在高血压患者脑卒中一级预防中的优势作用课件

ARB在高血压患者脑卒中一级预防中的优势作用 内容 高血压与脑卒中的关系ARB以外的降压药物治疗与脑卒中预防ARB与脑卒中预防临床试验可能机制 高血压的后果 高血压 大脑心脏肾脏 终末期肾病 心肌梗塞 猝死心力衰竭 脑卒中 痴呆 1 Weiretal AmJHypertens1999 12 205S 213S 2 BeersMH etal TheMerckManualofDiagnosisandTherapy 17thed 1999 1629 1648 3 FrancisCK etal HypertensionPrimer TheEssentialsofHighBloodPressure 2nded 1999 175 176 4 HersheyLA etal HypertensionPrimer TheEssentialsofHighBloodPressure 2nded 1999 188 189 KjeldsenSEetal BloodPressure2001 10 190 192 高血压发生脑卒中的比例高于心肌梗死 大型前瞻性研究报告的致死性或非治死性脑卒中 致死性和非致死性心肌梗塞的百分比 8 7倍 脑卒中 心肌梗死发生率比值 STONE8 0Syst China8 7NICS EH4 0SHEP1 2MRCII0 8STOP II1 2Syst Eur1 7 MUCA前瞻性研究 按SBP分层 多因素调整冠心病 缺血型和出血型脑卒中发病的相对危险 RR SBPmmHg 收缩压升高脑卒中危险增加超过冠心病 中华流行病学杂志 2005 26 1 58 61 冠心病脑卒中总缺血型危险因素RRPAR RRPAR RRPAR 高血压4 0233 55 2841 75 3642 1糖尿病3 013 52 232 22 753 1吸烟2 8645 31 3437 41 9529 7高胆固醇1 151 21 473 71 634 9 相对危险 RR 人群归因危险度百分比 PAR 高血压发生脑卒中的相对危险高于冠心病高血压是脑卒中最重要的危险因素 中华流行病学杂志 2005 26 1 58 61 多因素回归分析高血压和脑卒中的关系 PRC USA合作前瞻性研究 中国脑卒中的发病率及危害性 全国病例700万 每年新发病历250例每年死于卒中150万 中国脑卒中占总死因第一或二位 每12秒有1个中国人发生卒中 每21秒有1个中国人死于卒中中国和日本人群中 血压升高对脑卒中发病作用的强度为西方人群的1 5倍 男性 中国主要死亡原因 MONICA研究 高血压4 高血压3 1991 1995年在150万人群中的调研 中国心血管防治的重点是脑卒中 中国高血压防治指南 中国高血压防治指南 2005年修订版 P2 高血压是脑卒中最重要的危险因素 高血压 高血脂 吸烟 缺少活动 肥胖 心房颤动 0 10 20 30 40 脑卒中人群中各种高危因素比例 RR3 5 RR2 RR1 5 RR2 7 RR2 RR2 RR5 17 AlbertsMJ CurrMedResOpin2003 19 438 441 颈动脉狭窄 RR 相对危险 血压越高脑卒中的发生率越高Framinghamstudy Kannel Sorlie 1975 每年平均发生率 10000 100500 血压正常 160 95mmHg 男性和女性平均45 74岁 女性男性 5 14 38 6 17 48 p 0 01 血压越高脑卒中的死亡率越高 按平常血压 各年龄组 以十年分组 脑卒中死亡率一项关于61项研究的荟萃分析 涉及1百万受试者 以确定不同年龄患者的血压与疾病危险性的关系 ProspectiveStudiesCollaboration Lancet2002 360 1903 1913 高血压是预防脑卒中最关键的可控因素 不可纠治年龄 60岁脑卒中家族史男性曾有TIA或脑卒中 可纠治高血压LVH房颤糖尿病高脂血症肥胖吸烟 亚洲人群血压和脑卒中的联系更密切 2003年亚太群组协作研究进行了一项广泛的东方脑卒中项目分析基于37项在澳大利亚 中国 香港 日本 新西兰 新加坡 韩国 台湾的研究亚洲人群与血压和脑卒中之间的联系比澳大利亚人群更强收缩压每降低10mmHg 亚洲人群脑卒中减少41 澳洲人群则减少30 舒张压每降低5mmHg 亚洲人群脑卒中减少44 西方人群 9项研究 脑卒中危险则减少34 AsiaPacificCohortStudiesCollaboration JournalofHypertension2003 21 707 16 内容 高血压与脑卒中的关系ARB以外的降压药物治疗与脑卒中预防ARB与脑卒中预防临床试验可能机制 Collins50 272 98 37 30 43 相对危险 0 25 0 5 1 1 5 35 18 49 SHEP4 7364 46 8 35 16 49 HDFP10 9401 92 9 25 3 41 MRColder4 3964 66 1 44 26 60 MRCyounger17 3540 71 3 45 16 65 STOP H1 6273 76 7 40 26 52 12项小型8 6003 05 0研究 总计47 653 研究 相对危险 95 CI 事件率 治疗组对照组 N 倾向治疗组 倾向对照组 大型临床研究证实降低血压可有效预防脑卒中 UKPDS研究中严格的血压控制和非严格的血压控制选择性终点事件的发生率 任何糖尿病相关的终点 糖尿病相关的死亡 脑卒中 微血管并发症 每1千病人年事件数 P 0 005 P 0 02 P 0 01 P 0 009 非严格血压控制 n 390 平均血压达到154 87mmHg 严格血压控制 n 758 平均达到血压144 82mmHg UKPDSGroup BMJ 1998 317 703 713 44 危险性下降 10 5mmHg 严格的血压控制较不严格的血压控制更有效降低脑卒中发生率 严格的血糖与血压控制和UKPDS结果的关系 脑卒中 任何糖尿病终点 糖尿病死亡 微血管合并症 50 40 30 20 10 0 相对危险度的下降 严格的血糖控制 Goal 6 0mmol lor108mg dL 严格的血压控制 Average144 82mmHg 32 37 10 32 12 24 5 44 BakrisGL etal AmJKidneyDis 2000 36 3 646 661 P 0 05与严格的血糖控制相比 降低脑卒中危险降压比降糖更重要 临床试验人群比较药物脑卒中危险HopeCV高危人群ACEIvs安慰剂 31 SHEPISH利尿剂vs安慰剂 36 Syst EuropeISHCCBvs安慰剂 42 Syst ChinaISHCCBvs安慰剂 38 各类抗高血压药物预防脑卒中的作用优于安慰剂 BoschJetal BMJ 2002 324 1 5 HOPE研究降低脑卒中危险ACEI优于安慰剂 SBP DBP 3 3 2 1 4 2 0 66 1 1 1 1 4 3 2 1 0 mmHg 雷米普利 安慰剂 HOPE研究ACEI降低脑卒中危险优于安慰剂源于血压的差异 HOPE亚组研究治疗一年ACEI与安慰剂血压差异显著 24小时动态血压监测 HanssonL etal Lancet 1999 354 1751 1756 STOP 2 头对头的比较研究显示各种抗高血压药物预防卒中无差异 ASCOT 降低脑卒中危险钙拮抗剂 ACEI优于 阻滞剂 利尿剂 危险人数氨氯地平 培哚普利963994839331915689727863阿替洛尔 噻嗪类961894619274905988437720 0 0 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 年 0 0 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 氨氯地平 培哚普利 事件数327 阿替洛尔 噻嗪类 事件数422 HR 0 77 0 66 0 89 p 0 0003 ASCOT 两组药物预防卒中的益处源于降压幅度不同 小结 脑卒中是高血压靶器官损害之最 高血压是脑卒中最主要危险因素 高血压是预防脑卒中最关键的可控因素 降血压治疗预防脑卒中发病和死亡 严格的血压控制好于不严格的血压控制 阻滞剂 利尿剂 钙通道阻滞剂和ACEI与安慰剂的对照研究提示降血压治疗可降低脑卒中发病危险性 头对头的比较研究显示 预防脑卒中的益处源于降低血压的差异 内容 高血压与脑卒中的关系ARB以外的降压药物治疗与脑卒中预防ARB与脑卒中预防临床试验可能机制 氯沙坦 海捷亚是唯一被证明与另一活性药物 阻滞剂阿替诺尔相比 在同等降压基础上能更进一步显著降低脑卒中危险性的药物 具有里程碑意义的LIFE研究 Dahl fBetalLancet2002 359 995 1003 LIFE研究概况 平均剂量 氯沙坦82mg阿替洛尔79mg 大多数为联合用药所有其他药物与另一组相似 基于氯沙坦的治疗和基于阿替洛尔的治疗 N 9193高血压心电图左室肥厚174 98mmHg54 女性13 糖尿病14 ISH16 CHD8 CVD包括TIAAF3 5 研究者发起的随机 双盲 PG945中心4 8年 用药时间 84 80 BDahl fetalLancet2002 359 995 1003 阿替洛尔危险比 95 CI p值CoopeWarrender0 58 0 33 0 98 0 04MRCII0 82 0 6 1 14 0 25UKPDS0 53 0 29 0 94 0 04阿替洛尔总体结果 以上3组 0 70 0 55 0 90 0 006 受体阻滞剂作为一线治疗用药MRC0 73 0 5 1 04 0 14STOP0 53 0 33 0 86 0 008 受体阻滞剂总体结果 以上5组 0 68 0 56 0 82 0 001 受体阻滞剂加入到利尿剂为基础的治疗方案中MRCII0 68 0 48 0 95 0 023SHEP0 64 总体结果 以上7组 0 66 0 57 0 76 0 001 EdelmanJMetalAnnInternMed2004 140 W 29 阻滞剂降低脑卒中危险证据充足 Dahl fBetalLancet2002 359 995 1003 收缩压 舒张压 平均动脉压 mmHg 180 160 140 120 100 40 80 60 42 36 24 30 12 18 6 0 48 54 阿替洛尔 n 4588 氯沙坦 n 4805 阿替洛尔145 4mmHg 阿替洛尔102 4mmHg 阿替洛尔80 9mmHg 氯沙坦144 1mmHg 氯沙坦102 2mmHg 氯沙坦81 3mmHg 时间 月 LIFE研究氯沙坦与阿替洛尔降压效果相似 LIFE研究氯沙坦降低脑卒中危险优于阿替洛尔 氯沙坦 阿替洛尔 校正后危险性下降24 9 p 0 001未校正危险性下降25 8 p 0 0006 研究月份 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 Dahl fBetalLancet2002 359 995 1003 氯沙坦46054528446944084332427342244166411739741928925阿替洛尔45884490442443724317424541804119405538941901897 致死性和非致死性中风 发生首次事件的患者比例 STOP 1安慰剂 STOP 1 阻滞剂 利尿剂 LIFE 阻滞剂 利尿剂 LIFE氯沙坦利尿剂 事件 1000pat ys 脑卒中 31 3 16 8 14 5 10 8 47 25 DahlofB etal Lancet 200223 359 9311 995 1003 72 vs安慰剂 氯沙坦在 阻滞剂基础上进一步降低脑卒中危险 氯沙坦与 阻滞剂比较脑卒中相对危险变化RR LIFE研究各亚组人群中氯沙坦降低脑卒中危险均优于阿替洛尔 RR 28 RR 40 SHEP研究 LIFE研究 BP有差异 BP无差异 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 每1000人年发生率 安慰剂 0 2 4 6 8 10 12 14 16 StrokeComparisonJune17 2002 氯沙坦在 阻滞剂基础上进一步降低ISH患者脑卒中危险 阻滞剂 利尿剂 LIFE 阻滞剂 利尿剂 LIFE氯沙坦利尿剂 每1000人年发生率 所有ARB均可更有效降低脑卒中危险 SCOPE研究 坎地沙坦VS氢氯噻嗪VALUE研究 缬沙坦VS氨氯地平MOSES研究 依普沙坦VS尼群地平 SCOPE研究 坎地沙坦vs氢氯噻嗪 0 5 1 0 2 0 相对危险 坎地沙坦更优 Lithell etalJHypertens 2004 22 8 1605 1612 血压差异3 2 1 6mmHg非致死性脑卒中危险降低27 8 p 0 04 所有脑卒中危险降低23 6 p 0 06 安慰剂更优 VALUE研究 缬沙坦VS氨氯地平 7596 7649 7499 7494 7455 7448 7334 7312 7195 7170 6918 6877 7055 7022 6744 6692 6163 6093 3846 3859 1532 1516 6587 6515 6 5 4 3 2 1 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 HR 1 15 95 CI 0 98 1 35 P 0 08 危险人数 缬沙坦 氨氯地平 月 发生首次事件的患者 缬沙坦 氨氯地平 致死性和非致死性脑卒中两组无显著性差异 MOSES研究 依普沙坦VS尼群地平脑卒中的二级预防 SchraderJ etalStroke2005 1218 1226 脑卒中的一级预防氯沙坦是唯一相对于活性药物能够进一步降低脑卒中危险ARB Dahl fBetal Lancet2002 359 995 1003 JuliusS etalLancet2004 363LithellH etalJHypertens2003 21 875 886SchraderJ etalStroke2005 1218 1226 内容 高血压与脑卒中的关系ARB以外的降压药物治疗与脑卒中预防ARB与脑卒中预防临床试验可能机制 降低血压 脑卒中中间终点 脑卒中临床终点 收缩压 舒张压 左心室肥厚 新发房颤 同等降压效果 氯沙坦更卓著 降低血压 超越于降压以外的益处 氯沙坦降低脑卒中危险优势独具 脑卒中 氯沙坦更卓著 氯沙坦50mg单药治疗8周 16周调整至氯沙坦50mg HCTZ12 5 血压与基线的变化 mmHg DevereuxetalUnpublished2006 LIFE研究氯沙坦 海捷亚显著降低收缩压 24周调整至氯沙坦100mg HCTZ12 5 氯沙坦 海捷亚与氨氯地平 HCTZ治疗ISH降压疗效相当 与基线相比P 0 001 坐位收缩压 mmHg 氯沙坦50mg 29 氯沙坦50mg HCTZ12 5mg 36 氯沙坦100mg HCTZ25mg 35 氨氯地平5mg 37 氨氯地平10mg 35 氨氯地平10mg HCTZ25mg 29 治疗周 VolpeM etal ClinTher2003 25 5 1469 1489 第6 12 18周两组间降压疗效均无显著性差异 P NS MonterrosoV Hetal AdvancesinTherapy2000 17 2 117 131 氯沙坦降压速度和幅度在数值上优于缬沙坦 氯沙坦起效迅速 第2周收缩压下降达10mmHg在数值上优于缬沙坦 15 10 5 0 0 2 4 6 周数 收缩压与基线相比的变化值 mmHg P 284 11 9mmHg 9 7mmHg 氯沙坦与厄贝沙坦降压幅度和速度相当 血压 mmHg 周 180 160 140 120 100 80 60 0 基线 4 8 氯沙坦SBP厄贝沙坦SBP氯沙坦DBP厄贝沙坦DBP DangA etal JHumHyper2006 20 45 50 第4 8周两组间降压疗效均无显著性差异 P NS 血压与基线的变化 mmHg 氯沙坦50 100mg n 2217 厄贝沙坦150 300mg n 610 缬沙坦80 160mg n 855 坎地沙坦8 32mg n 593 替米沙坦20 160mg n 442 Conlin PR JClinHypertens2000 2 253 257 Eprosartan400 1200mg n 441 各组间收缩压和舒张压均无显著性差异 P NS 荟萃分析51项临床研究氯沙坦降压疗效未被其他ARB超越 降低血压 脑卒中中间终点 脑卒中临床终点 收缩压 舒张压 左心室肥厚 新发房颤 同等降压效果 氯沙坦更卓著 降低血压 超越于降压以外的益处 氯沙坦降低脑卒中危险优势独具 脑卒中 氯沙坦更卓著 收缩压的变化 mmHg 收缩压降低10mmHg脑卒中危险降低31 R 0 71 LawesetalStroke2004 35 776 785 LIFE和荟萃分析临床研究结果的比较收缩压的差异对脑卒中危险性的影响 0 5 10 15 20 25 30 35 40 0 2 4 6 8 10 12 RR降低 LIFE研究氯沙坦独立于降压以外有效降低脑卒中中间终点 房颤 栓子形成 动脉粥样硬化斑块形成 血栓形成 降低LVH降低左房大小降低新发房颤降低房颤者脑卒中危险降低颈动脉肥厚减少颈动脉粥样硬化LIFE研究临床前期和临床研究LIFE研究临床前期和临床研究 LVH 脑卒中的危险因素 VerdecchiaPetal Circulation2001 104 2039 2044 LIFE研究氯沙坦显著逆转LVH 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 CornellProduct Sokolow Lyon 自基线的平均改变 氯沙坦 阿替洛尔 p 0 0001 Dahl fBetalLancet2002 359 995 1003 10 2 9 0 15 3 4 4 p 0 0001 LIFE超声心动图亚组研究氯沙坦更显著降低左室重量指数 年 LVMI的变化 g m2 DevereuxetalCirculation2004 110 1456 1462 p 0 011 LVMI 左室重量指数 7 5 15 4 6 7 4 2 5 4 百分比 心血管死亡率 致死性或非致死性脑脑卒中 心肌梗死 复合终点 22 1 10 7 n 28 n 352 n 57 n 428 n 25 n 342 n 82 n 911 WachtellKetalJAmCollCardiol2005 45 712 719 LIFE亚组分析伴有左室肥厚和新发房颤的高血压患者心血管事件危险增加 LIFE研究降低左房直径氯沙坦优于阿替洛尔 P 0 001 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 0 1 2 3 4 5 6 7 8 时间 月 首发事件患者比例 相对危险 0 67 95 CI 0 55 0 85 p 0 001校正后相对危险 0 67 95 CI 0 55 0 85 p 0 001 LIFE研究科素亚更有效减少新发房颤 阿替洛尔 n 4182 氯沙坦 n 4298 WachtellKetalAmJCollCardiol2005 45 705 711 FogariR etalJCardiovascPharmacol2006 47 46 50 氨氯地平 氯沙坦 2周 洗脱 0 BP ECGHolter Month 1 2 3 4 5 6 8 7 9 10 12 11 0 50mg n 49 100mg n 45 150mg n 17 5mg n 54 10mg n 44 15mg n 13 患者被要求报告任何房颤征候或心悸的情况 并且尽早检查ECG 氯沙坦有效减少高血压患者房颤复发 FogariR etalJCardiovascPharmacol2006 47 46 50 氯沙坦有效减少高血压患者房颤复发 FogariR etalJCardiovascPharmacol2006 47 46 50 房颤复发比例 使用不同药物剂量房颤复发比例 FogariR etalJCardiovascPharmacol2006 47 46 50 氯沙坦有效减少高血压患者房颤复发 5mg50mg10mg100mg15mg150mg 致死性和非致死性脑卒中 LIFE研究科素亚更有效降低房颤患者的脑卒中危险 WachtellKetalAmJCollCardiol2005 45 705 711 ARB预防房颤的可能机制 血流动力学效应减少心房牵拉降低左室舒张末期压力预防电重构直接作用于心房水平的离子流减轻交感神经的紧张性预防结构重构减少心房纤维化减少心房扩张和凋亡 LIFE研究氯沙坦相比阿替洛尔有效降低颈动脉肥厚 内皮中层的变化 内膜中层厚度在第3年时自基线的变化 7 9 1 7 p 0 05 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 阿替洛尔 n 22 氯沙坦 n 23 氯沙坦预防脑卒中的可能机制改善动脉结构 氯沙坦而非阿替洛尔降低动脉中层厚度 氯沙坦 阿替洛尔 12111098765 12111098765 M L比 M L比 治疗前治疗一年后 对比治疗前和对比阿替洛尔治疗 P 0 01M L 中层宽度 管径 SchiffrinEIetal Circulation2000 101 1653 9 治疗前治疗一年后 SchiffrinEIetal Circulation2000 101 1653 9 对乙酰胆碱的最大反应 血压正常氯沙坦治疗前氯沙坦治疗一年阿替洛尔治疗前阿替洛尔治疗一年 100806040200 相比血压正常者 P 0 05 相比氯沙坦治疗前和阿替洛尔 P 0 05 氯沙坦预防脑卒中的可能机制改善动脉功能 氯沙坦预防脑卒中的可能机制减少氧自由基合成 HornigBetal Circulation2001 103 799 805 与内皮结合的EC SOD 活性U ml min 基线 氯沙坦治疗4周 氯沙坦治疗4周后 n 17 151050 P 0 01 EC SOD 细胞外超氧化物歧化酶 治疗前 CVF 8 65 治疗一年后 CVF 3 52 治疗前 CVF 8 05 治疗一年后 CVF 3 29 DiezJ Circulation002 105 2512 7 CVF Collagenvolumefraction 胶元体积分数 氯沙坦预防脑卒中的可能机制减少心肌纤维化 氯沙坦非AT1阻断带来的益处 抑制血小板聚集降低尿酸 氯沙坦能够调控影响血栓形成的因子 研究显示 氯沙坦降低TXA2依赖性血小板激活降低血浆PAI 1水平提高诱导血小板聚集所需的SRLRRN NH2浓度 AdaptedfromGuerra CuestaJIetalJHypertens1999 17 447 452 ErdemYetalAmJHypertens1999 11 1071 1076 LevyPJetalAmJCardiol2000 86 1188 1192 FogariRetalCurrTherResClinExp2001 62 68 78 Kr merCetalCircRes2002 90 770 776 ChabielskaEetalJPhysiolPharmacol1998 49 251 260 氯沙坦EXP3179EXP3174结构4 氯 5 乙醛羧酸羟甲基咪唑类衍生物R1CH2OHCHOCOOHR2KHHAT1亲和力6 4201 3 10 9M L AdaptedfromSchmidtB SchiefferBJMedChem2003 46 12 2261 2270 StearnsRAetalDrugMetabDispos1995 23 2 207 215 氯沙坦及其代谢物EXP3179和EXP3174 Cl R1 N N N N N NR2 氯沙坦代谢物EXP3179的抗炎和抗聚集作用 人内皮细胞体外研究显示 EXP3179抑制血管紧张素II 和LPS 诱导的COX 2转录的表达抑制LPS 诱导的ICAM 1mRNA上调抑制PGF2 生成 Kr meretalCirculation2002 90 770 776 ARB中氯沙坦及其代谢产物对TxA2受体阻断作