原发性肝癌ppt课件

原发性肝癌PrimaryCarcinomaoftheLiver PrimaryLiverCancer PLC原发性肝癌HepatocellularCarcinoma HCC肝细胞癌 95 CholangiocallularCarcinoma CCC肝胆管细胞癌 概念 肝癌的全球发病情况 ParkinDM etal CACancerJClin2005 55 74 108 包括HCC及胆管细胞癌 10 中国新发病例占55 约34 4万 2008年全国居民死亡原因调查恶性肿瘤的构成 城市肺癌27 29 肝癌16 60 胃癌15 30 食管癌7 31 大肠癌6 51 农村肝癌20 94 肺癌19 99 胃癌19 89 食管癌13 48 大肠癌4 64 陈竺 全国第三次死因回顾抽样调查报告 中国协和医科大学出版社2008 1 肝癌的死亡率有上升趋势2 在男性的15 44 45 64年龄组和女性45 64年龄组 肝癌列癌症死亡原因第一位 病因和发病机制 可能与多种因素的综合作用有关1 病毒性肝炎2 肝硬化3 黄曲霉毒素4 饮用水污染5 遗传因素6 其他 一 病毒性肝炎 在我国 慢性病毒性肝炎是原发性肝癌的主要病因 原发性肝癌患者中约1 3有慢性乙肝史 HBV DNA可以整合到宿主肝细胞的DNA中 HBV的X基因可改变肝细胞的基因表达 丙型肝炎病毒 HCV 感染目前已成为原发性肝癌的主要原因之一 二 肝硬化 原发性肝癌合并肝硬化者占50 90 病检发现肝癌合并肝硬化多为乙型病毒性肝炎后的大结节性肝硬化 近年发现丙型病毒性肝炎发展成肝硬化的比例并不低于乙型病毒性肝炎 肝细胞恶变可能在肝细胞再生过程中发生 即经肝细胞损害引起再生或不典型增生 在欧美 肝癌常发生在酒精性肝硬化的基础上 三 黄曲霉毒素 被黄曲霉菌污染产生的霉玉米和霉花生等能致肝癌 这是因为黄曲霉素的代谢产物黄曲霉素B1 AFB1 有强烈的致癌作用 流行病学调查发现在粮油 食品受AFB1污染严重的地区 肝癌发病率也较高 提示AFB1可能是某些地区肝癌高发的因素 AFB1可能影响ras c fos P53 Survivin等基因的表达而发生肝癌AFB1与HBV感染有协同作用 四 饮用水污染 肝癌高发区启东肝癌发病率 饮池塘水的居民 饮井水的居民池塘中生长的蓝绿藻产生的藻类毒素可污染水源 与肝癌有关 五 遗传因素 在高发区肝癌有时出现家族聚集现象 尤以共同生活并有血缘关系者的肝癌罹患率高 可能与肝炎病毒垂直传播有关 但尚待证实 另有研究结果提示 抗胰蛋白酶缺乏症病人发生HCC的危险性增加 HCC与血色素沉着症的联系 仅仅存在于那些患此病且能长期生存 以致发生肝硬化的病人 六 其他 可疑的致癌物质如一些化学物质 亚硝胺类 偶氮芥类 有机氯农药等 肝小胆管中的华支睾吸虫感染可刺激胆管上皮增生 为导致原发性胆管细胞癌的原因之一 血吸虫感染嗜酒 硒缺乏也是重要的危险因素 幽门螺杆菌感染可能是危险因素之一 肝细胞癌的发病机理 慢性肝损伤 肝硬化 肝细胞肝癌 基因改变 HBV HepatitisBvirus HCV HepatitisCvirus 10 20 HBV感染患者在大约15 30年内发展为HCC HBV HCV感染是欧美及日本的主要致肝硬化因素 HCV 其它因素的促进 黄曲霉毒素 饮水污染 嗜酒等 遗传因素 一人三病 肝脏血供 肝脏分段 肝脏的功能 一 代谢功能 糖代谢 饮食中的淀粉和糖类消化后变成葡萄糖经肠道吸收 肝脏将它合成肝糖原贮存起来 当机体需要时 肝细胞又能把肝糖原分解为葡萄糖供机体利用 蛋白质代谢 肝脏是人体白蛋白唯一的合成器官 球蛋以外的球蛋白 酶蛋白及血浆蛋白的生成 维持及调节都要肝脏参与 氨基酸代谢如脱氨基反应 尿素合成及氨的处理均在肝脏内进行 脂肪代谢 脂肪的合成和释放 脂肪酸分解 酮体生成与氧化 胆固醇与磷脂的合成 脂蛋白合成和运输等均在肝脏内进行 肝脏的功能 维生素代谢 许多维生素如A B C D和K的合成与储存均与肝脏密切相关 肝脏明显受损时会出现维生素代谢异常 激素代谢 肝脏参与激素的灭活 当肝功长期损害时可出现内分泌失调 肝脏的功能 二 胆汁生成和排泄 胆红素的摄取 结合和排泄 胆汁酸的生成和排泄都由肝脏承担 肝细胞制造 分泌的胆汁 经胆管输送到胆囊 胆囊浓缩后排放入小肠 帮助脂肪的消化和吸收 三 解毒作用 人体代谢过程中所产生的一些有害废物及外来的毒物 毒素 药物的代谢和分解产物 均在肝脏解毒 肝脏的功能 四 免疫功能 肝脏是最大的网状内皮细胞吞噬系统 它能通过吞噬 隔离和消除入侵和内生的各种抗原 五 凝血功能 几乎所有的凝血因子都由肝脏制造 肝脏在人体凝血和抗凝两个系统的动态平衡中起着重要的调节作用 肝功破坏的严重程度常与凝血障碍的程度相平行 临床上常见有些肝硬化患者因肝功衰竭而致出血甚至死亡 六 其它 肝脏参与人体血容量的调节 热量的产生和水 电解质的调节 如肝脏损害时对钠 钾 铁 磷等电解质调节失衡 常见的是水钠在体内潴留 引起水肿 腹水等 肝功能Child Pugh分级 PT 凝血酶原时间Child Pugh分级 A级 5 6分 B级 7 9分 C级 10 15分 病理 分型 一 大体形态分型 1 块状型 2 结节型 3 弥漫型 二 细胞分型 1 肝细胞型 2 胆管细胞型 3 混合型 块状型最多见 癌块直径在5cm以上 大于10cm者称巨块型 可呈单个 多个或融合成块 多为圆形 质硬 呈膨胀性生长 肿块边缘可有小的卫星灶 此类癌组织易发生液化 坏死和出血 引起肝破裂 腹腔内出血等并发症 结节型为大小和数目不等的癌结节 一般直径不超过5cm左右 结节多数在肝右叶 与四周组织的分界不如巨块型清楚 常伴有肝硬化 小肝癌 单个癌结节直径 3cm 或相邻二个癌结节直径之和 3cm者均属此型 小癌边界清楚 常有明显的包膜 弥漫型有米粒至黄豆大小的癌结节散布全肝 肉眼不易与肝硬化区别 肝大不明显 甚至反可缩小 患者往往因肝功能衰竭死亡 此型最少见 病理分型 肝细胞型由肝细胞发展而来 此型约占肝癌的90 癌细胞呈多角形或圆形 排列成巢或索间有丰富的血窦而无间质成分 病理分型 胆管细胞型由胆管细胞发展而来 此型少见 癌细胞呈立方形或柱状 排列成腺体 纤维组织较多 血窦较少 病理分型 混合型上述二型同时存在 或呈过渡形态 既不完全像肝细胞 又不完全像胆管细胞 此型更少见 转移途径 肝内转移肝内血行转移发生最早 也最常见 很容易侵犯门静脉分支形成癌栓 肝外转移血行转移转移至肺的几达半数 其次为肾上腺 骨 主动脉旁淋巴结 锁骨上淋巴结 肾 脑 淋巴转移转移至肝门淋巴结的最多 也可至胰 脾 主动脉旁淋巴结 锁骨上淋巴结 种植转移少见 从肝脱落的癌细胞可种植在腹膜 膈 胸腔等处引起血性腹水 胸水 如种植在盆腔 可在卵巢形成较大的肿块 临床表现 早期 起病隐匿 早期无典型症状 经AFP普查检出的早期病例可无任何症状和体征 称为 亚临床肝癌 临床表现 中晚期 1 肝区疼痛 多为持续性肿痛或钝痛 右肩放射痛 癌结节破裂时 剧痛 急腹症表现 2 肝大 肝血管杂音 肝区摩擦感或摩擦音 3 黄疸4 肝硬化征象 肝功能减退的表现 门静脉高压的表现 脾大 腹水 侧枝循环 如腹水则多为难治性 血性腹水 漏出液5 全身性表现 进行性消瘦 发热 食欲不振等 6 转移灶症状有时以转移灶症状为首发表现而就诊7 伴癌综合征 临床表现 中晚期 伴癌综合征系指原发性肝癌患者由于癌肿本身代谢异常或癌组织对机体影响而引起内分泌或代谢异常的一组症候群 它有时可在肝癌局部症状出现之前发生而成为首发症状 1 常见 自发性低血糖 红细胞增多症2 少见 高钙血症 高血脂 类癌综合征 性早熟和促性腺激素分泌综合征 皮肤卟啉症和异常纤维蛋白原血症等 自发性低血糖机制 肝癌组织糖原酵解增强 对葡萄糖利用或消耗过多 残留肝组织的糖原储备不足 不能满足迅速生长的肿瘤和机体需要 肿瘤产生和分泌胰岛素 类胰岛素样物质 肿瘤组织中葡萄糖 6 磷酸酶合成减少或缺乏 使糖原异生 分解发生障碍 色氨酸部分分解为烟酸 抑制脂肪分解 减少脂肪能量来源 使葡萄糖利用过多 癌瘤压迫腹膜未知感受器 阻止交感神经对肝脏之兴奋 不能激活糖原和有效的缓冲血糖水平 红细胞增多症机制 尚不十分清楚 一般认为与红细胞生成素过多有关 癌瘤组织合成和分泌红细胞生成素 刺激骨髓产生过多红细胞 肝脏灭活能力降低 红细胞生成素半衰期延长 缺氧致使肝肿瘤分泌大量球蛋白 经肾红细胞生成因子相互作用 产生过量红细胞生成素 缺氧刺激肾脏分泌红细胞生成素或红细胞生成因子 晚期肝硬化患者常有轻重不等的贫血 brownstein认为 肝硬化患者出现红细胞增多是癌变的一个可靠指标 有助于肝癌的早期诊断 高钙血症 特点 常伴有低血磷 与肿瘤骨转移时的高血钙伴高血磷不同 临床表现 腹胀 恶心 呕吐 食欲不振 乏力 意识模糊等 严重者可引起肾功能衰竭 机制 由于肝癌组织分泌异位甲状旁腺激素 直接作用于骨质 促进骨钙从骨质中游离出来 免疫细胞特别是单核细胞 单核巨噬细胞可合成和释放具有溶骨作用的前列腺素 并发症 肝性脑病 占死因1 3上消化道出血 占死因15 原因有血管破裂 食道胃底静脉曲张破裂 小肠静脉曲张破裂 胃肠道黏膜糜烂 凝血功能障碍 继发感染 如肺炎 自发性腹膜炎 肠道感染等肝癌结节破裂 占死因10 肝肾综合症 实验室和其他检查 1 肿瘤标记物的检测2 影像学超声显像CTMRIX线肝血管造影3 肝穿刺活检 甲胎蛋白 AFP 肝癌特异性最强的标记物和诊断肝癌的主要指标 用于普查 诊断 判断疗效 预测复发在排除妊娠 肝炎和生殖腺胚胎瘤的基础上 AFP诊断肝细胞癌的标准为 1 AFP大于400ug L持续4周 2 AFP在200ug L以上的中等水平持续8周 3 AFP由低浓度逐渐升高不降AFP异质体 有助提高诊断率 且不受AFP浓度 肿瘤大小和病期早晚的影响AFP呈低浓度阳性持续达2月或更久 而ALT正常 考虑亚临床肝癌的可能肝细胞癌AFP阳性率为70 90 L 岩藻糖苷酶 AFU 超过110nKat L时应考虑肝细胞癌敏感性75 特异性90 对AFP阴性肝癌及小肝癌其阳性率均在70 以上 谷氨酰转移酶同工酶 GT2 在原发性和转移性肝癌的阳性率可达90 特异性达97 1 与AFP无关 在AFP低浓度或阴性时用在小肝癌中阳性率为78 6 异常凝血酶原 APT 放免法测定AP 250ug L为阳性阳性率为67 对亚临床肝癌有早期诊断价值 影像学 B超 肝癌筛查的首选检查方法可显示直径为1cm以上的肿瘤有助于引导肝穿刺活检结合AFP检测 已广泛用于肝癌普查及诊断 影像学 CT 可显示直径为1cm以上的肿瘤为临床疑诊肝癌者和肝癌拟行手术前的常规检查螺旋CT增强扫描 可进一步提高肝癌诊断的准确性和早期诊断率结合肝动脉造影 CTA 或注射碘油的肝动脉造影 lipoidol CTA 对1cm以下肿瘤的检出率可达80 以上 因此是目前诊断小肝癌和微小肝癌的最佳方法 43 影像学 MRI MRI能清楚显示肝细胞癌内部结构特征 对显示子瘤和瘤栓有价值 影像学 X线肝血管造影 能显示直径1cm以上的癌结节 阳性率达87 手术前造影可明确肿瘤的部位 估计切除范围数字减影肝动脉造影 DSA 可清楚显示直径1 5cm的小肝癌 肝穿刺活检 有一定的局限性和危险性阳性者可确诊超声或CT引导 细针穿刺癌结节比盲目穿刺提高了安全性和准确性 诊断 早期诊断 早期诊断是临床诊疗和预后关键应对患者的肝病背景应给予充分重视我国95 的PLC患者具有HBV感染背景 10 有HCV感染背景 部分患者为HBV和HCV重叠感染 诊断 早期诊断 对下列危险人群应特别加以关注 年龄大于35岁患者 有HBV和 或 HCV感染者 嗜酒者 合并糖尿病者以及有肝癌家族史者 应每6个月接受定期筛查 AFP和肝脏超声检 对AFP 400ug L而超声检查未发现肝脏占位者 应注意排除妊娠 活动性肝病以及生殖腺胚胎源性肿瘤 如能排除 应作CT和 或 MRI等检查 如AFP升高但未达到诊断水平 除了应当排除上述可能引起AFP升高的情况外 还应密切追踪AFP的动态变化 将超声检查间隔时间缩短至1至2个月 必要时进行CT和 或 MRI检查 若高度怀疑肝癌 建议行DSA肝动脉碘油造影检查 诊断标准 满足下列三项中的任一项 即可诊断肝癌1 具有两种典型影像学 超声 增强CT MRI 选择性肝动脉造影 表现 病灶大于2cm 2 具有一种典型影像学影像学表现 病灶大于2cm AFP 400ug L 排除妊娠 肝炎 生殖腺胚胎瘤和转移性肝癌 3 肝脏活检阳性 肝硬化患者的肿块 1 2cm 两个影像学检查 每3 4月 超声 2cm 1cm 一个影像学检查 典型血供 非典型血供 两个影像学典型血供检查 稳定 18 24月 肝细胞癌 HCC 的诊断 一个影像学典型血供检查 两个影像学非典型血供检查 增大 标准监测方案 6 12月 根据病变大小采取措施 活检 未确诊 其他诊断 确诊HCC 根据肿瘤大小重复影像学检查或活检 阴性 肝细胞癌诊断流程 BCLC AASLD 病理诊断 细胞学或组织学诊断流程1 小于1cm 随诊每3 4月超声2 1 2cm 两种特征性影像学表现或活检3 大于2cm者 肝硬化背景 一种特征性影像学表现肝硬化背景 AFP 200 一种影像学诊断影像学 增强CT MRI 超声造影动脉期造影剂的摄取伴静脉期的快速清除 肿瘤 大小 数目 部位 边界 包膜 分化 癌栓 淋巴结与远处转移肝脏 肝炎 肝硬化病毒 数量 HBVDNA 活性机体 遗传因素 免疫状态 肝细胞癌 HCC 预后因素多 预后估计 三好三差 瘤体大小 小于5cm 能早期手术者则预后好 包膜完整 尚无癌栓形成者预后好 机体免疫状态 良好者预后好 合并肝硬化或有肝外转移者预后差 发生消化道出血 肝癌破裂者预后很差 ALT显著增高者预后差 鉴别诊断 一 继发性肝癌 二 肝硬化结节 三 活动性病毒性肝炎 四 肝脓肿 五 肝包虫病 六 其他肝脏肿瘤或病变 血管瘤 囊肿等 肝转移癌 国际可供借鉴参考指南 美国国家综合癌症网 NCCN 美国肝病研究协会 AASLD 英国胃肠病学会 BSG 美国外科学院 ACS HCC分期 NCCNTNM分期 最规范但认可度低AASLD巴塞罗那临床肝癌中心分期与治疗策略 比较全面地考虑了肿瘤 肝功能和全身情况 并具有循证医学高级别证据的支持 目前在全球范围公认度较高而被广泛采用 巴塞罗那分期与治疗策略 治疗 手术治疗介入治疗消融治疗放射治疗化学药物治疗生物和免疫治疗中医治疗 一 手术治疗 1 肝移植2 肝切除术 根治性切除姑息性切除切除原则 彻底性安全性重视肝内微小病灶治疗 手术适应证 中华外科学会肝脏学组1 一般情况良好 无明显心 肺 肾等重要脏器器质性病变 肝功能正常或仅有轻度损害 Child PughA级 或肝功能分级属B级 经短期护肝治疗后恢复到A级 肝储备功能基本在正常范围以内 无不可切除的肝外转移性肿瘤 手术适应症 2 单发肝癌 表面较光滑 周围界限较清楚或有假包膜形成 受肿瘤破坏的肝组织30 但无瘤侧肝脏明显代偿性增大达全肝组织的50 以上3 多发性肿瘤 结节 3个 且局限在肝脏的一段或一叶内 肝移植标准 国际 Milan标准 单个肿瘤直径不超过5cm 或肿瘤数目不超过3个 最大直径不超过3cm 不伴有血管及淋巴结的侵犯UCSF标准 单个肿瘤直径不超过6 5cm 或肿瘤数目不超过3个 最大直径不超过4 5cm 总的肿瘤直径不超过8 不伴有血管及淋巴结的侵犯 肝移植标准 国内 上海复旦标准 单个肿瘤直径 9厘米 或多发肿瘤 3个且最大肿瘤直径 5厘米 全部肿瘤直径总和 9厘米 无大血管侵犯 淋巴结转移及肝外转移 杭州标准肿瘤直径 8cm 或肿瘤直径 8cm 且术前AFP 400ng ml及肿瘤组织学分级为高 中分化 无门静脉主干癌栓 PVTT 成都标准 二 介入治疗 适应症 1 不能手术切除的中晚期患者2 能手术切除 但由于其他原因 如高龄 严重肝硬化等 不能或不愿接受手术或消融治疗的患者3 手术后复发4 术后预防性肝动脉灌注化疗5 术前介入治疗有利于二期手术 介入治疗的禁忌症 1 肝功能严重障碍 肝功能ChildC级 2 门静脉高压 门脉主干完全阻塞 3 癌肿占全肝70 或70 以上者 4 全身已发生广泛转移者 5 全身情况衰竭者 TACE示意图 导管 股动脉 腹主动脉腹腔干 肝癌 导管 腹主动脉腹腔干 肝癌 股动脉 导管 腹主动脉腹腔干 肝癌 返回 介入操作程序和要点 肝动脉造影灌注化疗肝动脉栓塞强调超选择插管 介入治疗疗效判断 临床治愈明显好转好转暂时稳定进展 恶化 1 疗效判断 临床治愈 肿瘤病灶消失或缩小75 以上瘤灶内碘油沉积密实MRI检查显不肿瘤组织完全坏死DSA无肿瘤血管和肿瘤染色AFP正常患者生存期达5年以上 2 疗效判断 明显好转 肿块缩小 50 以上瘤灶内碘油沉积密实 充填面积 肿块面积的80 MRI检查显示肿瘤组织内部坏死 仅在肿瘤周缘有少许肿瘤血管和肿瘤染色AFP下降70 以上患者生存期达1年以上 3 疗效判断 好转 肿块缩小 25 但 50 瘤灶内碘油非均匀性沉积 充填面积 肿块面积的50 MRI检查显示肿瘤组织部分存活 部分坏死 坏死区域约占30 一50 AFP下降50 以上患者生存期达6个月以上 4 疗效判断 暂时稳定 肿块缩小 25 瘤灶内碘油沉积稀疏 充填面面积 肿块面积的30 MRI检查显示肿瘤组织大部分存活 仅小部分坏死 坏死区域 10 但 30 AFP下降不超过30 5 疗效判断 进展或恶化 肿块增大瘤灶内无碘油沉积或呈散在斑点状 充填面积 肿块面积的10 MRI检查显示肿瘤组织大部分存活 肿瘤血管明显增多 肿瘤染色明显 可见新的肿瘤病灶AFP升高 介入术后随访和治疗间隔 35天至3个月介入术后恢复之日算起至少持续3周以上频率依据随访结果而定MRI动态增强扫描评价肝脏肿瘤存活情况 以决定是否需要再次行介入治疗 疗效 复旦大学附属中山医院报道的七家医院联合承担的国家 九五 攻关课题 对中晚期肝癌行综合介入治疗 1 3 5年生存率分别达到74 1 43 5 21 2 三 消融治疗 常用消融方法 射频消融化学消融 射频消融作用机理 射频消融是对靶区施以频率460 500KHz的射频电流 使局部组织内的离子处于一种激励状态 发生高速震荡摩擦产生热能升高局部组织温度 39 40 可导致细胞停止分裂41 42 可杀死细胞80 90 时 可快速杀死局部细胞 正常组织 急性热凝固 凝固性坏死 射频消融治疗 适应症 1 对直径 5cm的单发肿瘤或最大直径 3cm的3个以内多发结节 无血管 胆管侵犯或远处转移 肝功能Child pughA级或B级的早期肝癌患者 射频或微波消融是外科手术以外的最好选择2 对单发肿瘤直径 3cm的小肝癌多可获得根治性消融 射频消融治疗 适应症 3 对多个病灶或更大的肿瘤 根据患者肝功能状况 采取治疗前肝动脉化疗栓塞 或 射频联合治疗明显优于单纯的射频治疗4 对位于肝表面 邻近心膈 胃肠管区域的肿瘤 可选择开腹或腹腔镜下治疗 也可以射频结合无水酒精注射 射频消融治疗 禁忌症 位于肝脏脏面 其中1 3以上外裸的肿瘤肝功能Child PughC级 TNMIV期或肿瘤呈浸润状肝脏显著萎缩 肿瘤过大 需消融范围达1 3肝脏体积者近期有食管 胃底 静脉曲张破裂出血弥漫性肝癌 合并门脉主干至二级分支或肝静脉癌栓主要脏器严重的功能衰竭活动性感染尤其胆系炎症等不可纠正的凝血功能障碍及血象严重异常血液病顽固性大量腹水 意识障碍或恶液质 射频消融并发症 1 疼痛2 消融后综合征3 胆心反射4 心包填塞5 肝包膜下血肿 腹腔出血6 肝脓肿7 气胸 射频消融并发症 8 胸腔积液9 胆管 胆囊损伤10 胃肠道损伤11 膈肌损伤12 肿瘤种植 消融技术要求 1 影像技术引导 安全性 准确性 有效性2 消融范围应力求包括0 5cm的癌旁组织 以获得 安全边缘 彻底杀灭肿瘤 3 对边界不清晰 形状不规则浸润型癌或转移癌 在邻近肝组织及结构条件许可下建议扩大瘤周安全范围达1cm或以上 2 26 2020 1 超声引导下肝癌的射频消融治疗 2 26 2020 1 CT引导下肝癌的射频消融治疗 疗效评估 评估时间 1个月左右评估方法 超声 CT MRI3次消融仍不能获得CR 放弃消融疗法 改用其他治疗 疗效 国际上射频消融治疗小肝癌5年生存期报道分别为33 40 国内报道5年整体生存率36 认为治疗3cm小肝癌疗效较确切