缺血性脑血管病的治疗.ppt

缺血性脑血管病的治疗 半个世纪的实践与思考 吉林大学第一医院神经内科饶明俐 一 半个世纪我国治疗脑梗死简介 二 缺血性脑血管病诊治进展的里程碑 一 CT应用于临床 脑出血与脑梗死的鉴别 二 缺血半暗带的确定 溶栓治疗 三 脑缺血的机制 缺血瀑布 脑保护 自由基 EEA 细胞凋亡 四 缺血性脑血管病的外科及血管内治疗 五 脑动脉粥样硬化形成的机制 危险因素 动脉粥样硬化斑块的形成 氧化应激 炎症反应 斑块的性质 六 我国治疗脑缺血的两种一类新药 二 缺血性脑血管病诊治进展的里程碑 一 CT应用于临床 脑出血与脑梗死的鉴别 二 缺血半暗带的确定 溶栓治疗 三 脑缺血的机制 缺血瀑布 脑保护 自由基 EEA 细胞凋亡 四 缺血性脑血管病的外科及血管内治疗 五 脑动脉粥样硬化形成的机制 危险因素 动脉粥样硬化斑块的形成 氧化应激 炎症反应 斑块的性质 六 我国治疗脑缺血的两种一类新药 一 CT应用于临床 明确诊断脑出血与脑梗死 1963年美国物理学家Cormack建议用X线扫描进行图像重建 并提出精确的数学推方法 1969年英国工程师Hounsfield首先设计成功计算机断层摄影装置 他与神经放射学家Ambrose对一位疑似脑瘤的女患者进行检查 明确显示肿瘤的大小及位置 1972年在英国放射学会报告 1973年在英国放射学杂志发表 轰动世界 1979年Hounsfield荣获诺贝尔医学生物学奖 以后历经改进 广泛应用成为医学界不可缺血的检查方法 使神经疾病 特别是卒中 的诊断发生质的飞跃 二 缺血性脑血管病诊治进展的里程碑 一 CT应用于临床 脑出血与脑梗死的鉴别 二 缺血半暗带的确定 溶栓治疗 三 脑缺血的机制 缺血瀑布 脑保护 自由基 EEA 细胞凋亡 四 缺血性脑血管病的外科及血管内治疗 五 脑动脉粥样硬化形成的机制 危险因素 动脉粥样硬化斑块的形成 氧化应激 炎症反应 斑块的性质 六 我国治疗脑缺血的两种一类新药 二 缺血半暗带的确定 溶栓治疗 1977年Astrup等通过阻断狒狒的大脑中动脉形成脑梗死 测定rCBF 发现rCBF降到15ml 100g min时诱发电位 EP 活动消失 细胞外K 活性 ke 无改变 当rCBF降至6ml 100g min时 Ke突然升高 因此他们认为rCBF下降过程中存在两个脑缺血界限 并观察到EP消失时 及时增加rCBF EP可再度出现 因此提出了缺血半暗区的概念 以后研究 认为IP存在于缺血后1h或几个小时内 3 6h 从此为溶栓治疗奠定了理论基础 二 缺血性脑血管病诊治进展的里程碑 一 CT应用于临床 脑出血与脑梗死的鉴别 二 缺血半暗带的确定 溶栓治疗 三 脑缺血的机制 缺血瀑布 脑保护 自由基 EEA 细胞凋亡 四 缺血性脑血管病的外科及血管内治疗 五 脑动脉粥样硬化形成的机制 危险因素 动脉粥样硬化斑块的形成 氧化应激 炎症反应 斑块的性质 六 我国治疗脑缺血的两种一类新药 三 脑缺血的机制 缺血瀑布 脑保护 开始研究时间 70年代末 80年代初主要研究内容 自由基与缺血关系最密切的是氧自由基 其主要攻击部位是膜结构的不饱和脂肪酸 生成大量的脂质过氧化物 膜的流动性 通透性增加 组织水肿坏死 微循环障碍 兴奋性氨基酸 脑内含量最多毒性最强的EAA是谷氨酸和门冬氨酸 大量释放引起一系列病理生理改变致细胞凋亡 细胞凋亡 多细胞生物的细胞死亡有二种形式necrosis和apoplosis 1972年Kerr等发现在生理条件下的细胞死亡有特征性的形式表现与坏死不同 命名为凋亡 缺血中心区主要是坏死 周边区主要为凋亡 二 缺血性脑血管病诊治进展的里程碑 一 CT应用于临床 脑出血与脑梗死的鉴别 二 缺血半暗带的确定 溶栓治疗 三 脑缺血的机制 缺血瀑布 脑保护 自由基 EEA 细胞凋亡 四 缺血性脑血管病的外科及血管内治疗 五 脑动脉粥样硬化形成的机制 危险因素 动脉粥样硬化斑块的形成 氧化应激 炎症反应 斑块的性质 六 我国治疗脑缺血的两种一类新药 四 缺血性脑血管病的外科及血管内治疗 缺血性脑血管病与脑动脉狭窄脑动脉狭窄的外科及血管内治疗 缺血性脑血管病与脑动脉狭窄 1000例缺血性CVD的病因 DSA结果显示动脉狭窄438例 43 8 动脉闭塞299例 29 9 动脉粥样硬化58例 5 8 血管壁不光滑 狭窄 29 非粥样硬化性改变76例 7 6 moyamoya病35例大动脉炎11例动脉夹层6例原因不明24例DSA阴性129例 12 9 1 脑动脉狭窄与TIA发生率 宣武医院 TCD筛选后 266 32781 4 吉大一院 2006 2007住院患者 185 39347 1 TIA分型及病因1 血流动力学型 脑动脉严重狭窄 血压波动2 微栓塞型 多为动脉 动脉栓塞 心脏小栓子 3 其他 锁骨下动脉盗血综合征 血液成分改变 如红血球增多症 血小板增多 贫血 等等 2 脑动脉狭窄与脑梗死发生率471 673例70 脑梗死的病因 血栓 栓塞 脑动脉狭窄临床症状与闭塞血管的大小 速度密切相关 举例 严重基底动脉狭窄 90 输液反应后脑干梗塞死亡 3 脑动脉狭窄与分水岭梗死分型 4 脑动脉狭窄与展性卒中 定义及病因尚未完全清楚 存在争议常伴有颈内或大脑中动脉狭窄狭窄血管供血区有明显低灌注常规治疗效果不明显 5 脑动脉狭窄与慢性脑供血不足 CCCI的发病机制 血管因素 如脑动脉硬化 动脉炎 动脉狭窄血流动力学因素 如体循环低血压血液成分变化 如血液粘稠度增加 高血脂 高血糖等 脑动脉狭窄的血管内治疗 指南第七章 1 颈动脉内膜切除术 CEA 的适应证 1 反复发作性 在4个月内 的大脑半球或视网膜短暂性缺血发作 TIA 或轻度无残疾的完全性卒中 病变同侧颈动脉狭窄程度 70 2 全身状况较好 无症状性的颈动脉狭窄 70 3 双侧颈动脉狭窄者 有症状的一侧先手术 症状严重的一侧 伴明显血流动力学改变先手术 4 一侧颈动脉闭塞 另一侧出现狭窄者应慎重选择手术治疗 5 紧急颈动脉内膜切除术适用于已证实的颈动脉闭塞急性发作 伴有以往明显的颈动脉杂音消失或颈动脉近端严重狭窄 90 或完全闭塞者 但此种手术时间窗限于3h以内 风险较大 疗效尚未确定 目前不宜常规应用 禁忌证略 2 脑动脉血管内介入治疗的适应证 1 颈动脉狭窄 70 患者有狭窄相关的神经系统症状 2 颈动脉狭窄 70 但有明显与之相关的临床症状者 有条件的医院也可考虑血管内介入治疗 3 椎 基底动脉系统缺血症状或反复发作的后循环卒中 内科抗凝或抗血小板治疗无效 4 一例椎动脉开口狭窄程度 70 另一例发育不良或完全闭塞 5 双侧椎动脉开口狭窄 50 禁忌证 略 二 缺血性脑血管病诊治进展的里程碑 一 CT应用于临床 脑出血与脑梗死的鉴别 二 缺血半暗带的确定 溶栓治疗 三 脑缺血的机制 缺血瀑布 脑保护 自由基 EEA 细胞凋亡 四 缺血性脑血管病的外科及血管内治疗 五 脑动脉粥样硬化形成的机制 危险因素 动脉粥样硬化斑块的形成 氧化应激 炎症反应 斑块的性质 六 我国治疗脑缺血的两种一类新药 五 脑动脉粥样硬化形成机制 氧化应激与炎症反应贯彻始终 氧化应激是多种危险因素致内皮损伤的共同通路 内皮损伤 炎症 氧化应激 氧化应激 内皮细胞通透性增加 细胞增殖 细胞粘附及渗透 血管收缩 高同型半胱氨酸血症 糖尿病 压力 肥胖 高血压 吸烟 内皮细胞通透性增加 细胞增殖 细胞粘附及渗透 血管收缩 炎症 高脂血症 内皮损伤是动脉粥样硬化的始动因素 RossR NEnglJMed1999 340 115 126 MCP 1 NativeLDL ox LDL更易被巨噬细胞识别并吞噬形成泡沫细胞 DanielS etal NatureMedicine 2002Nov 8 11 1211 7 ox LDL 结合慢 结合快 氧化和过氧化介质 Cu2 Fe2 氧化酶催化 内皮细胞 平滑肌细胞 单核细胞 产生 LDL R SR A 表达减少功能下调 表达增加功能上调 巨噬细胞 吸烟运动饮食药物血压 共轭双烯 氧化应激 oxLDL 斑块破裂 MMP 细胞凋亡 内皮损伤 新生血管 NF BM CSF MCP 1表达VCAM 1表达IL 1 TNF表达NO释放 内皮保护诱导单核细胞粘附PDGF 氧化应激通过多种途径影响斑块稳定性 Adaptedfrom FalkEetal Circulation1995 92 657 71 易损斑块破裂并发血栓形成 AS临床事件的主要原因 肩部 ProbucolAnti thrombosisStatins 动脉粥样硬化的治疗 二 缺血性脑血管病诊治进展的里程碑 一 CT应用于临床 脑出血与脑梗死的鉴别 二 缺血半暗带的确定 溶栓治疗 三 脑缺血的机制 缺血瀑布 脑保护 自由基 EEA 细胞凋亡 四 缺血性脑血管病的外科及血管内治疗 五 脑动脉粥样硬化形成的机制 危险因素 动脉粥样硬化斑块的形成 氧化应激 炎症反应 斑块的性质 六 我国治疗脑缺血的两种一类新药 六 我国治疗脑缺血的二种一类新药 恩必普 丁苯酞 凯力康 尤瑞克林 恩必普独特的双重作用机制 重构微循环 增加缺血区灌注1 7保护血管结构完整恢复血管管径增加缺血区血流量增加缺血区周围微血管数量保护线粒体 减少神经细胞死亡8 14保护线粒体结构的完整提高线粒体复合酶IV的活性提高线粒体ATP酶的活性维持线粒体膜的稳定性 1 LiuCL etal JournaloftheNeurologicalSciences2007 260 106 113 2 徐皓亮等 中国药理学与毒理学杂志1999 13 281 284 3 YanCH etal ActaPharmacolSin1998 19 117 120 4 徐皓亮等 药学学报1999 34 172 175 5 阎超华等 药学学报1998 33 881 885 6 LiaoSJ etal BrainRes2009 1289 69 78 7 李其富等 四川大学学报 医学版 2008 39 84 88 8 董高翔等 中国医学科学院学报2002 24 93 97 9 高钟生等 脑与神经疾病杂志2008 16 420 422 10 熊杰等 药学学报1999 34 241 245 11 熊杰等 中药药理与临床2007 23 73 76 12 LiL etal BrainRes2009 1290 91 101 13 董高翔等 中国医学科学院学报2002 24 93 97 14 ChangQ etal ActaPharmacolSin2003 24 796 804 独特的双重作用机制之一 重构微循环 增加缺血区灌注保护血管结构完整恢复血管管径增加缺血区血流量增加缺血区周围微血管数量 恢复血管管径 恩必普增加脑缺血大鼠软脑膜微动脉管径 徐皓亮 等 丁基苯酞对局灶性脑缺血大鼠软脑膜微循环障碍的影响 药学学报1999 34 3 172 175 大脑右中动脉阻断术后20分钟腹腔注射NBP25mg kg 30分钟快速恢复缺血区微动脉管径 药学学报1999 34 3 172 175 恩必普20mg kg观察管径40 70 m的软脑膜微动脉 增加缺血区血流量 恩必普增加脑缺血大鼠局部脑血流 ActaPharmacolSin1998 19 2 117 120 脑缺血术后10分钟腹腔注射NBP10mg kg 独特的双重作用机制之二 保护线粒体 减少细胞死亡8 14保护线粒体结构的完整提高线粒体复合酶IV的活性提高线粒体ATP酶的活性维持线粒体膜的稳定性 1 LiuCL etal JournaloftheNeurologicalSciences2007 260 106 113 2 徐皓亮等 中国药理学与毒理学杂志1999 13 281 284 3 YanCH etal ActaPharmacolSin1998 19 117 120 4 徐皓亮等 药学学报1999 34 172 175 5 阎超华等 药学学报1998 33 881 885 6 LiaoSJ etal BrainRes2009 1289 69 78 7 李其富等 四川大学学报 医学版 2008 39 84 88 8 董高翔等 中国医学科学院学报2002 24 93 97 9 高钟生等 脑与神经疾病杂志2008 16 420 422 10 熊杰等 药学学报1999 34 241 245 11 熊杰等 中药药理与临床2007 23 73 76 12 LiL etal BrainRes2009 1290 91 101 13 董高翔等 中国医学科学院学报2002 24 93 97 14 ChangQ etal ActaPharmacolSin2003 24 796 804 恩必普减少缺血再灌注大鼠线粒体细胞色素C的释放 Mr 相对分子量 Sham 3h 6h 12h 24h 72h Sham Vehicle NBP5mg kg NBP10mg kg 缺血2h后再灌注24h 细胞色素C 胞浆 细胞色素C 线粒体 Actin 细胞色素C 胞浆 细胞色素C 线粒体 Actin 假手术 线粒体 胞浆 模型对照组 NBP5mg kg NBP10mg kg 0 50 100 150 200 250 细胞色素C表达 与对照组百分比 MCAO大鼠2小时后再灌注24小时 缺血后10分钟腹腔注射NBP ChangQ etal Effectsofchiral3 n butylphthalideonapoptosisinducedbytransientfocalcerebralischemiainrats ActaPharmacolSin