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奥沙西泮相关研究 资料汇编 中南大学湘雅二院首都医科大学北京安定医院 1 产品基本介绍 优菲奥沙西泮片是由北京益民药业有限公司生产的新一代苯二氮卓类药物 为二类精神药品 全国独家产品 由于在国内广泛应用 临床反馈良好 已被列入国家新医保目录 本品具有优越的抗焦虑 抗抑郁 抗失眠 抗癫痫以及联合抗精分等作用 同时具有疗效确切 安全性高 成瘾性低 应用范围广等优点 目前已在全世界尤其欧美国家广泛使用 使用患者已超过3000万 2 内容 奥沙西泮的药理作用 奥沙西泮的代谢特点 3 第一部分 4 奥沙西泮是多种苯二氮卓类药物的活性代谢产物 代谢特点 5 奥沙西泮的体内过程 Boudinot F D etal BiochemicalPharmacology 1985 代谢特点 6 奥沙西泮与其它苯二氮卓类药物代谢比较 江开达 精神药理学 注 Ki值为受体亲和力常数 代谢特点 7 奥沙西泮的代谢过程 药物在肝脏中代谢主要分为 相代谢和 相代谢两个过程 奥沙西泮属于二相代谢 不经过细胞色素酶P450系统 而是在肝脏直接与葡萄糖醛酸共价结合后经肾脏排出 奥沙西泮较其它苯二氮卓类药物代谢简单 受肝脏影响较小 Sonne J etal BrJClinPharmacol 1991 代谢特点 8 第二部分 9 奥沙西泮的药理作用 奥沙西泮是一种外源性的抑制性神经递质 主要通过与中枢神经系统中苯二氮卓受体结合 促进抑制性神经递质 氨基丁酸与 氨基丁酸A受体的结合 增加氯通道的开放频率 使突触后膜超极化 从而产生中枢抑制和骨骼肌松弛效应 药理作用 10 奥沙西泮的药理作用 奥沙西泮主要作用于中脑边缘系统 丘脑与下丘脑 产生抗焦虑 抗惊厥 抗癫痫 镇静 催眠 和暂时性记忆缺失 或称遗忘 效应 奥沙西泮还阻滞脊髓传入通路 松弛骨骼肌 奥沙西泮可以在不同程度上抑制中枢神经系统 从轻度镇静到昏迷 药理作用 11 第三部分 12 奥沙西泮的临床应用 临床应用 13 奥沙西泮的适应症 一 焦虑症二 抑郁症三 失眠症四 精神分裂症的联合用药五 酒精戒断症 14 奥沙西泮 mg kg JohnR Vogel etal Psychophamacologia 1971 焦虑症的治疗 趋避实验是评估抗焦虑药物药效的经典实验 动物趋避实验显示奥沙西泮能增加动物的刺激次数 证明奥沙西泮具有抗焦虑作用 在一定范围内 药效随着药物剂量增加而增加 一 奥沙西泮治疗焦虑症 15 各类治疗焦虑药物的特点 引自 MontgomerySA SSRIInDepressionAndAnxiety 2002 P203 医药导报 2008年第27卷第10期 焦虑症的治疗 16 抗焦虑苯二氮卓类药物比较 焦虑症的治疗 17 抗焦虑苯二氮卓类药物比较 焦虑症的治疗 18 抗焦虑苯二氮卓类药物的选择 从上述肝脏损害 认知功能影响 宿醉作用 老年及肥胖患者 严重抑郁患者用药等方面比较来看 奥沙西泮因其作用时间短 代谢方式简单 不易蓄积等特点而显示其优势 相关数据显示 奥沙西泮是副作用最小的苯二氮卓类抗焦虑药物 因此 奥沙西泮是苯二氮卓类抗焦虑药物首选之一 焦虑症的治疗 19 二 奥沙西泮治疗抑郁症 奥沙西泮可改善能引起抑郁症状的脑功能的改变 包括 顽固性焦虑 惊恐 紧张 激动 惊厥 困惑和强迫行为等引起抑郁症的主要因素 从而起到有效的治疗作用 抑郁症的治疗 20 苯二氮卓类药物与抗抑郁药物联合应用 为什么抗抑郁药物要与苯二氮卓类药物联合应用 抑郁症的治疗 21 苯二氮卓类药物与抗抑郁药物联合应用 摘自 Benzodiazepinesandanticonvulsantsforsocialphobia socialanxietydisorder JClinPsychiatry 2001 62Suppl1 50 3 对于急性期病人 给予SSRIs 5 HT1A治疗同时服用苯二氮卓类药物 苯二氮卓类药物在合并用药期间 一般治疗时间控制在4 6周 4周后开始逐渐减量 抑郁症的治疗 22 三 奥沙西泮治疗失眠症 奥沙西泮能缩短睡眠潜伏期 减少中途醒来次数 维持睡眠时间 提高睡眠质量 并且醒后无明显不适感 仅少数患者有恶心 头痛感 失眠症的治疗 23 人体睡眠结构图 入睡期 慢波 期 浅睡期 慢波 期 深睡期 慢波 期 快波睡眠 中睡期 慢波 期 觉醒 NREMS REMS 核心睡眠 深睡期 慢波 期 失眠症的治疗 24 常见的失眠类型 入睡困难易醒早醒 失眠症的治疗 25 药物半衰期对睡眠的影响 睡眠期 短T1 2药物 5h 中 长T1 2药物 10 宿醉作用 药物积蓄 长T1 2药物 催眠效应 短中T1 2药物 5 10h 10pm 6am 有效血药浓度 2pm10pm 6am 失眠症的治疗 26 催眠药物的半衰期 咪达唑仑2 3h唑吡坦2 3h扎来普隆1h三唑仑2h佐匹克隆5h 奥沙西泮5 12h 短半衰期 名称 治疗入睡困难 治疗睡眠不宁减少觉醒次数 治疗早醒 宿醉作用 短中半衰期 名称 失眠症的治疗 27 催眠药物的半衰期 中半衰期 名称 长半衰期 名称 艾司唑仑阿普唑仑 地西泮20 80h硝西泮23 29h氟西泮30 100h氯硝西泮20 50h 治疗入睡困难 治疗睡眠不宁减少觉醒次数 治疗早醒 宿醉作用 药物积蓄 10 24h12 15h 失眠症的治疗 28 催眠药物的选择 半衰期 睡眠结构 入睡困难 睡眠不宁 早醒 宿醉作用及药物积蓄 觉醒次数 睡眠潜伏期 深睡期 睡眠质量 次晨状态 减少 减少 增加 增加 无宿醉 奥沙西泮 REM 无影响 失眠症的治疗 29 因此 从半衰期方面来看 既能同时解决焦虑患者入睡困难 减少觉醒次数 解决早醒问题 同时又无宿醉作用和药物积蓄的催眠药物是奥沙西泮 催眠药物的选择 失眠症的治疗 30 联合抗精分 四 精神分裂症治疗 苯二氮卓类药物配合非典型精分药 目前非典型抗精神病药已经成为治疗精神分裂症的一线用药 但绝大多数非典型抗精神病药如利培酮 阿立哌唑 齐拉西酮 喹硫平等的镇静作用较弱 对于精神分裂症的急性期兴奋症状作用不明显 大多数苯二氮卓类药物具有镇静作用 与非典型抗精神病药物合用可以快速 显著地改善精分病人急性期的兴奋症状 31 抗精神病药物与苯二氮卓类药物联合使用原因 联合抗精分 32 常用镇静苯二氮卓类药物的比较 抗精神病药物与苯二氮卓类药物联合使用原因 联合抗精分 33 奥沙西泮具有对肝脏无损害 对认知功能几乎无损害 成瘾性小 易戒断等优点 奥沙西泮能够解决精分急性期兴奋症状 预防及治疗精分药所致药源性焦虑及扭转痉挛 并可促进接近生理性睡眠的作用 因此 奥沙西泮是与非典型精分药联合应用的苯二氮卓类药物中优选药物 抗精神病药物与苯二氮卓类药物联合使用原因 联合抗精分 34 五 奥沙西泮治疗酒精戒断症 奥沙西泮与酒精有协同作用 且滥用的风险小 故常用于酒精戒断的治疗 缓解酒精戒断症状 如 震颤谵妄 酒精戒断所致幻觉妄想等 酒精戒断症 35 奥沙西泮治疗酒精戒断症 慢性酒精中毒性精神障碍患者165例 随机分组 治疗组 优菲98例 对照组 盐酸硫必利注射液67例 临床验证显示其总显效率与对照药物疗效基本相似 临床实例 酒精戒断症 36 奥沙西泮的禁忌症 由于药物可抑制呼吸 故慢性阻塞性肺病患者禁用药物对中枢的抑制可加重急性酒精中毒的意识障碍药物的抗胆碱能作用可会使闭角型青光眼病情加重药物的骨骼肌松弛作用可能加重重症肌无力患者的病情可通过胎盘及乳汁分泌 故孕期及哺乳期妇女慎用 37 奥沙西泮的安全性 38 奥沙西泮的耐受性 VoshaarRC等研究了长期使用奥沙西泮者额外加用奥沙西泮的疗效 研究方法 选择16例长期应用 超过10年 奥沙西泮患者 18例从未使用过苯二氮卓类药物患者作为对照组 两组加服20mg奥沙西泮 2 5h后观察镇静效果 眼球跳动 抗焦虑效果 听觉惊恐反应 记忆 反应时间及患者的主观评价 结果 奥沙西泮组呈现出剂量 疗效相关效应 结论 奥沙西泮具有较好的耐受性 即使每天应用奥沙西泮10年以上 再增加奥沙西泮的剂量仍可产生明显镇静 抗焦虑效果 RichardCetal JClinPsychopharmacol 2005 39 奥沙西泮的成瘾性 奥沙西泮的受体亲和力低 Ki值为17 2 成瘾性较低动物实验显示奥沙西泮较难对动物形成偏好临床研究发现奥沙西泮滥用的危险小于其它苯二氮卓类药物 KhongE etal AustFamPhysician 2004 40 奥沙西泮的成瘾性 奥沙西泮成瘾性较其它苯二氮卓药物小的原因有 起效较慢 缺乏立即奖赏效应过量使用导致头晕不适 限制了患者加药的倾向奥沙西泮代谢简单 半衰期较短 药物容易获得完全清除 不容易在体内蓄积 Bliding A etal ActaPsychiatrScandSuppl 1978 41 奥沙西泮对认知功能的影响 MartinJ等对比了奥沙西泮和劳拉西泮对认知功能的影响研究方法 33位健康女大学生随机分三组 分别交叉服用安慰剂VitB1100mg 劳拉西泮2 5mg和奥沙西泮30mg 药物的清洗期为1周 服药后不同时段对受试者的操作记忆 旋转追视法 及知觉记忆功能 词干完成法 进行测验 研究结果 在所有的血药浓度时间点 劳拉西泮对知觉启动功能有明显的影响 奥沙西泮不影响认知功能 两种药物对程序性学习均没有影响 MartinJ etal Psychopharmacology Berl 2002 42 奥沙西泮用于老年人的影响 SonneJ 等研究证明了奥沙西泮可安全应用于老年人研究方法 80 94岁健康老年人和26 42岁健康年轻对照者各10名 单次口服奥沙西泮15mg后检测药代动力学指标 研究结果 奥沙西泮在老老年人和年轻人体内总清除率分别为 1 24 0 91 1 80 ml min kg和1 44 0 88 2 13 ml min kg 消除半衰期分别为 8 1 5 5 10 8 h和5 7 4 9 6 2 h 奥沙西泮的血浆清除率 老老年人与年轻人相似 无明显差异 P 0 01 消除半衰期 老年人略高于年轻人 P 0 05 结论 奥沙西泮对于老年人用药安全 Sonne J etal BrJClinPharmacol 1991 43 奥沙西泮用于肝脏疾病者的影响 ShullH J 等研究显示奥沙西泮对有肝脏疾病患者相对安全研究方法 7名急性病毒性肝炎患者 6名肝硬化患者和16名年龄匹配的健康对照受试者比较 单次口服奥沙西泮15 45mg 研究结果 急性肝脏疾病患者的血浆清除率 半衰期 血浆蛋白结合率 尿排泄率与对照组无明显差异 P 0 05 结论 奥沙西泮能在肝脏疾病患者体内正常清除 对于肝脏疾病患者 奥沙西泮安全性较高 ShullH J Am Intern Med 1976 44 奥沙西泮的用药建议 对于焦虑症患者及焦虑抑郁共病患者睡前15mg 1片 开始 根据患者耐受情况逐渐加量 一般治疗量为4 6片 日 加量时由晚上加起 不提倡早晨应用大剂量 对于工作压力等原因引发的焦虑状态睡前1小时服用15mg 1片 对于其他躯体疾病伴发焦虑症状的患者睡前1小时服用15mg 30mg 1 2片 服用期根据患者症状缓解情况确定 45 奥沙西泮的用药建议 对于一般性失眠患者睡前15 30mg 1 2片 应提醒患者服药前做好睡前准备 对于失眠且有午睡需求的患者中午服用15mg 1片 对于精神分裂症伴失眠 激越患者每次15mg 30mg 1 2片 一日1 3次 对于急性酒精戒断症患者每次1