糖尿病的发病机制和治疗.doc

糖尿病足发病机制与治疗研究进展作者:作者：刘继前作者单位：100078 北京中医药大学东方医院胸心血管外科 来源：医学期刊 / 医药科学综合收藏本文章【关键词】 糖尿病足；病机；治疗；综述近年来，世界各国糖尿病患病率急剧增高，2000年全球已经超过1.75亿人。这还不包括大量糖调节受损(impaired glucose regulation，IGR)者。糖尿病足溃疡与坏疽是糖尿病患者致残致死的重要原因，是许多国家非外伤截肢的首要原因。西方国家中，5%10%的糖尿病患者有不同程度的足溃疡，截肢率为1%。糖尿病患者的截肢率是非糖尿病患者的15倍。糖尿病足使患者的生活质量严重下降，而且治疗相当困难，治疗周期长，医疗费用高，给患者和社会带来了沉重的负担1。近些年来，西方国家加强了对糖尿病足的研究。这对于预防足溃疡的发生和避免截肢有重要意义2。1 糖尿病足的发病机制 糖尿病性肢体缺血症的病理生理变化是由于代谢紊乱所引起的血管病变及神经系统的功能障碍，加上糖尿病免疫功能受损，易于发生感染。1.1 足底压力的变化 动态足底压力异常增高与糖尿病足底溃疡的发生明显相关，足底压力增高作为足溃疡的预测因子，具有很高的特异性，两者相关的可能机制为：(1)足底压力异常增高，机械压力直接破坏组织。(2)压力增加使足底毛细血管闭塞，局部组织缺血、破坏。(3)反复、持续的机械压力使组织发生无菌性、酶性自溶。但是足底压力增高并不一定发生溃疡。类风湿关节炎患者由于关节活动受限，累及足部时也可出现高足压，但并不出现足溃疡。只有在合并周围神经病变的糖尿病患者，由于感觉神经受损使足部保护性感觉丧失而形成无知觉足，不能察觉早期、轻度的足损害，使损害得以继续发展，最终导致足溃疡的发生3。1.2 血管病变1.2.1 大血管病变： 大血管病变是指大、中动脉病变而言，主要发生于腹主动脉、心脑和肢体主干动脉。对由于血管病变所引起的糖尿病性肢体缺血症，临床上多称为糖尿病动脉闭塞症4。其原因与内分泌异常、微量元素平衡失调、代谢紊乱所致血管内皮损伤、血液流变学异常、凝血机能亢进和抗凝血机能低下及血小板黏附、聚集、释放反应和促凝活性增强以及前列环素(PGI2)合成减少和血栓素(TXA2)生成增多等因素有关。1.2.2 微血管病变： 毛细血管基底膜增厚是糖尿病性微血管病变的特征性变化。管腔缩小，内膜粗糙，血管弹力和收缩力降低，血流不畅，致使组织缺氧，血黏度增高，红细胞变形性减弱，血小板和红细胞聚集性增强，以及一些凝血物质增多等，均会影响微血管内的血流速度，进而有微血栓形成，被称之为“血栓性微血管病”。微血管病变可以波及全身，发生于肢体末端的微血管，从而形成糖尿病微血管性坏疽。其原因是由于红细胞变形性差、细胞膜顺应性减低、血液流变学的异常、血管内皮损伤等因素易引起毛细血管基底膜增厚，并有透明样物质沉积，从而引起微血管病变5。1.3 神经系统功能障碍 糖尿病患者由于血管病变，引起神经营养障碍和缺血性神经炎6。末梢神经病变除微血管病作用外，与高血糖亦有直接关系。研究发现高血糖可使有髓鞘和无髓鞘的神经纤维活性降低，多元糖醇代谢紊乱，神经鞘膜细胞内有山梨醇和果糖积集，其含量与神经功能低下呈一致关系。由于交感神经功能异常，肢体汗腺分泌减少，皮肤干燥，易于发生皲裂，使皮肤的完整性遭到破坏，容易合并感染。由于感觉神经功能异常，使肢体对疼痛的敏感性降低，甚至丧失，形成糖尿病无痛足。加上糖尿病易于合并眼病发生视力障碍，使有些患者在足部遭受外伤后形成溃疡时尚不知晓。1.4 感染 感染不是糖尿病足的主要原因，却是促使其加重的一个重要因素。糖尿病患者由于机体免疫力低下，白细胞的游走性和吞噬能力降低，使其易于发生感染且难以控制。缺血的肢体更易于发生感染，且多为革兰阴性菌感染，感染后使血液中促凝物质增加，局部氧耗增加，使局部缺血加重而发生坏疽7。 总之，糖尿病性肢体缺血的发展机理比较复杂，但根据上述4个方面的病理生理变化及其相互之间的关系，可以认为血糖升高是基础，血管病变和神经功能障碍是关键，足底压力异常是诱因，若在此基础上再合并感染就促使肢体缺血进一步加重而引发糖尿病足坏疽。2 糖尿病足的治疗 糖尿病足的发病机制、病理生理变化和临床表现都比其他慢性肢体动脉硬化闭塞性疾病复杂，因而治疗困难。对此病治疗要根据病情的分期、病变的类型及患者的全身情况选择综合的治疗方案。主要治疗原则包括：控制糖尿病、防治感染、改善血液循环、治疗末梢神经功能障碍和外科处理等5个环节8。2.1 控制糖尿病 将血糖控制在正常范围是防治糖尿病性肢体缺血症发生发展的基础，因此需根据患者的不同情况选用口服降糖药或胰岛素。 在应激状态下可使血糖增高。糖尿病合并坏疽是严重的应激状态，尤其在合并感染时患者的血糖常显著增高，多需应用胰岛素治疗。需要注意的是：随着感染的控制，患者的血糖常迅速下降，因此要经常监测血糖的变化，及时调整胰岛素的用量，以免发生低血糖反应。2.2 防治感染 糖尿病性缺血的肢体一旦遭受感染，常引起广泛的坏疽，且病情发展迅速，出现严重的代谢紊乱，可危及肢体甚至生命。因此在合并感染时控制感染和治疗糖尿病同样重要。根据细菌种类或药敏试验结果选用抗菌药物，且要适时、足量和综合用药。需注意由于糖尿病患者合并感染不易控制，所致坏疽发展迅速，故开始就应选用强力有效的抗生素，而不可逐步升级。除常规静脉滴注外，也可经股动脉注射。但抗生素不能代替手术治疗，一旦感染，就应果断、适时和充分地切开引流，包括皮肤、筋膜和腱鞘。足趾感染应拔甲，必要时趾两侧切开：感染在足背和足底，可行纵形切开以通畅引流。切开引流宁早勿晚，一般不会因手术创伤而加重坏疽。只有通畅引流才能控制感染。在有气性坏疽时，要根据原则进行有效处理9。 截趾和截肢时尤应防止感染。为减少截趾切口感染，一般不作一期缝合或仅作部分缝合。对截肢患者要特别注意手术前后全身应用抗生素，要注意截肢残端有深在感染的可能。2.3 改善末梢神经功能障碍 可用传统的神经营养药，如维生素B1、B6、B12及阿米替林、酰胺咪嗪等，可使神经痛缓解。由于末梢神经内山梨醇含量增加和醛糖还原酶活性升高，故用醛糖还原酶抑制剂改善神经功能有可能获良好效果。用肌醇和甲醛基维生素B12等也有效果。对足灼热综合征可用阿司匹林、扑尔敏和清热凉血中药治疗。2.4 改善肢体血液循环 由微血管和低位动脉病变而引起的缺血，药物是主要的治疗方法。治疗慢性动脉闭塞性疾病的扩张血管、抗血小板和降低血黏度的药物都可应用，可以单独或综合用药。对于有血液高黏综合征和高凝状态者，也可用抗凝剂和溶栓剂，常用的药物有前列腺素E1、6542、巴曲酶等。抗氧化剂治疗对于肢体缺血以及血管再通后的再灌注损伤有保护作用10。2.5 造血干细胞移植 根据干细胞及内皮祖细胞可以分化为血管内皮细胞，形成新生血管的原理，将患者自体骨髓或外周血里的干细胞及内皮祖细胞分离出来，移植到其缺血的下肢肌肉内，使其逐渐分化并形成新的毛细血管，促其血管再生，改善和恢复下肢血流，达到治疗下肢缺血的目的。造血干细胞的高度定向分化能力，可促进新生血管形成，从根本上解决肢体供血问题，保全患病肢体。特别对因严重下肢动脉血管缺血引起的足部疼痛、溃烂、黑色坏疽，降低截肢平面或免除截肢痛苦11。2.6 下肢血流重建 主要有手术治疗和介入治疗。手术治疗的方法主要有血管旁路移植术、动脉内膜剥脱术、大网膜带蒂移植术、动脉腔内激光化斑术或超声消融术、下肢远端静脉动脉化等；介入治疗主要用于大、中动脉的病变，一般采用球囊扩张及支架置入术12。2.6.1 动脉重建手术：对于肢端有坏疽、缺血性溃疡或静息痛的患者，如血管造影证明存在周围动脉阻塞性病变且远端流出道良好者可手术治疗。 但是要注意严重的心、肺、脑、肾等脏器功能不全等手术禁忌证13。术前需做血管造影明确病变的范围和类型，制定相应的治疗方案。首先要控制糖尿病，使血糖相对稳定。一般使血糖控制在11 mmol/L以下，血糖控制不宜偏低，以略高于正常上限较为安全。 如有脓肿应先彻底引流，脓液作需氧和厌氧培养，以及药物敏感试验，使用强有力的抗生素控制感染。如有发热必须体温正常后方可施行手术14。 手术方法：(1)动脉内膜剥脱。显露病变段动脉，判断出斑块的部位，切除病变的内膜和中膜的环状纤维层。主要适用于没有广泛动脉钙化的局限性病变，远侧流出道好者，如髂动脉、股动脉和颈动脉局限性动脉硬化患者。随着血管搭桥旁路和血管腔内手术技术的开展，血栓内膜剥脱术有逐渐被取代的趋势。但近年一些临床研究表明，血栓内膜剥脱术和搭桥旁路术的并发症、病死率和累积通畅率无明显差别，且前者具有不破坏侧支循环，操作简便，宜于再次手术等优点，仍可应用于许多动脉闭塞的病例。(2)血管旁路转流术。是目前常用的手术方式，采用各类人造血管、自体静脉或动脉于阻塞段的近、远侧之间作搭桥转流。主髂动脉病变者，可采用腹主股或髂动脉旁路手术。对年龄大、全身情况不良者，可选用较为安全的解剖外旁路手术，包括腋股动脉旁路手术和股股动脉旁路术。动脉以下的小动脉的管腔较小，血管旁路手术疗效较差15。(3)带蒂大网膜移植术。根据大网膜的血管类型进行裁剪，延长大网膜，通过腹股沟韧带下和患肢皮下遂道，置于大小腿内侧，适用于经过各种手术治疗无效的病例。此法对缓解疼痛效果明显，可望达救肢目的。(4)动脉腔内激光化斑术和超声消融术。动脉腔内激光化斑术治疗下肢动脉闭塞效果难以肯定；血管腔内超声消融术治疗糖尿病足也取得了一定效果，由于作为一种新的技术方法，远期效果尚待进一步的验证。(5)下肢静脉动脉化。下肢静脉动脉化作为一种补充措施，有时对患者症状也能起到一定的缓解作用。在患者下肢远端没有流出道动脉时也是可以采用。(6)交感神经节切除术。是治疗此病有效的方法之一，主要通过侧支形成和扩张血管从而增加患肢血流，有利于浅表性溃疡的愈合。但应在感染控制、局部病变稳定和趋向好转后行此术较为适宜16。2.6.2 经皮腔内血管成形术(percutaneous transluminal angioplasty,PTA)： PTA采用导管扩张技术使已经狭窄或闭塞的血管再通。适用于动脉粥样硬化、多发性大动脉炎、纤维肌发育不良所致的短段动脉狭窄，以及动脉吻合口狭窄等17。1964年Dotter和Judkins首先采用同轴导管系统治疗动脉粥样硬化所致的下肢动脉狭窄，使阻塞的血管再通，开创了介入放射学新领域。1974年Gruntzig等研制出柔软、灵活的双腔球囊导管系统，克服了同轴导管扩张技术的许多缺点，使PTA技术迅速发展17。PTA再广泛应用于四肢动脉、肾动脉、颈动脉、主动脉、冠状动脉以及下腔静脉的狭窄性病变。经过20多年的发展，PTA技术已日臻成熟，成为公认的治疗血管疾病的重要方法之一。2.7 截肢 在过去，大多数医生应用截肢处理糖尿病足。1988年Levin报道美国住院患者截肢手术中50%是糖尿病足患者，每年因糖尿病足截肢者有4万多人。国内报道截肢率为30%75%。尽管目前血管外科医生改善了血管的吻合技术，截肢还是难以避免18。适当的、正确的截肢不仅是一种治疗方法，更重要的是能够挽救患者的生命。3 糖尿病足的防护 糖尿病患者一旦出现肢体缺血或外周神经病变则生活质量将受到影响，且稍有不慎即可发生溃疡、坏疽而带来严重后果。积极的防护是提高生活质量的关键：(1)稳定血糖:控制糖尿病、稳定血糖是防治其并发症的基础，对糖尿病患者进行健康教育使之了解有关知识以便积极配合治疗是一项长期而艰巨的任务19；(2)防治动脉硬化：糖尿病患者易于发生动脉硬化，这是糖尿病患者发生肢体缺血的基础，通过积极的控制饮食、适量的体力活动配合药物治疗有助于防止其发生和发展；(3)避免外伤：糖尿病患者可能因为一双不合适的鞋而丧失肢体甚至生命20。让患者时刻警惕，防止肢体遭受任何形式的外伤，包括很轻的烫伤。那怕对正常人是微不足道的皮肤外伤也要给予重视，积极正确地处理，以防止并发感染而引起严重的后果。除此之外，戒烟、积极防治微血管和神经病变也有重要意义。【参考文献】 1 Zucchi P,Ferrari P,Spina ML.Diabetic foot: from diagnosis to therapyJ.G Ital Nefrol，2005，22(Suppl)31:2022.2 Millington JT,Ellenzweig J.The comprehensive therapy of diabetic foot ulcersJ.Compr Ther，2005，31(1):5058.3 Majkowska L,Tejchman K,Slozowski P,Assessment of the quality of ambulatory care in type 2 diabetes mellitusJ.Pol Arch Med Wern，2004，111(5):579587.4 Wigington G,Ngo B,Rendell M.Skin blood flow in diabetic dermopathyJ.Arch Dermatol，2004，140(10):1 2481 250.5 Maji D.Prevention of microvascular and macrovascular complications in diabetes mellitusJ.J Indian Med Assoc，2004，102(8):426428，430.6 Steeper R.A critical review of the aetiology of diabetic neuropathic ulcersJ.J Wound Care，2005，14(3):101103.7 Lipsky BA,Berendt AR,Deery HG.Diagnosis and treatment of diabetic foot infectionsJ.Clin Infect Dis，2004，39(7):885910.8 Eldor R,Raz I,Ben Yehuda A.New and experimental approaches to treatment of diabetic foot ulcers:a comprehensive review of emerging treatment strategiesJ.Diabet Med，2004，21(11):1 1611 173.9 Jude EB,Unsworth PF.Optimal treatment of infected diabetic foot ulcersJ.Drugs Aging，2004，21(13):833850.10 Cullen B,Watt PW,Lundqvist C.The role of oxidised regenerated cellulose/collagen in chronic wound repair and its potential mechanism of actionJ.Int J Biochem Cell Biol，2002，34(12):1 5441 556.11 Yamaguchi Y,Yoshida S,Sumikama Y,et al.Rapid healing of intractable diabetic foot ulcers with exposed bones following a novel therapy of exposing bone marrow cells and then grafting epidermal sheetsJ.Br J Dermatol，2004，151(5):1 0191 028.12 Verhelle NA,Lemaire V,Nelissen X.Combined reconstruction of the diabetic foot including revascularization and freetissue transferJ.J Reconstr Microsurg，2004，20(7):511517.13 Hani MA,Cherif A,Bouasker I.Predictive factors of morbidity and mortality after surgery in the elderlyJ.Tunis Med，2004，82(8):730734.14 Shigematsu K,Shigematsu H.Surgical management of the diabetic footJ.Clin Calcium，2003，13(9):1 1791 184.15 Lioupis C.The role of distal arterial reconstruction in patients with diabetic foot ischemiaJ.Int J Low Extrem Wounds，2005，4(1):4549.16 CallePascual AL,Duran A，Diaz A.Comparison of