol32 5s 2014 suppl abstr3506 8 VenookA etal 2014ASCOAbstractLBA3 9 StintzingS etal ECC2013 AbstractNo LBA17 与贝伐珠单抗相比 西妥昔单抗联合化疗显著提高RAS野生型mCRC患者的OS RASWT人群 抗 EGFR获益 抗 EGFR无法获益 mCRC一线治疗RAS野生型人群的筛选能够提高抗 EGFR治疗的效果 一系列III期研究探讨了抗 EGFR方案一线治疗mCRC的效果 1 VanCutsemE etal JClinOncol2015 33 692 700 2 VanCutsemE et al JClinOncol2011 29 2011 2019 3 DouillardJ Y etal NEnglJMed2013 369 1023 1034 4 StintzingS etal ESMO2014 AbstractNo LBA11 updatedinformationpresentedatmeeting 6 LenzH J etal ESMO2014 AbstractNo 501O updatedinformationpresentedatmeeting 疗效指向一致 回顾性分析西妥昔单抗和帕尼单抗不允许用于携带RAS突变或RAS情况未知mCRC患者的治疗7 8FIRE 3研究未达到其主要终点 即在KRAS 外显子2 野生型患者中 显著提高基于研究者评估的总缓解率 ORR 5 CALGB SWOG80405研究未达到其主要终点 即在KRAS 外显子2 野生型mCRC患者中 与贝伐珠单抗 FOLFOX FOLFIRI组相比 西妥昔单抗 FOLFOX FOLFIRI能显著延长患者OS9 FIRE 3研究4中获得的西妥昔单抗 化疗vs贝伐珠单抗 化疗的RAS野生型mCRC患者的OS获益 在CALGB SWOG80405研究6中未得到确证 但是无论在III期研究或头对头研究中 西妥昔单抗 化疗都获得了 32个月的一致的中位OS结果 西妥昔单抗手术相关安全性较好 而贝伐珠单抗则会显著增加胃肠道穿孔 手术和伤口愈合并发症及出血的风险 1 PintoC etal Oncologist 2011 16 2 228 238 2 YeLC etal JClinOncol 2013 31 16 1931 19383 NastiG etal CancerChemotherPharmacol 2010 66 2 209 218 4 PessauxP etal WorldJSurg 2010 34 11 2765 2772 5 HurwitzH etal NEnglJMed 2004 350 23 2335 2342 6 RanpuraV etal JAMA 2011 305 5 487 494 7 HapaniS ChuD WuS LancetOncol 2009 10 6 559 568 8 HangXF etal EurJClinPharmacol 2011 67 6 613 623 9 EvenoC etal AnnSurgOncol 2014 21 6 1792 800 10 贝伐珠单抗注射液说明书 核准日期 2010年02月26日 修改日期 2015年11月25日 最常见的毒性反应是皮肤反应 见于60 80 的患者 程度通常是轻至中度 80 1 2 且皮疹与疗效呈正相关2目前没有发现西妥昔单抗影响创面愈合 肝脏再生或增加肝脏毒性的证据2 3西妥昔单抗不增加术后并发症发生率4 显著增加3 4级不良事件发生率及致死性不良事件发生风险5 6显著增加胃肠道穿孔风险 显著增加 3级出血风险7 8显著增加术后并发症发生率 且明显延迟伤口愈合9贝伐珠单抗说明书中就 胃肠道穿孔 手术和伤口愈合并发症 出血 增加了黑框警示10 贝伐珠单抗 西妥昔单抗 RAS突变mCRC 如何治疗 Codon12and13 抗EGFR单抗 抗VEGF单抗 RASMT 西妥昔单抗VS 贝伐珠单抗 K RAS突变型mCRC一线使用贝伐珠单抗不优于西妥昔单抗 RAS突变患者一线使用贝伐珠单抗并无显著获益 LenzHJ etal 2014ESMOAbstract501Stintzingetal ESMO2014 BRAF与CRC BRAF是激活的KRAS的下游效应器KRAS和BRAF突变是相互排斥的1 2 95 的BRAF突变在该蛋白的V600E激酶活化结构域3 4CRC的重要的负向预测因子CRC患者有5 左右BRAF为突变状态 1 Lievre 2006 2 Benventui 2007 3 DiNicolantonio 2008 4 Laurent Puig 2009 BRAF突变型患者的OS更短 后续接受治疗比例更低 Seligmann etal ASCO2015 BRAF突变患者在一线应给予最强的治疗方案 氟尿嘧啶类药物 贝伐珠单抗双药化疗 FOLFOX XELOXorFOLFIRI 贝伐珠单抗双药化疗 FOLFOXorFOLFIRI 抗EGFR抗体三药化疗 FOLFOXIRI 贝伐珠单抗三药化疗 FOLFOXIRI 西妥昔单抗 低强度 高强度 预后差的患者应给予最强的治疗方案 BokemeyerC etal EuropeanJournalofCancer 2012 48 1466 1475 OPUS CRYSTAL联合分析 西妥昔单抗治疗BRAF突变仍然有效 PFS OS BRAF野生型化疗 西妥昔单抗 n 349 BRAF野生型化疗 n 381 BRAF突变型化疗 西妥昔单抗 n 32 BRAF突变型