抗结核病药 课件

抗结核病药 模块七抗病源微生物药物 相关链接 结核病及其药物治疗 结核病是由结核分枝杆菌引起的一种常见的慢性传染性疾病 结核分枝杆菌为一种耐酸杆菌 它对酸 碱和某些消毒剂等具有高度的稳定性 因此导致结核杆菌可以通过呼吸道 血液和淋巴系统被带到机体的各组织 器官 感染部位很广如肺 脑 骨 皮肤和眼等 其中以肺结核最为常见 相关链接 结核病及其药物治疗 自发现结核菌后 人们曾先后试用铜 锰 钙等金属化合物和磺胺 砜类来治疗结核病 但均因效果不佳或毒性太大而逐渐被淘汰 直到1944年后相继发现链霉素 对氨基水杨酸钠和异烟肼及其衍生物后 开始了结核病化学治疗的新时期 进入上世纪60年代 又开发了利福平和盐酸乙胺丁醇等具有较强的抗结核菌作用药 并且可以成为首选药物 治疗结核病的化学药物得到了进一步发展 抗结核病药概念及分类 抗结核病药 AntitaberculosisDrug 能抑制或杀灭结核分枝杆菌的药物分类按临床用药分两大类一线药 临床将疗效好 毒性较小 患者易接受二线药 疗效差 毒性大按药物的来源分抗生素类合成抗结核病药 抗生素类抗结核病药物 抗生素类抗结核药主要有硫酸链霉素 Streptomycinsulfate 利福霉素 Rifamycin 紫霉素 Viomycin 卷曲 卷须 霉素 Capreomycin 等 硫酸链霉素临床用于治疗各种结核病 尤其对结核性脑膜炎和急性浸润型肺结核有很好的疗效 缺点是容易产生耐药性 详细内容见本书第十二章抗生素 紫霉素对结核菌有效 但毒性比链霉素大 简介 卷曲 卷须 霉素为活性多肽抗结核病药 包括四种 但一般与合成抗结核病药如对氨基水杨酸钠和异烟肼合用 不宜与硫酸链霉素或紫霉素合用 利福霉素口服吸收好 抗结核活性强 对结核杆菌 麻风杆菌和革兰氏阳性菌都有很强的抑制作用 特别是对耐药性金黄色葡萄球菌也具有很强的抗菌作用 典型药物 利福平Rifampicin 化学名 3 4 甲基 1 哌嗪基 亚氨基 甲基 利福霉 又名甲哌利福霉素 性状 本品为鲜红或暗红色结晶性粉末 无臭 无味 其1 水混悬液的pH为4 0 6 5 稳定性 本品分子结构中含有1 4 萘二酚 遇光水溶液易氧化损失效价 在碱性条件下易被氧化成醌型化合物 强酸性条件下易分解 即其醛缩氨基哌嗪易在C N处分解 成为缩合前的醛和氨基哌嗪二个化合物 在弱酸性下较稳定 故本品酸度应控制在pH 4 0 6 5范围内 鉴别 本品与亚硝酸钠试液反应 显橙色 暗红色 利福平 药动学特点 口服吸收迅速而完全 但与食物 对氨基水杨酸同服可减少其吸收 故需空腹服用 穿透力强 体内广泛分布 可进入细胞 脑脊液 痰液 结核空洞内 主要在肝内代谢 代谢产物可经尿 粪 泪液 痰和汗液排泄 呈桔红色 单用易耐药 与其他抗结核药之间无交叉耐药性 与异烟肼联合使用既增强疗效又能延缓耐药性的产生 药理作用 为广谱抗微生物药结核分枝杆菌 麻风杆菌 G 耐药金葡菌G 沙眼衣原体 临床应用 各种结核病沙眼麻风病 相关链接 利福霉素是由链丝菌发酵产生的抗生素 从发酵液中分离得到利福霉素A B C D E 均为碱性物质 化学性质较不稳定 其中仅利福霉素B分离得到纯品 其化学结构为27个碳原子的大环内酰胺 天然的利福霉素稳定性差 已少在临床上使用 将利福霉素B经氧化 水解 还原得到利福霉素SV 对革兰氏阴性菌和结核杆菌的作用比利福霉素B强 但口服吸收较差 当利福霉素SV与1 甲基 4 氨基哌嗪成腙时 产生了现在临床上使用的半合成衍生物利福平 比利福霉素SV强32倍 以利福平为基础 进一步合成其新的衍生物 作用较突出的有利福定和利福喷丁 两者的抗菌谱与利福平相同 抑菌作用比利福平强3 10倍以上 利福定也是我国开发的一种抗结核病药 血药浓度比较高 利福霉素的来源与结构改造 课堂活动 结核病人服用利福平后 病人的尿液 粪便 唾液 泪液 痰液及汗液常呈橘红色 这是什么原因 利福平为鲜红或暗红色结晶性粉末 其代谢产物具色素基团 亦带有颜色 病人的尿液 粪便 唾液 泪液 痰液及汗液常呈橘红色 是由于利福平及其代谢产物的排泄作用所致 合成抗结核药物 合成抗结核药物主要包括水杨酸类的对氨基水杨酸钠 异烟肼及其与香草醛缩合得到衍生物异烟腙 Isoniazone 盐酸乙胺丁醇等 典型药物 对氨基水杨酸钠SodiumAminosalicylate 化学名 4 氨基 2 羟基苯甲酸钠盐二水合物 别名PAS Na 性状 本品为白色或类白色结晶或结晶性粉末 无臭 味甜带咸 易溶于水 乙醇中略溶 稳定性 本品的原料药及钠盐水溶液露置日光下或遇热 其颜色变深 可显淡黄 黄或红棕色 合成 本品的合成是以间氨基酚为原料 在碳酸氢钠的溶液中 于加热 加压下分次通入二氧化碳气体进行羧化反应制备 反应过程中高温和加压对羧化反应有利 本品精制时采用加酸调pH值和再加入碳酸氢钠制备钠盐的方法 NaHCO3 CO2 对氨基水杨酸钠 鉴别 本品分子结构中含有酚羟基和芳伯氨基 可利用其颜色反应与其他药物相互区别 作用 本品可用于治疗各种结核病 对肠 骨结核及渗出性肺结核有较好疗效 但易产生耐药性 又因在体内吸收和排泄均较快 为保持有效浓度 使用剂量较大 现多与链霉素 异烟肼合用 既可增加疗效 又减少病菌的抗药性 对氨基水杨酸钠 课堂活动 对氨基水杨酸钠注射液长时间放置或露置日光下 其颜色变深 可显淡黄 黄或红棕色 是什么原因 原因是对氨基水杨酸钠结构中氨基及羟基与苯环共轭 使与苯环上与羧基相连的碳原子上电子云密度增加 有利于H 的进攻 因而易脱羧失去二氧化碳 生成间氨基酚 再被氧化成有色的联苯醌类化合物 可显淡黄 黄或红棕色 本品在酸性下较易脱羧 中性或偏碱性时脱羧较慢 温度对脱羧也有显著的影响 温度越高其脱羧越快 课堂活动 对氨基水杨酸钠与其他药物相互区别时 可以采用什么反应 反应现象是什么 1 本品分子结构中含有酚羟基 可与三氯化铁试液反应 产生紫红色 2 本品分子结构中亦含有芳伯氨基 可与亚硝酸钠 盐酸和碱性 萘酚进行重氮化 偶合反应 生成橙红色沉淀 上述反应均可用于本品与其他药物的相互区别 异烟肼Isoniazid 化学名 4 吡啶甲酰肼 别名雷米封 Rimifon 性状 本品为无色结晶或白色结晶性粉末 无臭 味微甜后苦 易溶于水 微溶于乙醇 几乎不溶于乙醚 稳定性 本品含有酰肼基 水溶液露置日光下或遇热颜色变深 可显黄或红棕色 必须避光保存 本品水溶液还易水解失效 本品合成是以4 甲基吡啶为原料 将其与水蒸气共同在五氧化二矾的催化下 通入空气 经空气中的氧氧化成异烟酸 再与肼缩合得到异烟肼粗品 经精制而得 拓展提高 异烟肼的合成 在异烟肼的缩合反应中 常有一些不溶性的副产物生成 影响其产品的质量 也会由于反应不完全产生游离肼 与水杨醛作用可生成不溶性化合物 上述杂质均可通过加入过量的蒸馏水除去 课堂活动 异烟肼在放置过程中其注射液常析出 小白点 有时会发生变色现象 所以药典规定异烟肼的注射液要制成粉针剂 原因是什么 如果制备其制剂还应采取哪些增强稳定性的措施 由于酰肼基的存在可导致本品水溶液易水解失效 水解生成异烟酸和游离肼 使毒性增大 且遇光渐变质 露置日光下或遇热颜色变深 可显黄或红棕色 而变质后不能供药用 所以药典规定异烟肼的注射液要制成粉针剂 光 重金属 温度 pH等因素均可加速水解的进行 针对本品的稳定性较差 制备制剂时应采取如下措施 配置其注射剂时可将其制成粉针剂或加盐酸调pH 5 5 6 0 制成酸性注射液 灭菌时应严格控制温度和时间 一般为100 流通蒸汽灭菌30min 由于微量金属离子的存在可使异烟肼溶液变色 故配制时 应避免与金属器皿接触 配制过程中应注意密闭 避光 鉴别 本品具有很强的还原性 与氨制硝酸银试液作用 即被氧化生成异烟酸 并生成氮气与金属银 在管壁有银镜生成 此反应可作为异烟肼的鉴别反应 异烟肼 本品可与铜离子 铁离子 锌离子等多种金属离子螯合 形成有色螯合物 使本品溶液变色 如与铜离子在酸性条件下生成单分子螯合物呈红色 本品精制过程使用活性炭脱色时 也应注意铁盐杂质的含量 异烟肼与铜离子的螯合物 本品因含有吡啶环 与生物碱沉淀剂可以产生沉淀反应 如与碘化铋钾 酸性 作用生成红棕色沉淀 异烟肼 作用 本品可用于治疗各种结核病 高效 低毒 由于单独使用易产生耐药性 常与链霉素 对氨基水杨酸钠合用 既可有协同作用 又减少结核病菌的抗药性 异烟肼 拓展提高 异烟肼口服后迅速被吸收 食物和各种耐酸药物可能会干扰其吸收 因此异烟肼应空腹服用 主要代谢物为N 乙酰异烟肼 约占服用量的50 90 并由尿排除 但N 乙酰异烟肼的抗结核作用仅为异烟肼的1 异烟肼的构效关系研究表明酰肼基与吡啶环的氮原子必须处于对位 活性最强 处于间位或邻位活性减弱或消失 酰肼基上的氢原子可以被烷基或芳基取代 但仅N2取代的衍生物有抗菌活性 而N1取代的衍生物无抗菌活性 目前在所有异烟肼衍生物中 仍以异烟肼的活性最强 异烟肼的代谢与构效关系 盐酸乙胺丁醇EthambutolHydrochloride 性状 本品为白色结晶性粉末 无臭 略有引湿性 水中极易溶解 乙醇中略溶 几乎不溶于乙醚 旋光性 本品含两个手性碳原子 有三个旋光异构体 药用品为右旋体 右旋体的活性是内消旋体的12倍 左旋体的200 500倍 人类对乙胺丁醇结构优化过程中合成了大量的衍生物 但没有发现活性更好的衍生物 稳定性 本品水溶液对热稳定 鉴别 本品水溶液加入氢氧化钠溶液与硫酸铜试液反应 生成深蓝色络合物 1 1 本品水溶液与苦味酸试液反应生成苦味酸盐沉淀 作用 本品的抗菌机制可能与二价金属离子的络合有关 通过干扰多胺 Polyamine 及金属离子的功能 干扰细菌RNA的合成 主要适用于对异烟肼 链霉素有耐药性的结核杆菌引起的各型肺结核及肺外结核 多与异烟肼 链霉素合用 单纯使用本品易产生耐药性 盐酸乙胺丁醇 第四节其他类型抗菌药 其他类型抗菌药主要包括异喹啉类抗菌药 硝基呋喃类抗菌药和消毒防腐药 异喹啉类抗菌药的典型药物盐酸小檗碱 BerberineHydrochloride 它是黄连和三棵针等植物的抗菌成分 小檗碱用于抗菌历史悠久 主要适应证是肠道感染 具有抗菌活性强 毒性低 副作用小 应用广的特点 但其抗菌机制至今仍未阐明 近来还发现其具有阻断 受体和抗心律失常的作用 盐酸小檗碱 黄柏 三棵针 黄连 拓展提高 别名氯化小檗碱 盐酸黄连素 本品为黄色针状结晶或结晶性粉末 溶于热水 游离小檗碱以三种形式存在 即季铵碱式 醇式和醛式 其中以季铵碱式最稳定 本品可被高