补体系统医学课件.ppt

补体系统 DiscovererofComplementJulesBodet 1870 1961 1894发现绵羊抗霍乱血清能够溶解霍乱弧菌 加热56 C30min阻止其活性 加入新鲜非免疫血清可恢复其活性 Ehrlich在同时独立发现了类似现象 将其命名为补体ComplementComplement存在于血清中的一组蛋白质 活化后具有酶活性 辅助抗体发挥溶细胞作用 第一节概述 补体系统是由存在于人或脊椎动物血清与组织液中的一组可溶性蛋白 存在于血细胞与其它细胞表面的一组膜结合蛋白 补体受体所组成 在机体的免疫系统中担负抗感染和免疫调节作用 并参与免疫病理反应 补体是天然免疫 Innateimmunity 的重要组成部分 补体的分类 补体固有成份补体调节蛋白补体受体 C1 C9 B D P因子 C1INH C4BP H I S蛋白和血清羧肽酶等 MCP DAF HRP C1qR C3b C4bR CRI 3dR CRII H因子受体 C3a和C5a受体等 第二节补体的激活 一 补体固有成份的组成 命名 生成部位和理化特征1参与经典途径活化的补体固有成份按其发现的先后分别命名为C1 C2 C3 C4 C5 C6 C7 C8和C9 其中C1由C1q C1r和C1s三个亚基组成 2参与旁路途径活化的补体固有成份由B D P因子和C3 C5 C9组成 3MBL途径成份 MBL mannose bindinglectin MBL MASP MBL Associatedserumproteinase C4 C2 C3 C5 C9 4补体固有成份是由肝细胞 巨噬细胞 肠粘膜上皮细胞和脾细胞等合成的糖蛋白 含量约占血清球蛋白总量的10 其中C3含量最高 D因子含量最低 5对热不稳定 56 30min即被灭活 0 10 条件下活性只能保持3 4d 6多种理化因素如射线 机械振荡 酒精 胆汁和某些添加剂等均可破坏补体 二 补体系统的命名 固有成分 C1 C9 C1qrs其他成分 B D P H调节成分 功能命名C1INH C4BP DAP 活化成分具有酶活性 C1qrs裂解片断 大C4b小C4a灭活片断 iC3b 三 补体的活化 补体的活化途径 经典途径 MBL途径 旁路途径 一 补体的经典激活途径 参与成分 C1qrs C4 C2 C3 C5 C6 C7 C8 C9 C1由一个C1q 两个C1r和两个C1s分子的共同组成 一个C1q分子如果同时与两个以上的Fc段结合将造成其构象的变化 继之使C1r和C1s活化 启动补体活化的经典途径 一 补体的经典激活途径 参与成分 C1qrs C4 C2 C3 C5 C6 C7 C8 C9激活物 免疫复合物 抗原抗体特异结合 激活条件 a 抗原抗体结合 Ig的Fc段空间构型改变 易与补体C1q结合b 抗体类型 C1与IgM的CH3区或IgG IgG1 IgG2 IgG3 的CH2区结合c 1个C1分子同时与两个或以上Fc段结合 IgMCH3区 IgGCH2区 T Y C1q分子的C端球形结构是与Ig上的补体结合位点相结合的部位 它的启动可使C1r构型改变 成为具有活性的C1r并诱导C1s的活化 成为具有酯酶活性的C1s 在Mg 存在下可启动补体活化的经典途径 补体活化的经典途径 IgM IgG Ag复合物 1 激活物 炎症急性期蛋白 MBL CRP 与病原体的结合2 特点 1 细菌多糖经MBL Mannosebindinglectin 激活MASP MBLassociatedserumprotease 进而裂解C4和C2 2 之后的步骤与 经典途径 同 3 无C1的参与 二 MBL途径 1 激活物 炎症急性期蛋白 MBL CRP 与病原体的结合2 特点 1 细菌多糖经MBL Mannosebindinglectin 激活MASP MBLassociatedserumprotease 进而裂解C4和C2 2 之后的步骤与 经典途径 同 3 无C1的参与 二 MBL途径 三 旁路途径1 不经过C1 C4和C2 而是有B因子 D因子 P因子参与2 激活物 反应平台 某些细菌 细菌肽聚糖 酵母多糖成分和凝聚的IgG4 IgA等 C3 C3b B因子 C3bBb P C3bnBb P D C3a Ba C5b C6 7 8 9C5 C5a 正反馈调节环路 LPS 多糖 凝聚Ig等 活化 旁路活化途径 P因子 细胞溶解 C3转化酶 C5转化酶 三 旁路途径的几个特点 1 C1 C4和C2不参与 B因子 D因子 P因子参与天然活化 LPS等多糖类物质可促进其活化 2 不需抗体及免疫复合物参与 发生较早 在机体早期抗感染免疫中发挥重要作用 3 含有一个C3活化的正反馈调节环路 4 产生的C3转化酶和C5转化酶不同于 经典途径 和 MBL途径 但终末的膜攻击阶段是相同的 C5b C6 C7 C8 C9 MACs 终末途径 经典和旁路途径的主要区别 比较项目 经典途径 旁路途径 激活物 补体固有成份 所需离子 C3转化酶 C5转化酶 生物学作用 IgM IgG1 3与抗原形成的免疫复合物 细菌脂多糖 肽聚糖 酵母多糖和凝聚的IgG4 IgA等 C1 C9 C3 B D P因子和C5 C9 Ca Mg Mg C4b2b C3bBb P C4b2b3b C3bnBb P 在特异性体液免疫的效应阶段起作用 参与非特异性免疫 在感染早期起作用 ComponentsoftheClassicalPathway C1complex C2 C3 C4 C4 ClassicalPathwayGenerationofC3 convertase 27 ClassicalPathwayGenerationofC3 convertase C4b Mg C4a C2 C4b2aisC3convertase ClassicalPathwayGenerationofC5 convertase C4b Mg C4a C2b C3 C4b2b3bisC5convertase itleadsintotheMembraneAttackPathway Componentsofmannose bindinglectinpathway C4 MASP2 C2 MASP 2 MBL途经 Mannose bindinglectinpathway C4 C2 C4b2aisC3convertase itwillleadtothegenerationofC5convertase MASP MASP2 Componentsofthealternativepathway C3 B D P SpontaneousC3activation C3 H2O B D C3 GenerationofC3convertase ThisC3bmoleculehasaveryshorthalflife DegradationofspontaneouslyproducedC3b C3bstabilizationandC5activation C3 C5 B D P Thisleadstomembraneattackpathway B D Ifspontaneously generatedC3bisnotdegraded C3 activationtheamplificationloop C3 C3a B D C3 C3 activationtheamplificationloop C3a C3a C3 B D C3 activationtheamplificationloop C3a C3a C3a C3 activationtheamplificationloop C3a C3a C3a C3 activationtheamplificationloop C5 convertaseofthetwopathways C3b Bb C3b C5 convertaseoftheAlternativePathway C5 convertaseoftheClassicalandlectinPathways GenerationofC5convertaseleadstotheactivationoftheLyticpathway Lyticpathway Componentsofthelyticpathway C6 C9 C5 LyticpathwayC5 activation C5 Lyticpathwayassemblyofthelyticcomplex C6 Lyticpathway insertionoflyticcomplexintocellmembrane C9 C9 C9 C9 C9 C9 C9 C9 C9 Targetcell 四 补体激活过程的调节 补体系统的激活必需在适度调节的情况下进行 才能发挥正常的生理学作用 补体激活失控 则大量补体无益消耗 导致机体感染能力下降 而且会使机体发生剧烈炎症反应或造成自身组织细胞的损伤 补体活化途径的调节主要包括 一 补体自身衰变的调节 二 可溶性补体调节因子的作用 三 膜补体调节蛋白和补体受体的作用 ControlofspontaneousC3activationviaDAF DAFpreventsthebindingoffactorBtoC3b B ControlofspontaneousC3activationviaDAF DAFdislodgesC3b boundfactorBb Autologouscellmembrane H I ControlofspontaneousC3activationviaCR1 I DAF C3bregulationonselfandactivatorsurfaces C3b C1Inh C1qrsbreakdown BiologicalConsequenceofComplementActivation CelllysisInflammatoryresponseOpsonizationofparticulateantigensViralneutralizationSolublizationandclearanceofimmunecomplexes Celllysis mostgram negativebacteriaaresusceptibletocomplementmediatedlysis Mostgram negativebacteriaaresusceptibletocomplementmediatedlysis Somegram negativebacteria EscherichiacoliandSalmonellaeg areresistanttocomplementfortheincreasedlipopolysaccharide LPS componentwhichmaypreventinsertionoftheMACintothebacterialmembrane Gram positivebacteriaaregenerallyresistanttocomplement mediatedlysisbecausethethickpeptidoglycanlayerintheircellwallpreventsinsertionoftheMACintotheinnermembrane AliveorKilledbyComplement Microbialevasionofcomplement mediateddamage Inflammatoryresponse 2 C3a C5a andC5b67caneachinducemonocytesandneutrophilstoadheretovascularendothelialcells extravasatethroughtheendothelialliningofthecapillary andmigratetowardthesiteofcomplementactivationinthetissues C5aismostpotent 1 C3a C4a andC5a calledanaphylatoxins bindtoreceptorsonmastcellsandbloodbasophilsandinducedegranulation withreleaseofhistamineandotherpharmacologicallyactivemediators Theanaphylatoxinsalsoinducesmooth musclecontractionandincreasedvascularpermeability Opsonization Tomake bacteriaorothercells moresusceptibletotheactionofphagocytes C3bisthemajoropsoninofthecomplementsystem althoughC4bandiC3balsohaveopsonizingactivity BindingofC3btoitsreceptorCR1onmacrophagebooststhephagocytosisofbacterial AborC medi