先天性肾上腺皮质增生症教学浙江大学儿童医院内分泌科课件

先天性肾上腺皮质增生症 王XX浙江大学儿童医院内分泌科 hypothalamusPituitaryAdrenalgland 肾上腺组织学特征 肾上腺皮质Thecortex肾上腺髓质TheMedulla肾上腺皮质组织由外 内分成三个带 1 球状带ZonaGlomerulos2 束状带ZonaFasciculata3 网状带ZonaReticularis 球状带皮质10 15 11 21羟化酶低柱状细胞 盐皮质18甲基氧化酶激素束状带11 17 21羟化酶皮质75 多角形细胞 糖皮质素网状带11 17 21羟化酶生后2年出现 多角17 20裂解酶形细胞 分泌性激素 PathwaysofSteroidBiosynthesisintheAdrenalCortex 先天性肾上腺皮质增生症 概念常染色体隐性遗传 由于某一酶的基因变异或缺陷导致皮质激素合成不足 通过负反馈作用刺激垂体分泌ACTH增多 导致肾上腺皮质增生并分泌过多的皮质醇前身物质如11 去氧皮质醇和肾上腺雄酮等 而发生一系列临床症状 CAH病理生理核心 1肾上腺皮质激素分泌不足Mineralocorticoids Glucocorticoids Androgens 全部或部分不足2部分肾上腺皮质激素分泌不足合并雄性激素异常增多3促肾上腺皮质激素 ACTH 及其相关肽如促黑素的分泌增多 病理生理机制 糖皮质激素缺乏 乏力 倦怠 食欲减退 恶心和体重下降 糖原异生能力减弱 肝糖原耗竭及对胰岛素敏感性增加 不耐饥饿易出现低血糖 应激能力下降易患感冒和其他感染 盐皮质激素缺乏 机体丢钠增多 体液丢失 血容量下降 体位性低血压 低血钠 高血钾和轻度代谢性酸中毒 心搏量和外周阻力下降 体位性低血压 肾脏水消除能力减弱 易发生水中毒 ACTH和促黑素的分泌增多可引起皮肤黏膜色素沉着 病理生理机制 肾上腺性激素增多肾上腺性激素 主要是弱雄激素 缺乏在成年女性表现比较明显 为阴毛和腋毛的脱落和性欲下降 分型1 21 羟化酶缺乏症2 11 羟化酶缺乏症3 3 羟脱氢酶缺乏症4 17 羟化酶缺乏症5 胆固醇碳链酶缺陷症6 17 20裂链酶缺陷症 假基因 假基因 pseudogene 是出现在特定种群基因组中无功能的基因拷贝 在不同的生命形式特别是脊椎动物中较为常见 未加工假基因和加工假基因的产生机制不同 在分子遗传学领域 识别假基因结构和功能有非常重要的作用 王秀敏 尚世强等 脊椎动物假基因 国外医学 分子生物学分册 2003 25 5 266 270 Figure TheChromosomalRegionof6p21 3Containingthe21 HydroxylaseGenes PanelA 21 HydroxylaseGenesUndergoinganUnequalCrossoverduringMeiosis PanelB andMutationsinSteroid21 HydroxylaseCausingCongenitalAdrenalHyperplasia PanelC 21羟化酶基因突变不仅限于外显子中 21羟化酶基因内含子部位突变21羟化酶基因突变启动子突变 王秀敏 韩蓓等 CYP21基因启动子结构功能及突变研究进展 国外医学 分子生物学分册 2001 23 1 52 54 韩蓓 王秀敏等 CYP21和CYP21P基因启动子序列对绿色荧光蛋白表达的影响 遗传学报 2002 29 5 396 401 临床表现 21 羟化酶缺乏症 21 OHD 占90 95 分型 1 单纯男性化型2 失盐型3 非典型 21 羟化酶缺乏症 21 OHD 1 单纯男性化型 simplevirilizing SV 系21 羟化酶不完全缺乏所致 酶缺乏呈中等程度 11 脱氧皮质醇和皮质醇 11 脱氧皮质酮等不能正常合成 其前体物质17 羟孕酮 孕酮 脱氢异雄酮增多 但仍可合成少量皮质醇和醛固酮 故临床无失盐症状 主要表现为雄激素增高的症状和体征 女孩表现为假两性畸形 由于类固醇激素合成缺陷在胎儿期即存在 因此 女孩在出生时即呈现程度不同的男性化体征 如 阴蒂肥大 类似男性的尿道下裂 大阴唇似男孩的阴囊 但无睾丸 或有不同程度的阴唇融合 虽然外生殖器有两性畸形 但内生殖器仍为女性型 有卵巢 输卵管 子宫 患儿2 3岁后可出现阴毛 腋毛 于青春期 女性性征缺乏 无乳房发育和月经来潮 男孩表现为假性性早熟 出生时可无症状 生后6个月以后出现性早熟征象 一般1 2岁后外生殖器明显增大 阴囊增大 但睾丸大小与年龄相称 可早期出现阴毛 腋毛 胡须 痤疮 喉结 声音低沉和肌肉发达 无论男孩还是女孩均出现体格发育过快 骨龄超出年龄 因骨骺融合早 其最终身材矮小 由于ACTH增高 可有皮肤粘膜色素沉着 2 失盐型 saltwasting SW 是21 羟化酶完全缺乏所致 皮质醇的前体物质如孕酮 17 羟孕酮等分泌增多 而醛固酮合成减少 使远端肾小管排钠过多 排钾过少 因此 患儿除具有上述男性化表现外 生后不久即可有拒食 呕吐 腹泻 体重不增或下降 脱水 低血钠 高血钾 代谢性酸中毒等 若治疗不及时 可因循环衰竭而死亡 女性患儿出生时已有两性畸形 易于诊断 男性患儿诊断较为困难 常误诊为幽门狭窄而手术或误诊为婴儿腹泻而耽误治疗 21 羟化酶缺乏症 21 OHD 3 非典型型 nonclassic NC 亦称迟发型 隐匿型或轻型 是由于21 羟化酶轻微缺乏所致 本症的临床表现各异 发病年龄不一 在儿童期或青春期才出现男性化表现 男孩为阴毛早现 性早熟 生长加速 骨龄提前 女性患儿可出现初潮延迟 原发性闭经 多毛症及不育症等 21 羟化酶缺乏症 21 OHD 2 11 羟化酶缺陷症 11 羟化酶缺陷症11 hydroxylasedeficiency 11 OHD 约占本病的5 8 此酶缺乏时 雄激素和11 脱氧皮质酮均增多 临床表现出与21 羟化酶缺乏相似的男性化症状 但程度较轻 可有高血压和钠潴留 多数患儿血压中等程度增高 其特点是给予糖皮质激素后血压可下降 而停药后血压又回升 3 3 羟类固醇脱氢酶缺乏症 3 羟类固醇脱氢酶缺乏症 3p hydroxysteroiddehydrogenasedeficiency 3 HSD 本型较罕见 该酶缺乏时 醛固酮 皮质醇 睾丸酮的合成均受阻 男孩出现假两性畸形 如阴茎发育差 尿道下裂 女孩出生时出现轻度男性化现象 由于醛固酮分泌低下 在新生儿期即发生失盐 脱水症状 病情较重 4 17 羟化酶缺乏症 17 羟化酶缺乏症 17 hydroxylasedeficiency 17 OHD 本型亦罕见 由于皮质醇和性激素合成受阻 而11 脱氧皮质酮和皮质酮分泌增加 临床出现低钾性碱中毒和高血压 由于性激素缺乏 女孩可有幼稚型性征 原发性闭经等 男孩则表现为男性假两性畸形 外生殖器女性化 有乳房发育 但患儿有睾丸 各种类型CAH临床特征 检查 1 尿液17 羟类固醇 17 OHCS 17 酮类固醇 17 KS 和孕三醇测定 其中17 KS是反映肾上腺皮质分泌雄激素的重要指标 对本病的诊断价值优于17 OHCS CAH患者17 KS明显升高 2 血液17 羟孕酮 17 OHP 肾素血管紧张素原 PRA 醛固酮 Aldo 脱氢异雄酮 DHEA 脱氧皮质酮 DOC 及睾酮 T 等的测定 17 OHP基础值升高是21 羟化酶缺乏的特异性指标 它还可用于监测药物剂量和疗效 二 其他检查 1 染色体检查染色体核型分析 以鉴别性别 2 X线检查左手腕掌指骨正位片 判断骨龄3 B超或CT检查可发现双侧肾上腺增大 4 基因诊断检测基因突变或缺失 为何选用17羟类固醇作为诊断标准而不是皮质醇 血cortisol水平正常波动于82 8 552mmol L 3 20 g dl 之间 受很多因素影响 24h尿游离皮质醇 UFC 或17 羟皮质类固醇 17 OHCS 可避免血F的昼夜节律及上下波动 更能反映肾上腺皮质功能的实际情况 各种类型CAH实验检查 失盐型的鉴别诊断 1原发性肾上腺皮质功能减退症 即艾迪生 Addison 病 1 肾上腺结核 2 自身免疫性肾上腺炎或自身免疫多腺体综合征 polyglandularautoimmunesyndrome PGA 3 其他病因 深部真菌感染引起肾上腺皮质功能减退 获得性免疫缺陷综合征 AIDS 4 单纯糖皮质激素缺乏 少见 是ACTH受体基因点突变所致 肾上腺对ACTH不反应 而对Ag 有反应 醛固酮水平正常 多有家族史 是常染色体隐性遗传 2继发性肾上腺皮质功能减退症由于垂体疾病引起ACTH分泌不足或下丘脑疾病引起的CRH分泌不足 继之垂体ACTH分泌不足 引起肾上腺皮质醇及去氢表雄酮和雄烯二酮的分泌不足 1 长期大量摄入外源糖皮质激素 下丘脑 垂体 肾上腺轴处于严重抑制状态 肾上腺皮质功能低下症状常常在停药48h内出现 这种低下在停药后可持续长达1年以上 2 席汉 Sheehan 病 垂体瘤卒中和颅脑外伤 可引起急性垂体前叶乃至全垂体功能低下 3 下丘脑垂体占位 浸润和感染等疾病 4 孤立性ACTH缺乏 少见 且病因不详 失盐型的鉴别诊断 失盐型的鉴别诊断 先天性肥厚性幽门狭窄单纯男性化型需鉴别 与真性性早熟鉴别 肾上腺雄性化的肿瘤 治疗目的 纠正皮质醇缺乏 纠正盐皮质激素缺乏 抑制男性化 促进正常生长及达到最后的正常身高 性腺正常成熟 成人时正常生育能力 治疗原则 1诊断后应立即早期治疗2首选皮质醇类药物3药物剂量个体化4应激时刻加大剂量单纯型女性患者以及使失盐型男女患者需要终生治疗 单纯男性化型患者在进入青春期和成年后可酌情停药 治疗1 对失盐型患儿必须及时纠正水 电解质紊乱 有失盐危象者按肾上腺危象处理 休克者 5 GNS20ml kg 第一小时 5ml kg血浆 生理盐水或0 45 盐水加入碳酸氢钠 2份NS 1份SB 总量100 200ml kg d 体重2okg 不用含钾溶液 重症失盐型需静脉滴注氢化可的松25 100mg 若低钠和脱水不易纠正 则可肌肉注射醋酸脱氧皮质酮 DOCA 1 3mg d或口服氟氢可的松 9 fludrocortisoneacetate 0 05 0 1mg d 脱水纠正后 糖皮质激素改为口服 并长期维持 同时口服氯化钠2 4g d 其量可根据病情适当调整 2 长期治疗 1 糖皮质激素 A 糖皮质激素治疗可补偿肾上腺分泌皮质醇的不足 B 可抑制过多的ACTH释放 从而减少雄激素的过度产生 故可改善男性化 性早熟等症状 保证患儿正常生长发育 一般氢化可的松口服量为每日10 20mg m2 2 3量睡前服 1 3量早晨服 一般不选用强的松及地塞米松 其对HPA轴抑制作用较大 2 盐皮质激素 盐皮质激素可协同糖皮质激素作用 使ACTH分泌进一步减少 口服氟氢可的松0 05 0 1mg d 症状改善后 逐渐减量 停药 因长期应用可引起高血压 0 1mg氟氢可的松相当于1 5mg氢化可的松 应将其量计算于皮质醇的用量中 以免皮质醇过量 重病不能口服或无氟氢可的松 可用20mg的氢考替代0 1mg的氟氢可的松 但同时需补等渗盐水 监测调整 在皮质激素治疗的过程中 应注意监测血17 羟孕酮或尿17 酮类固醇 失盐型还应该监测血钾 钠 氯等 调节激素用量 患儿在应激情况下 如 感染 过度劳累 手术等 或青春期 糖皮质激素的剂量应比平时增加1 5 2倍 手术治疗 手术治疗男性患儿勿需手术治疗 女性假两性畸形患儿宜在6个月 1岁行阴蒂部分切除术 阴道成形术和阴唇分离一般在出生后18个月 4岁进行 过早手术 分阴唇易再融合 预防 1 新生儿筛查运用干血滴纸片法 经ELISA 荧光免疫法测定17 OHP可筛查21 OHD 2 产前诊断 1 2l OHD 在孕9 11周取绒毛膜活检进行胎儿细胞DNA分析 孕16 20周取羊水检测孕三醇 17 OHP等 2 11 OHD 主要测羊水DOC及取绒毛膜作相关基因分析进行诊断 病例1 患儿 女 1月11天 因 流涕 呕吐2天 入院 患儿2天前受凉后出现流涕 伴有呕吐 每日约10余次 非喷射性 无腹泻 无发热 无咳嗽 无呕血黑便 本院拟 呕吐待查 收住入院 父母体健 有1兄 新生儿期夭折 具体原因不详 入院查体 T37 3 P180bpm R40bpm BP50 30mmHg 精神软 皮肤弹性差 前囟凹 口唇干 口唇 乳晕偏黑 心肺听诊无殊 腹软 肝脾不大 阴蒂偏大 实验室检查 血常规 WBC15 5 10 6 L N70 Hb110g L PLT400 10 9 L CRP15mg dL血气电解质 PH7 45 PO268mmHg PCO235mmHg K 7 0mmol L Na 115mmol L Cl 85mmol L ABE 7 8mmol L ACTH50pg mlCOR 1ug dl17 羟孕酮180nmol L睾酮 150ng dl 检查 染色体 46 XX腹部平片可见小液平