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冻干工艺对氨苄钠二聚物的影响李 笑, 魏 建, 李 丽(山东鲁抗医药股份有限公司 山东济宁272021)LI Xiao, WEI Jian, LI Li(Shandong Lu Kang Pharmaceutical CO.LTD, Shandong Jining,272021)摘要：在2005版药典实施以后，氨苄西林钠二聚物问题成为影响氨苄钠生产的关键指标，本文主要讨论了冻干工艺对氨苄钠二聚物的影响。结论：采用冻干工艺生产的氨苄钠二聚物数值要高于喷干法以及溶媒结晶法生产的氨苄钠二聚物数值。关键词：氨苄西林钠；冻干工艺；二聚物氨苄西林钠（Ampicillin sodium）化学名D-a氨基苄青霉素，是全世界第一个应用于临床的广谱半合成青霉素。氨苄西林钠属于-内酰胺类抗生素。它可抑制和干扰敏感细菌细胞壁的合成而达到抗菌作用，对于革兰氏阳性菌和部分革兰氏阴性菌都具有较强的抗菌能力。氨苄西林钠治疗肠球菌心内膜炎、敏感细菌所致的肺炎、胆管感染和尿路感染有满意疗效。其由于毒性小，作用强，药物体内吸收快，分布均匀，不易产生耐药性，具有较好的理化性质，有效期长，因此几十年来在临床方面得到广泛的应用。由于氨苄西林钠属于青霉素类产品，其在临床上药疹和热原反应的反馈比较多，针对反馈的信息，分析认为是高分子的微量杂质所致，这些微量杂质就包括氨苄钠聚合物。1 氨苄西林钠生产方式 氨苄西林钠为白色或类白色粉末或结晶，无臭或微臭，味微苦，有引湿性。本品在水中易溶解，在乙醇中略溶，在乙醚中不溶。氨苄西林钠国内生产厂家较多，多采用喷干法、冻干法、溶媒法生产。喷干法是将氨苄西林钠碱溶、再喷干，收率上损失比较小；溶媒结晶法是通过异辛酸钠和氨苄西林的二异丙胺盐发生复分解反应，收率相对较低，但其产品质量具有明显优势，尤其是氨苄西林钠聚合物，远远低于冻干法。冷冻法就是把氨苄西林碱溶，经除热原、除菌工艺后注入冷冻干燥机，冻干机将氨苄西林钠液体预降温至共晶点以下冻结成固体，然后在高真空条件下使水蒸气直接从固体中升华出来，而氨苄钠本身剩留在冻结的冰架中，从而达到干燥的要求。2 氨苄西林钠溶液中的聚合反应氨苄西林的水溶液很容易形成聚合物。它是通过一个氨苄青霉素分子中侧链上的游历氨基向另一个氨苄青霉素分子中的-内酰胺环亲核性进攻后形成的具有连状结构的化合物。通过快原子轰击质谱和红外线吸收光谱确证，它们分别是二聚物、三聚物、四聚物、五聚物，其主体成分为二聚物。二聚物是氨苄西林钠过敏反应的主体过敏源之一。出于减少氨苄西林钠过敏反应的目的，国家2005版药典增加了氨苄西林钠二聚物控制项，并将其指标定在了4.5以下，对于该指标的控制，国内各生产的厂家都面临较大的压力，其中最困难的是采用冻干法生产氨苄钠的厂家，2005版药典刚实施时，冻干法生产出的氨苄钠二聚物指标很多都在边缘上，冻干法生产厂家面临停产的境地，必须采取措施降低二聚物含量，彻底解决生产上的被动。 3 不同工艺对二聚物的影响从以上聚合物形成的原理可以看出，氨苄西林的固体形态或在无法游历氨基的溶媒并不会或很难形成聚合物，只有其成为水溶液时才会产生聚合，那么氨苄西林在酸性溶液和碱性溶液中是否均会形成聚合呢？根据反应机理，氨苄西林是在酸性水溶液形成的，而氨苄西林钠是在碱性水溶液形成，为此，我们对氨苄西林和氨苄西林钠的二聚物含量分别进行检测，发现氨苄西林的二聚物无法检出，而氨苄钠的二聚物在4.5左右，对此，可以得出结论，氨苄西林的钠盐碱性水溶液易于形成聚合物。因此，采用须将氨苄西林用碱调成钠盐水溶液然后干燥生成氨苄钠的喷干法和冻干法工艺的二聚物含量应该高，而溶媒结晶法生产氨苄钠二聚物含量则很低。为了论证以上原理，我们对不同生产厂家的氨苄钠二聚物进行了考察，根据考察结果可知，事实的确如此。那么，喷干法和冻干法对二聚物的影响又有何不同呢？为了得出结论，我们列出以下数据对两种生产方法予以对照： 表1：冻干法氨苄西林钠含量以及二聚物数据表指标0928709288092890929009291含量8786.886.687.286.5二聚物4.44.54.44.34.4 表2：喷干法氨苄西林钠含量以及二聚物数据表指标08130814081508160817含量96.2396.1796.2396.7296.38二聚物1.7672.0942.0462.0641.864 从以上两表中可以看出，冻干法的二聚物在4.34.5，喷干法的二聚物值在1.72.1，因此，冻干法生产的氨苄钠二聚物要远远高于喷干法生产的氨苄钠二聚物。同样是在碱性条件下水溶液中成盐，为何二聚物数值有如此大的差异呢？喷干法主要工艺过程为将氨苄西林用碱调成溶液，然后用压缩空气将无菌钠盐溶液经高速离心机，形成雾状进入干燥塔高温进行干燥，制得氨苄钠无菌原粉的周期大约在60分钟左右，而冻干法是将氨苄西林调成碱性溶液，无菌过滤后进入冻干盘降温，然后按照确定的冻干曲线冻干，冻干周期大约在2024小时，其溶液存在时间要比喷干法长得多。根据以上数据对比可知，钠盐溶液存在的时间应该是影响二聚物的关键。4 时间、温度对二聚物的影响 根据以上分析，为了有效控制冻干法二聚物的含量，我们模仿大生产，对调碱后不同放置时间（相当于调碱后的过滤和冻干时间）以及不同调碱温度的二聚物数值进行了考察，数据如下： 表3：调碱后放置时间（温度、PH相同）放置时间min01560120ABABABAB二聚物2.12.23.74.34.94.56.46.5 表4：调碱温度放置时间min60120温度0551005510二聚物4.45.66.59.5 从上表可以看出，二聚物的含量随着放置时间的延长、温度升高呈升高的趋势，因此降低冻干法二聚物的关键要尽量缩短氨苄西林钠溶液存在的时间和降低反应温度。5 结论 氨苄西林钠盐溶液不稳定，其降解和聚合速度与