罗氏诊断骨标志物临床应用.ppt

罗氏骨标志物临床应用介绍RocheBonemarkersIntroduction 刘骨标志物的临床意义 骨质疏松症定义 骨质疏松症定义因骨量低下微结构破坏骨脆性增加易发生骨折全身性骨病临床表现 疼痛 脊柱变形 骨折 骨质疏松 正常骨 骨质疏松症骨丢失表现 0 10 20 30 40 50 0 10 20 30 40 50 60 70 80 骨量 年龄 最大骨密度 更年期 老年 青春期 发育期 退化期 更年期之前很早女性的骨量已经比男性要低通常男性的最大骨密度要比女性高30 50 一般女性只需丢失男性骨量的一半就可形成骨质疏松 而女性的骨丢失率也较男性为高 男性 女性 骨质疏松症骨量的年龄变化曲线 骨质疏松症分类 原发性骨质疏松症I型 女性绝经后骨质疏松症 型 老年退化性骨质疏松症继发性骨质疏松症内分泌的疾患 如甲状腺 甲状旁腺疾病 糖尿病 类风湿性关节炎 肾病 肿瘤病变 胃肠道功能紊乱等 药物如肝素 免疫抑制剂 糖皮质激素长期应用 骨质疏松症骨折的发病率 1 1996年美国每年估计 所有年龄 3 1996年美国每年估计 29岁女性 3 1996年美国每年估计 30岁女性 4 1996年美国估计 新病例 所有年龄的女性 细胞基础 基本过程 表现形式 破骨细胞去除旧骨 破骨 骨吸收 骨的塑建成骨细胞生成新骨 成骨 骨形成 骨的重塑 骨质疏松症骨转换过程 骨质疏松症骨转换过程 静息 逆转 激活 Baron R GeneralPrinciplesofBoneBiology PrimerontheMetabolicBoneDiseasesandDisordersofMineralMetabolism AmericanSocietyforBoneandMineralResearch WashingtonDC 2003 1 8 骨形成 骨吸收 骨吸收 骨形成骨丢失 骨质疏松症骨重建异常 骨代谢指标概念 在骨重塑的不同阶段由成骨细胞和破骨细胞产生 释放的蛋白质或基质降解产物 骨代谢生化指标 钙 磷 骨碱性磷酸酶 骨转换标志物 骨形成标志物 1型原胶原N 端前肽 骨钙素 骨吸收标志物 血清1型胶原交联C 末端肽 P1NP和S CTX为IOF IFCC推荐的敏感性较好的骨转换标志物 原发性骨质疏松症诊治指南 2011 中华骨质疏松和矿物质盐疾病杂志2011年3月第4卷第1期 骨转换标志物指南推荐 骨转换标志物P1NP骨合成标志物 骨转换标志物 CrossLaps骨吸收标志物 骨转换标志物注意事项 CrossLaps受昼夜节律影响而变化 CrossLaps受进食的影响 WichersM etal ClinChem1999 45 1858 1860 清晨空腹检查 两次检测尽量在同一时间 http www abdn ac uk medicine therapeutics boneTankoL B etal Oralibandronate changesinmarkersofboneturnoverduringadequatelydosedcontinuousandweeklytherapyandduringdifferentsuboptimallydosedtreatmentregimen Bone322003 687 693Delmas P D etal Effectofmonitoringboneturnovermarkersonpersistencewithrisedronatetreatmentofpostmenopausalosteoporosis JChinEndocrinol Metab 2007 92 1296 1304 骨转换标志物P1NP CrossLaps与BMD相比可早期反映疗效 抗骨吸收治疗 双膦酸盐治疗后3周 sCTX明显降低 治疗有效者 骨标志物维持在低水平 依从性差 停止治疗 会导致sCTX快速升高 治疗无效者或未接受治疗者 骨标志物则停留在基线水平 Tankoetal 2003 Bone 32 687 693 Furtherreferences Okabeetal 2004 Hanadottiretal 2004 Somay Renduetal 2003 骨转换标志物 CrossLaps监测疗效示意 骨转换标志物P1NP在治疗中的改变 促骨形成治疗 用Teriparatide 特立帕肽 甲状旁腺激素肽 治疗的病人在开始治疗后3个月总P1NP即显示150 的增加抗骨吸收治疗 用双膦酸盐治疗的病人P1NP下降 骨形成标志物下降下降超过40 表明治疗成功 Black NEnglJMed 2003 349 1207 15 骨转换标志物IOF P1NP CrossLaps监测OP治疗的推荐流程 AP 碱性磷酸酶 BAP 骨特异性碱性磷酸酶 Ca 钙 P 磷酸 P1NP 1N 末端前肽前胶原来源 Thomas 临床实验室诊断 1998 与Merlin 骨质疏松症 1998 N 正常浓度范围 浓度增加 浓度轻微增加 浓度降低 浓度轻微降低 n d 无数据 骨转换标志物鉴别诊断功能 骨转换标志物甲状旁腺素 生物学特性 甲状旁腺主细胞分泌的84个氨基酸组成的多肽分子量约为9 5KD分泌呈现日夜节律波动 6 00最高 16 00最低 临床意义 与降钙素 VitD协同作用 调节钙 磷水平 升钙降磷促进小肠粘膜上皮细胞对钙的吸收促进骨盐沉积和骨的形成 我们如何检测PTH 放射免疫测定 RIA 改编自Henrich2006 循环中的PTH 我们如何检测PTH 免疫测定 IMA 完整PTH 改编自Henrich2006 循环中的PTH 我们如何检测PTH 免疫测定 全部PTH 改编自Henrich2006 循环中的PTH 生物学全段甲状旁腺素 PTH1 84 PTH与PTH 1 84 临床应用 骨骼肾脏小肠PTH 治疗骨质疏松甲状旁腺功能亢进腺瘤切除术术后监测PTH 1 84 慢性肾病病程监控 在CKD患者中 PTH 1 84 水平可用于 评估慢性肾衰病人肾损程度评估透析病人继发性甲状旁腺机能亢进严重程度ROD肾性骨营养不良患者治疗指导 生物学全段甲状旁腺素 PTH1 84 CKD非常必要的临床监控指标 骨转换标志物3代PTH测定比较 改编自Souberbielle2010 骨转化标志物骨钙素 Osteocalcin 骨钙素是一种分子量约为5800D的骨特异性蛋白 是骨骼中除胶原蛋白外最常见的蛋白在骨合成中 成骨细胞产生骨钙素 此过程依赖于VitaminK 同时VitaminD3有促进产生骨钙素的作用 成骨细胞骨钙素产生后一部分吸收进入骨基质 另一部分释放进入外周血 维持正常骨矿化 抑制异常羟基磷灰石结晶形成 抑制软骨的矿化速率 骨转化标志物骨钙素N MID片段稳定性好 灵敏度高 血清中约1 3为完整骨钙素 1 3为骨钙素N端中分子片段 1 3为氨基酸短肽 血标本放在室温 1时 骨钙素大量降解 检测完整分子数值降低 骨转化标志物骨钙素临床意义 了解成骨细胞 特别是新生成的成骨细胞的活动及状态 骨钙素值随年龄的变化及骨更新率的变化而不同 骨更新率越快 骨钙素值越高 反之降低 在原发性骨质疏松中 绝经后骨质疏松症是高转换型的 所以骨钙素明显升高 老年性骨质疏松症是低转换型的 因而骨钙素升高不明显 故可根据骨钙素的变化情况鉴别骨质疏松是高转换型的还是低转换型的 甲状旁腺功能亢进性骨质疏松症中骨钙素升高明显 骨转化标志物维生素D 维生素D功能 维持体内钙的平衡增加小肠对钙的吸收骨的矿化作用免疫系统的调节作用抑制细胞分裂促进细胞分化 骨转化标志物维生素D生物骨骼功能 32 维持正常血液钙与磷的浓度增加小肠钙吸收支持类骨质与其他维生素 激素与矿物质的矿化维生素D的浓度受PTH密切调节 PTH可刺激肾小管对钙离子重吸收 并促进肾脏生成维生素D1 25 OH 2对于强壮骨骼的形成与维持非常重要 骨转化标志物维生素D缺乏 正常人体内VitD2浓度无法检测到 除非补充VitD2药物 骨转化标志物为补充VitD 的患者提供了监测手段 骨转化标志物临床 25 OH VitD水平判读 维生素D缺乏 150ng ml容易引起尿钙升高 肾结石 骨转化标志物合适的25 OHD补充剂量 IOF推荐 1 服用前检测VD水平2 补充VD应确保患者达到目标浓度30ng ml 75nmol L 3 三个月后需重复检测VD状态 确保VD浓度达标 IOFpositionstatement vitaminDrecommendationsforolderadultsOsteoporosInt 2010 21 1151 1154 骨转化标志物30ng ml有效抑制PTH PrevalenceofVitaminDInsufficiencyinanAdultNormalPopulationOsteoporosInt 1997 7 439 443 抑制PTH临界值VD 31 2ng ml 78nmol l 法国1569名患者50 6岁765男性 45岁 65岁 804女性 35岁 60岁 骨转化标志物30ng ml有效预防骨折 Meta分析防骨折12RCTs患者42 279例 防髋部骨折8RCTs患者40 886例有效降低骨折风险需达到的维生素D浓度 29 6ng ml 74nmol L 有效降低髋部骨折风险需达到的维生素D浓度 31ng ml 78nmol L Bischoff FerrariHAetal 2009 PreventionofnonvertebralfractureswithoralvitaminDanddosedependency arecta analysisofrandomizedcontrolledtrials ArchInternMed169 6 551 561 骨转化标志物30ng ml有效预防跌倒 Meta分析8RCTs患者2 426名 年龄65岁以上维生素D浓 24ng ml 60nmol L 有效降低跌倒风险23 PR 0 77 95 CI0 65 0 90 Bischoff FerrariHAetal 2009 PreventionofnonvertebralfractureswithoralvitaminDanddosedependency arecta analysisofrandomizedcontrolledtrials ArchInternMed169 6 551 561 骨质疏松患者依从性现状依从性差 1年内患者依从性为25 75 1 1年内患者平均坚持治疗天数为245d 2 高达60 的采取每周一次双磷酸盐的患者 以及近80 采取每日一次双磷酸盐的患者 在一年内停止治疗 1 PierreD Delmasetal EffectofMonitoringBoneTurnoverMarkersonPersistencewithRisedronateTreatmentofPostmenopausalOsteoporosis TheJournalofClinicalEndocrinology Metabolism92 4 1296 1304 2 IPSOSHealth EuropeanSurveyofPhysiciansandWomenwithOsteoporosis January April2005 SponsoredbyRoche GSK 骨质疏松患者依从性现状疗效降低 IPSOSHealth EuropeanSurveyofPhysiciansandWomenwithOsteoporosis January April2005 SponsoredbyRoche GSK 骨转换指标IOF依从性调查报告 调查目的 为什么骨质疏松症患者不继续治疗 调查概况 2005年 欧洲五个国家500个医生 GP和风湿病医生 502位患有绝经后骨质疏松症妇女 所有受访女性均为60岁以上 均在过去使用过或正在使用双磷酸盐 IPSOSHealth EuropeanSurveyofPhysiciansandWomenwithOsteoporosis January April2005 SponsoredbyRoche GSK 骨转换指标IOF依从性调查报告 医师调查结果 我们不知道患者为什么终止治疗 要她们坚持治疗就要告诉她们危险在哪里 让她们害怕是提高依从性最好的手段 患者调查结果 多数患者不清楚要治疗多长时间 服用双磷酸盐困扰我们的是服药时需要保持直立和不良反应我们不知道治疗到底是否有效果让我们知道治疗有效果 我们就坚持治疗 有益增强依从性的因素是 医生的鼓励和明确的疗效 骨转化标志物新指南 P1NP CrossLaps用于疗效监测 骨转换生化标志物可以在药物治疗后1 6个月发生明显变化 通过测量其变化情况 可以了解骨吸收抑制剂或骨形成促进剂的作用效果 有利于预测疗效 增加药物治疗的依从性在治疗过程中 应注意观察患者的依从性 良好的依从性有助于提高骨质疏松药物降低骨折的疗效 原发性骨质疏松症诊治指南 2011 中华骨质疏松和矿物质盐疾病杂志2011年3月第4卷第1期 骨转换指标骨质疏松诊治敏感的风向标 P1NP和 CTX是反映骨代谢的直接指标 是指南推荐的骨质疏松症干预过程中的敏感的骨