神经肌肉接头疾病

神经肌肉接头疾病 进修生讲座 神经肌肉接头简介 一 定义神经肌肉接头 NMJ 是指由运动神经末稍与肌膜间构成的一种特殊突触结构 属于神经信号传递的转换装置 NMJ将由神经轴突传来的神经冲动在突触前膜处极为微小的电信号转化成为化学信号 乙酰胆碱 并放大 乙酰胆碱通过突触间隙并与突触后膜上乙酰胆碱受体结合 使突触后膜去极化 引起肌肉的动作电位 产生肌肉收缩的效应 二 NMJ的组成1 突触前膜 运动神经末梢突入肌纤维的部分组成 突触前膜可再摄取乙酰胆碱 前膜内含有突触囊泡 内含1万个乙酰胆碱分子 2 突触间隙 位于突触前膜与突触后膜之间 内含乙酰胆碱酯酶 3 突触后膜 由在神经末稍下叠成一系列皱褶的肌膜组成 皱褶顶端密集分布着乙酰胆碱受体 三 NMJ的神经递质1 乙酰胆碱 acetylcholine ACh 代谢胆碱乙酰基转移酶胆碱 乙酰辅酶A 乙酰胆碱胆碱酯酶乙酰胆碱 胆碱 乙酸 释放相关离子 钙离子依赖性 每释放一个最小释放单位需进入1 4个钙离子镁离子抑制释放 释放方式 自发性 最小释放单位 quantum 性释放 可引起微小终板电位 不引起肌肉收缩 冲动依赖性 最小释放单位 性释放 可引起肌肉动作电位及肌肉收缩 自发性非 最小释放单位 性释放 仅有离子变化无电位反应 2 乙酰胆碱受体 acetylcholinerecepor AChR 性质 细胞膜镶嵌糖蛋白分子量 25 30KD亚基 4类5个亚基 组成 一个乙酰胆碱受体有两个乙酰胆碱结合部位 3 乙酰胆碱酯酶 acetylcholineesterase AChE 性质 糖蛋白酶作用 水解乙酰胆碱 四 突触药理1 作用于突触前膜 抑制乙酰胆碱的释放钙 镁离子肉毒素氨基糖甙类抗生素 银环蛇毒素2 作用于突触后膜 乙酰胆碱受体阻滞筒箭毒十甲季胺眼镜蛇毒及 银环蛇毒素 3 胆碱酯酶抑制剂氨甲酸酯类 可逆性 吡啶斯的明 新斯的明等有机磷类 不可逆性 杀虫剂五 NMJ处的疾病1 按发病机制分类 中毒性 有机磷中毒 肉毒杆菌中毒 毒蛇咬伤 免疫介导性 肌无力综合征 重症肌无力 离子紊乱 周期性麻痹 高镁血症 2 按受累部位分类突触前膜 肌无力综合征突触间隙 有机磷中毒突触后膜 重症肌无力 重症肌无力 Myastheniagravis MG 重症肌无力是重点累及神经 肌肉接头处突触后膜上乙酰胆碱受体 AChR 主要由乙酰胆碱受体抗体 AChRAb 介导 细胞免疫依赖性 补体参与的自身免疫性疾病 定义 临床特点 临床上 活动后加重 休息后减轻 晨轻暮重的骨骼肌无力 电生理上 低频重复电刺激 RNS 波幅递减 微小终板电位降低 单纤维肌电图 SFEMG 上颤抖 Jitter 增宽 药理学上 胆碱酯酶抑制剂治疗有效 免疫学上 血清乙酰胆碱受体抗体增高 免疫病理学上 神经肌肉接头处突触后膜的皱褶减少 变平坦 乙酰胆碱受体减少 流行病学 患病率 50 125 百万发病率 2 8 10万发病年龄及性别 一个高峰是11 40岁的女性另一高峰为51 70岁的男性 发病机制 一 一 自身免疫病的必备条件1 特异性免疫应答 有自身免疫攻击的特异靶 并有其特异的体液和细胞免疫应答 2 特异性抗原 能纯化靶上的特异性抗原并搞清其分子结构等 3 被动转移 能用相应的抗体或免疫活性细胞作疾病的被动转移 4 主动免疫 用特异性抗原主动免疫实验动物可致实验性动物模型 5 免疫防 治 免疫措施能防 治此类疾病 发病机制 二 二 MG是一种自身免疫性疾病1 自身免疫攻击的靶是神经肌肉接头处突触后膜上的AChR 并有其相应的AChRAb和被AChR致敏的 细胞及AChRAb的 细胞 2 已经从MG患者骨骼肌中提取和纯化出AChR 其分子结构 氨基酸序列等均已搞清 并已开始用基因工程的方法进行人工合成 3 用AChRAb或特异性免疫活性细胞可作被动转移 包括由MG患者向动物或动物相互间转移 4 用AChR主动免疫动物可致EAMG 5 采用相应免疫措施可以防 治疾病 发病机制 三 三 AChRAb在MG发病中起主要作用80 90 MG患者有AChRAb增高 MG母亲血中AChRAb可通过胎盘传给胎儿 致胎儿发病 用MG患者血清 或AChR可致EAMG MG患者神经肌肉接头处病变区有IgG和C3免疫复合物的沉积 发病机制 四 四 细胞免疫依赖性MG患者骨骼肌的组织学检查有 淋巴溢 总T Th细胞 记忆性T细胞明显增高 NK细胞明显降低 sIL 2R高于正常 MG患者胸腺中不仅有 细胞 也有 细胞 生发中心的外层为 细胞 AChR反应性 细胞可致EAMG的被动转移 发病机制 五 五 补体参与免疫发病机制MG活动期血清中补体含量减少 且其程度与临床肌无力的严重度一致 突触后膜区可见乙酰胆碱受体抗体和补体形成的免疫复合物沉积 MG患者血清注入补体不足的啮齿动物 则被动转移不能成功 发病机制 六 六 MG是一种泛化的自身免疫病尚有针对其它靶的抗体如抗骨骼肌抗体 可伴发其他自身免疫性疾病如干燥综合征 系统性红斑狼疮 个别重症肌无力患者有锥体束征 且伴锥体束征重症肌无力患者有鞘内合成乙酰胆碱受体抗体 发病机制 七 七 免疫学异常的病因尚不清楚 一般认为与遗传和环境因素有关 遗传可能作为其内因 外因多数认为与胸腺的慢性病毒感染有关 发病机制 八 八 自身免疫启动的机制了解甚少 但一般接受分子模拟学说 胸腺慢性持续性病毒感染使其上皮细胞变成具有新抗原决定簇的肌样细胞 肌样细胞表面新抗原决定簇的抗原性与骨骼肌细胞上AChR的抗原性之间有交叉 即由胸腺肌样细胞新抗原所产生的抗体也抗骨骼肌上的AChR 于是启动自身免疫 诊断要点1 活动后加重 休息后减轻 晨轻暮重 的骨骼肌无力 2 疲劳试验及药理学实验阳性 3 电生理检查 低频重复电刺激波幅衰减 单纤维肌电图 SFEMG 抖颤 jitter 明显增宽 4 血清乙酰胆碱受体抗体滴度增高 5 神经 肌肉接头处活检 可见突触后膜皱褶减少 变平坦和其上乙酰胆碱受体数目减少 6 胸腺的影像学检查 MG病人可伴胸腺病变 如胸腺肿瘤或胸腺增生等 辅助检查 一 1 乙酰胆碱受体抗体 AChRAb 检出率为85 95 约10 15 全身型MG患者测不出 2 纵隔CT 胸腺增生或胸腺瘤 3 神经重复电刺激 RNS 正常人低频重复电刺激 小于5Hz 其波幅或面积衰减不应超过5 15 高频重复电刺激 大于10Hz 时其衰减不应超过30 检测的阳性率因MG型别不同而异 型为17 2 A型85 1 B型100 服用胆碱酯酶抑制剂者 最好于停药3 5小时后作此项检查 4 单纤维肌电图 SFEMG 正常人颤抖为15 20 s 若超过55 s为颤抖增宽 检测的阳性率为91 94 服用胆碱酯酶抑制剂者检查前无需停药 辅助检查 二 5 腾喜龙实验 适应于各类肌无力危象的鉴别诊断 1 实验方法 腾喜龙 每安瓿含10mg 先静脉注射2mg 若无不良反应 则于30秒内将剩余8mg注入 2 结果判断 若为肌无力危象 myastheniccrisis 则呼吸机无力于0 5 1分钟内好转 4 5分钟后又复无力 若为胆碱能危象 cholinergiccrisis 则会有暂时性加重伴肌束震颤 若为反拗性危象 brittlecrisis 则无反应 辅助检查 三 6 甲基硫酸新斯的明实验 1 试验用药 肌肉注射甲基硫酸新斯的明1 0 1 5mg 儿童剂量酌减 10 12岁 2 3成人量 7 9岁 1 2 3 6岁 1 3 3岁 1 4 为消除其M 胆碱系副作用 可同时注射阿托品0 5 1 0mg 2 记录方法 按患者受累肌群作多项观察 每项指标在用及用药后每10分钟测定一次 每10分钟记录一次该时与用药前数据的差值 试验结束后 每项求出注射后6次记录值的均值 其中外展内收露白 mm 睑裂大小 mm 上睑疲劳试验 秒 上肢疲劳试验 秒 下肢疲劳试验 秒 左右侧分别记分 辅助检查 四 3 观测指标上睑疲劳试验 秒 睑裂大小 mm 外展内收露白 mm 上肢疲劳试验 秒 下肢疲劳试验 秒 复视记分 4 判定界值指标阴性可疑阳性阳性上睑疲劳试验 s 11 4 11 4 22 8平视睑裂 mm 1 2 1 2 2 3外展 内收露白 mm 1 2 1 2 2 3上肢疲劳试验 s 13 7 13 7 27 5下肢疲劳试验 s 16 0 16 0 32 0复视评分 0 7 0 7 1 4 辅助检查 五 5 药理学试验的注意事项餐后2小时行此试验 有支气管哮喘和心律紊乱者慎用 服用胆碱酯酶抑制剂者 应在服药2小时后行此实验 晚期 严重病例 可因神经 肌肉接头处突触后膜上乙酰胆碱受体破坏过重而致实验结果阴性 临床分型 Osserman 型 眼肌型 单纯眼外肌受累 但无其他肌群受累之临床和电生理所见 型 全身型 有一组以上肌群受累 主要累及四肢 药物治疗反应好 预后好 a型 轻度全身型 一般无咀嚼 吞咽 构音困难 b型 中度全身型 一般有咀嚼 吞咽 构音困难 型 重度激进型 多于6月内出现呼吸机麻痹 型 迟发重症型 起病6月以后出现呼吸麻痹者属此型 型 肌萎缩型 起病6月内出现肌肉萎缩者 临床评分法 许贤豪 既能包括常见受累肌群的肌无力情况 又能反映受累肌群的肌无力严重程度 临床绝对评分法将肌群分为 组 每组肌群均按其肌无力严重程度分为 等 分制记分 为正常 为肌无力最重 完全不能动 1 上睑无力计分 病人平视正前方 观察上睑遮挡角膜的水平 以时钟位记录 左 右眼分别计分 共8分 绝对记分标准记分 11 1点 10 2点 9 3点 8 4点 7 5点 2 上睑疲劳实验 令病人持续睁眼向上方注视 记录诱发出眼睑下垂的时间 秒 眼睑下垂 以上睑遮挡角膜9 3点为标准 左 右眼分别计分 共8分 绝对记分标准 秒 记分 60 31 60 16 30 6 15 5 3 眼球水平活动受限计分 病人向左 右侧注视 记录外展 内收露白的毫米数相加 左 右眼分别计分 共8分 绝对内收露白 外展露白 mm 记分 2 无复视 4 有复视 4 8 有复视 8 12 有复视 12 有复视 4 上肢疲劳实验 两臂侧平举 记录诱发出上肢疲劳的时间 秒 左 右侧分别计分 共8分 绝对记分标准 秒 记分 120 61 120 31 60 11 30 0 10 5 下肢疲劳实验 病人取仰卧位 双下肢同时屈髋 屈膝各90 记录诱发出下肢疲劳的时间 秒 左 右侧分别计分 共8分 绝对记分标准 秒 记分 120 61 120 31 60 11 30 0 10 6 面肌无力的计分 共4分 绝对记分标准记分 正常 闭目力差 埋睫征不全 闭目力差 能勉强闭上眼裂 埋睫征消失 闭目不能 鼓腮漏气 噘嘴不能 面具样面容 7 咀嚼 吞咽功能的计分 共8分 绝对记分标准记分 0能正常进食2进普食后疲劳 进食时间延长 但不影响每次进食量4进普食后疲劳 进食时间延长 已影响每次进食量6不能进普食 只能进半流质8不能进普食 只能通过鼻饲管进食 8 呼吸肌功能的评分 共8分 绝对记分标准记分 0正常2轻微活动时气短4平地行走时气短6静坐时气短8需用人工辅助呼吸机 相对评分法相对评分 治疗前总分 治疗后总分 治疗前总分 1 首选 胸腺摘除 必要时 术后予以皮质类固醇冲击及加用其它免疫抑制剂 2 次选 病情严重不能手术时 可予血浆交换配合皮质类固醇治疗 逐渐过渡到单用皮质类固醇治疗 等病情好转且稳定后行胸腺摘除 术后维持原剂量 再酌情减量 于2 4年内缓慢减量至停 3 三选 不能做胸腺摘除的重症肌无力病人 给予皮质类固醇冲击治疗 同时加用依木兰或环胞菌素A 以减少和减轻由于皮质类固醇减量所引起的 反跳现象 治疗方案 一 4 四选 不能做胸腺摘除 又不能进行皮质类固醇治疗的患者考虑用依木兰或环磷酰胺治疗 5 五选 不能用上述治疗的患者可选用大剂量免疫球蛋白治疗 该治疗也可和上述治疗合用 治疗方案 二 免疫治疗方法简介 一 肾上腺糖皮质激素治疗 一 适应症1 单纯眼型重症肌无力患者 2 病情恶化又不适于或拒绝做胸腺摘除的重症肌无力患者 3 胸腺摘除术后的重症肌无力患者 二 冲击治疗方法A 甲基强的松龙 地塞米松 强的松甲基强的松龙1000mg d 静点 3天甲基强的松龙500mg d 2天甲基强的松龙250mg d 2天地塞米松20mg d 7 10天强地松100mg d 每日一次 每三日减量一次 每次减10mg 直到60mg d 每三日减量一次 每次减5mg 直到40mg d 每2周减量一次 每次减隔日5mg 直到40mg 隔日一次 每2周减量一次 每次减隔日5mg 直到完全停药 甲基强的松龙4mg 地塞米松0 75mg 强的松5mg B 单纯甲基强的松龙 甲基强的松龙1000mg d 静脉点滴 3天 500mg d 3天 250mg d 3天 120mg d 3天 甲基强的松龙60mg d 口服 每周减三次 每次减8mg d 直至32mg d 每两周减隔日的4mg d 直至32mg 隔日 继续每两周减隔日的4mg d 直至停药 三 注意事项1 治疗开始时 约48 患者可能出现病情加重 此种加重多发生于治疗开始后3 5 持续3 5天 加重者中约86 需用呼吸机辅助呼吸 2 在肾上腺皮质激素冲击治疗开始时加用依木兰或环胞菌素A 3 在治疗期间 为防止引起或加重应激性溃疡之可能 应加用雷尼替丁150mg 每日二次 4 应注意补钾 补钙 5 若有感染 糖尿病 高血压 溃疡病等疾病 应慎用或禁用 6 所有肾上腺皮质激素在体内均需经肝脏转化为甲基强的松龙才发挥作用 故肝功损害的患者应选甲强 二 血浆交换 一 适应症1 重症肌无力各型危象 2 病情较重患者胸腺摘除的术前准备 3 肾上腺皮质类固醇需要迅速减量者 二 方法第一周 每次交换量为2000ml 置换三次 如有可能 以后每周一次 为尽量减少新输入的血浆被交换出来 故每次交换开始时给予706代血浆500ml静脉点滴 然后给予血浆1400 1600ml静脉点滴 一般乙酰胆碱受体抗体的半减期为一周 故一周内应将病人的所有血置换一遍 若正常成年人的总血容量为6000毫升 每次置换2000毫升 则需3次 三 交换时注意事项1 交换期间 操作者应全程床旁监护 2 可发生过敏反应 致血容量不足或心力衰竭 经治医师应全程在场监护 3 应事先准备好必要的急救用品和器材等 4 置换时应补充足够的正常人血浆 以免因蛋白丢失过多而导致营养不良及继发感染 四 可能的副作用1 钙的丢失2 过敏反应3 感染4 心血管并发症5 血液系统并发症6 免疫球蛋白减少 三 硫唑嘌呤 依木兰 1 与肾上腺皮质激素冲击同时应用 可长期服用 长者有用到11年 2 服药前应查血白细胞 成人2mg kg d 每日二次 儿童酌情减量 3 用药第一周内 隔日查血常规一次 正常者方可继续应用 第2 4周每周查一次 第2月开始 每月查一次 只有正常者方可继续应用 4 为防血象抑制 可加用利血生 10mg tid 和鲨肝醇 50mg tid 5 当血WBC3 5 109 L时 减量 当血WBC3 0 109 L时 停药 6 起效时间4 26周 总有效率92 缓解率40 四 大剂量免疫球蛋白丙种球蛋白0 4g kg d 静滴 每日一次 5天为一疗程 五 环胞菌素A1 可用于骨髓抑制的患者 用药前要检查肾功能 2 起效时间 2 4周 3 肾功能正常者 环胞菌素A3 8mg kg d 分两次口服 持续用药3月 1年 4 定期复查肾功能和环胞菌素A血浓度 使其血浓度保持在正常范围内 如肌酐增高1倍以上则减量 肾功能损伤均为可逆性 多数于停药后可自行好转 5 其它副作用包括 恶心 厌食 腹泻 嗜睡 多毛征 震颤 齿龈增生等 六 环磷酰胺1 用药前应检查血白细胞和血小板 2 成人1000mg静滴 每5天一次 或200mg静滴每周2 3次 或口服50mg 每日二次 直到总量达到10g 以后口服50mg 每日一次 直至总量20g 继以口服50mg 隔日一次 直至总量30g 而后停药 3 儿童3 5mg kg d 不超过100mg d 每日二次 好转后减量 维持剂量为2mg kg d 不超过50mg d 4 副作用有血白细胞和血小板减少 脱发 胃肠道反应 出血性膀胱炎 七 胆碱酯酶抑制剂吡啶斯的明等胆碱酯酶抑制剂可改善肌无力症状 长期应用后效果降低 不能阻止疾病的进展 其M 胆碱能副作用可用阿托品或654 2对抗 八 未来的治疗1 针对抗原特异性B细胞的治疗2 针对抗原特异性CD4 T细胞的治疗3 干扰抗原提呈所需的协同刺激反应的治疗 4 诱导CD4 T细胞对自身抗原或CD4 抗原表位耐受或无反应性的治疗5 激活对由CD4 细胞表达的活化抗原特异性的CD8 细胞6 干预细胞因子功能 削弱自身免疫介导的炎性反应7 免疫亲和吸附柱除去血中的乙酰胆碱受体抗体 患者注意事项 1 首选应避免劳累 2 积极防治各种感染 3 禁用有害药物如链霉素 卡那霉素 奎宁 心得安 安定 度冷丁等 肌无力综合征 Lambert EatonSyndrome 定义 肌无力样综合征 Lambert Eatonsyndrome 是累及神经 肌肉接头处突触前膜上乙酰胆碱释放部位和 或钙离子通道的自身免疫性疾病 临床特征 肢体近端肌群的无力和易疲劳性 但随意收缩几秒钟后肌力有所恢复 病理生理 运动神经末梢和副交感神经节后纤维每次神经冲动所释放的最小释放单位数目减少 疾病概述 电生理 高频重复电刺激神经时可见相应肌肉动作电位波幅递增 免疫学 主要由抗体介导的自身免疫 分类 1 癌性 近60 患者合并小细胞肺癌 均为中年以后发病 男性多于女性 肌无力样综合征可在恶性肿瘤检出前2 3年发病 呈急性进行性病程 常因恶性肿瘤预后不良2 非癌性 占40 常伴自身抗体阳性 也可伴发其它自身免疫性疾病 可发生于任何年龄 女性多见 采用激素及其它免疫抑制剂可使病情得到控制 1 肌无力的特点是近端的肌无力 下肢为重 静止时有肌无力 稍活动几秒钟后其肌无力稍减轻 持续活动后又加重 多为对称性 2 低频重复电刺激神经时动作电位衰减 高频时动作电位递增 常常超过200 以上 若波