疟疾中山医学院传染学课件

疟疾 malaria 中山大学附属第三医院感染科张宇锋 概述 俗称 冷热病 打摆子 疟疾是由按蚊叮咬传播疟原虫引起的寄生虫病 疟原虫先侵入肝细胞发育繁殖 再侵入红细胞内繁殖 引起红细胞成批破裂而发病 临床以间歇性寒战 高热 继之大汗后缓解为特点 间日疟及卵形疟常出现复发 恶性疟发热不规则 可引起脑型疟等凶险发作 病原学 几种疟原虫 生活史中需要哪两种宿主 人体内发育分哪两个阶段 红细胞内期有哪几种形态变化 疟疾病人血涂片能找到子孢子吗 几种疟原虫 共有4种间日疟原虫 Plasmodiumvivax 卵形疟原虫 P ovale 三日疟原虫 P malariae 恶性疟原虫 P falciparum 疟原虫的生活史 两宿主 蚊 人有性繁殖期与无性繁殖期交替人体内分 肝细胞内 红细胞外期红细胞内 红细胞内期和配子体形成 人体 按蚊唾液腺 按蚊叮咬人 人体血循环 肝细胞 红细胞 血循环 按蚊胃内 被吞噬消灭 被吞噬消灭 环状体 大滋养体 裂殖体 肝细胞内 红细胞外期子孢子裂殖体裂殖子红外期发育时间间日疟8天 速发型 三日疟约11天恶性疟6天卵形疟9天 红细胞内 红细胞内期裂殖子环状体滋养体成熟裂殖体 含裂殖子 裂殖子及代谢产物引起典型疟疾发作再侵犯未感染红细胞 开始新一轮繁殖配子体形成裂殖子配子体 RBC破裂 增殖几代 被吞噬消灭 蚊 蚊叮咬 红细胞内发育周期 间日疟48h卵形疟48h三日疟72h恶性疟36 48h 且发育先后不一 疟原虫子孢子多型性假说具有两种不同遗传型的子孢子 速发型和迟发型子孢子 迟发型子孢子约经6 11月休眠状态 才开始并完成裂体增殖 成为复发根源 三日疟及恶性疟无迟发型子孢子 蚊体内 按蚊吸人血后 各期疟原虫被吸入蚊胃内 只有配子体能存活并发育 其余均被消化 配子生殖 在胃腔内进行 配子体配子偶合子动合子孢子增殖 在肠壁内进行 动合子囊合子子孢子 流行病学 传染源 患者 带疟原虫者传播途径传播媒介 按蚊传播途径 经按蚊叮咬 输血 母婴传播 中华按蚊 我国平原地区的主要传疟媒介 微小按蚊 我国南方包括台湾省在内的山区的主要传疟媒介 雷氏按蚊嗜人血亚种 长江中 下游与南方低山丘陵地区的传疟媒介 大劣按蚊 是海南岛山林区的传疟媒介 按蚊 中华按蚊 人群易感性人群对疟疾普遍易感感染后虽有一定免疫力 但不持久各型疟疾之间无交叉免疫性经反复多次感染后 再感染时症状较轻 甚至无症状 非流行区来的外来人员较易感染 且症状较重 流行特征疟疾主要流行在热带和亚热带 其次为温带 本病流行与生态环境及媒介因素关系密切 流行区以间日疟最广 恶性疟主要流行于热带 亦最严重 三日疟及卵形疟相对较少见 间日疟流行为主 我国除云南和海南两省为间日疟及恶性疟混合流行外 主要以间日疟流行为主 夏秋多发 发病机制 感染之初 疟原虫在红细胞内发育阶段一般无症状 随着成批红细胞破裂 释放出裂殖子同时 亦伴随诱生多种细胞因子及代谢产物入血 引起临床寒战 高热 继之大汗的典型症状 反复发作或重复感染后获得一定免疫力 此时虽有小量疟原虫增殖 可无疟疾发作的临床症状 成为带疟原虫者 半免疫状态 多次感染后出现的不完全免疫状态 疟原虫数量被抑制在临床发作水平下疟疾发病及症状的严重程度主要取决于原虫血症的数量 不同的疟原虫侵袭不同期的RBC 间日疟 卵形疟 侵袭年幼RBC 带疟原虫的RBC 25000个 ml 三日疟 衰老RBC 带疟原虫的RBC 10000个 ml 恶性疟 各年龄的RBC 带疟原虫的RBC约100万个 ml 病理解剖 疟原虫在人体内增殖引起强烈的吞噬反应 以致全身单核 巨噬细胞系统显著增生 如肝脾肿大 间日疟与三日疟原虫的RBC内期裂体增殖多在周围血中进行 其病变主要在单核 巨噬细胞系统 恶性疟原虫的RBC内期裂体增殖多在内脏血管内进行 容易导致内脏损害 疟疾累及的器官包括 外周血和骨髓脾肝脑肾肺 脾急性期 呈轻度肿大 切面充血肿胀 镜检 脾内可见大量RBC含有疟原虫与疟色素 长期反复发作 脾显著肿大 较硬 切面呈青灰色 镜检 脾髓内的网状组织纤维化 血管和血窦壁增厚 脾髓中多数为大单核细胞 肝脏 轻微肿大 镜检 肝细胞混浊肿胀和变性 以小叶中央明显 kupffer细胞大量增生 内含疟原虫和疟色素 脑 恶性脑型疟疾者的脑组织水肿显著 充血显著 白质内有弥漫性小出血点 镜检 脑微血管充血 管腔内充满疟原虫与疟色素 含疟原虫的RBC常呈凝集现象 阻塞微血管引起灶性坏死与环状出血等 临床表现 潜伏期间日疟13 15d卵形疟13 15d三日疟24 30d恶性疟7 12d 典型发作寒战期 突发寒战 持续10min到2h 高热期 体温迅速上升 通常可达40 以上 全身酸痛乏力 但神智清楚 无明显中毒症状 持续2 6小时 大汗期 高热后期大汗体温骤降 自觉明显缓解 仍感乏力 间歇期 图3 间歇热 图2 弛张热 间歇期间日疟 48h卵形疟 48h三日疟 72h恶性疟 不定 体征脾肿大肝肿大贫血 恶性疟贫血显著 三日疟贫血轻 不同种疟疾临床特点 间日疟 隔日发作一次 疟疾发作几次后 5 7次 可发作自停 但2 3月后再次发作 三日疟 三日发作1次 病初发热不高 为不规则或呈驰张热型 3 5d后转为典型发作 每次发作的时间较间日疟稍长 卵形疟 与间日疟相似 病情较轻 复发率低 治愈率高 恶性疟起病缓慢 亦有急骤者 寒战可能不明显 发热则较高 其热型呈不规则 可有稽留热型 弛张热型或间歇热型 常无明显的缓解间歇期 病例一 患者男性 尼日利亚人 43岁 2009年9月28日起病 10月5日入院 表现为发热 畏寒 体温38 多 无寒战 出汗 但伴有鼻衄 恶心 呕吐 腹痛 查血常规示HGB最低67g L WBC高达20 109 L PLT低至21 109 L 生化示ALT58U L AST115U L TBIL246 3 mol L DBIL137 4 mol L BUN35 5mmol L Cr630 6 mol L 血涂片见疟原虫 经青蒿琥酯治疗5天痊愈出院 病例二 文献 患者男性 42岁 因 反复发热伴皮疹1月余 神志不清3天 于07年11月7日入院 患者07年10月9日自非洲回国后发热 高达40 伴全身丘疹 恶心呕吐 腹泻 头痛 先后误诊为药疹 淋巴瘤 后骨髓涂片见恶性疟原虫 予青蒿琥酯 伯氨喹 及大剂量激素治疗后病情改善 后痊愈出院 脑型疟为恶性疟严重的临床类型 亦偶见于间日疟 主要的临床表现为头痛 发热 常出现不同程度的意识障碍 恶性疟高原虫血症造成微血管堵塞 加上溶血对肾脏的损害 可引起肾功衰竭 患者可有暗色尿与少尿 上述改变如发生于肺部 亦可导致肺部病变 如非心源性肺水肿 肠道微血管为疟原虫堵塞 可出现腹痛症状 不典型发作 可每天发作 症状不典型原因 1 疟疾初发阶段2 同种疟原虫的重复感染3 不同种疟原虫的混合感染4 免疫力增强5 抗疟治疗不充足 输血后疟疾常发生于输入含疟原虫血后7 10d 国内主要为间日疟 临床表现与蚊传疟疾相同 但无肝内繁殖阶段 不产生迟发型裂殖体 故无远期复发问题 婴幼儿疟疾发热不规则呕吐 腹泻多见脾肿大显著贫血病死率较高 再燃经治疗症状受到控制 但在28d内出现原虫血症及临床症状为体内残存的红内期疟原虫重新大量增殖引起四种疟疾均有再燃 远期 复发距初发半年后见于间日疟 卵形疟三日疟 恶性疟无远期复发 并发症 黑尿热 溶血尿毒综合征 急性血管内溶血G 6 PD缺乏 抗疟药 毒素 过敏反应肾炎急性肾小球肾炎肾病综合征 急性肾小球肾炎 多见于恶性疟和间日疟反复发作而未经有效治疗者 少尿 水肿 血压升高 血BUN升高 Cr升高 尿中有蛋白质 RBC 管型 抗疟治疗有效肾病综合征 多见于三日疟 也可见于恶性疟 贫血 水肿 进行性蛋白尿 抗疟治疗无效 皮质激素治疗效果欠佳 实验室检查 血象 RBC减少 亦可见血小板减少 血生化检查疟原虫检查 确诊依据 血涂片 采血时间 厚片 薄片 厚片 提高阳性率薄片 辨认原虫种类骨穿血清学检查ELISA查抗体 仅用于流行病学调查 滋养体 配子体 配子体 裂殖体 诊断 一 流行病学资料发病前是否到过疟疾流行区 有无输血史 二 临床表现典型疟疾的临床表现是间歇性寒战 高热与大量出汗 但部分病例临床症状不典型或特殊临床类型 三 实验室检查疟疾诊断的确立有赖于厚或薄血涂片 吉姆萨染色后直接镜检疟原虫 四 诊断性治疗 鉴别诊断 疟疾应首先与多种发热疾病相鉴别 重要的鉴别疾病有败血症 伤寒 钩端螺旋体病 肾综合征出血热 恙虫病 胆道感染 尿路感染等 当发展为脑型疟时 应与乙型脑炎 中毒性痢疾等鉴别 治疗 一 一般治疗 隔离 防蚊 卧床休息 寒战予保暖 高热予物理降温 二 抗疟原虫治疗目的 控制症状 防止复发 阻断传播 三 对症治疗 抗疟原虫治疗 控制症状 杀灭红细胞内裂体增殖疟原虫的药物防止复发 阻断传播 杀灭红细胞内疟原虫配子体和肝细胞内迟发型子孢子的药物 抗疟原虫治疗 杀灭红细胞内裂体增殖疟原虫的药物 氯喹 磷酸氯喹1g 基质0 6g 口服 6 8h后再服0 5g 基质0 3g 第2 3日再各服磷酸氯喹0 5g 3日总量2 5g 控制疟疾发作的首选药物 服药后24 48h退热 48 72h血中的疟原虫消灭 用于治疗疟疾急性发作 控制症状注意事项 肝肾功能不全 心脏病 精神病患者慎用 可致畸 孕妇禁用 青蒿素 artemisinine 衍生物 青蒿素片首剂1g 6 8小时后服0 5g 第2 3日各服0 5g 双氢青蒿素片 60mg qd 首剂加倍 连用7天 蒿甲醚针剂 首剂300mg肌内注射 第2 3日各再肌内注射150mg 用于疟疾症状控制 也用于凶险型疟疾 不良反应少 青蒿琥酯 artesunate 成人第一天100mg Bid 第2 5天50mg Bid 总量为600mg 疟原虫对青蒿琥酯的耐药率很低用于疟疾症状控制 尤其适用于脑型疟 各种危重疟疾的抢救和孕妇的治疗 甲氟喹 mefloquine 长效 半衰期约14d 750mg 1次顿服 具较强的杀灭红细胞内疟原虫的作用 对耐氯喹恶性疟有较好疗效 可用于药物预防 但近年已有耐药株广泛存在的报道 本芴醇 人工合成的甲氟喹类 第1天0 4 Bid 第2 4天0 2 Bid 总剂量2g与食物 特别是富含脂肪的食物同服可明显增加生物利用度用于恶性疟 尤其是耐氯喹恶性疟治疗 不良反应少 磷酸咯萘啶 pyromaridinephosphate 能有效杀灭红内期疟原虫 总剂量用1 2g 基质 第1日0 4g分2次口服 第2 3日各0 4g顿服 用于脑型 凶险型及耐氯喹恶性疟 磷酸哌喹 口服首剂基质0 6克 6 8小时后再服0 3克 疟疾治疗与症状抑制性预防用 尤其用于耐氯喹恶性疟的治疗与预防 奎宁 0 65 基质0 54 每日服3次 连用7d 副作用有疲乏 头昏 耳鸣 视力及听力减退 抑制心肌 致孕妇流产 现很少应用 2 杀灭红细胞内疟原虫配子体和肝细胞内迟发型子孢子的药物 伯氨喹 primaguine 磷酸伯氨喹39 6mg 基质22 5mg 紧接控制发作药物后口服 每日1次 连服8d 主要杀灭肝细胞内疟原虫裂殖体和 休眠子 杀死RBC内配子体 主要用于间日疟及卵形疟控制复发 恶性疟 三日疟患者服2 4天以杀灭配子体防止传播 G 6 PD缺乏者服用后可发生急性血管内溶血 凶险型疟疾发作的治疗 青蒿琥酯 用青蒿琥酯60mg加入5 碳酸氢钠0 6ml 摇匀2min至完全溶解 再加5 葡萄糖水5 4ml 最终成青蒿琥酯10mg ml 缓慢静注 或按1 2mg kg计算每次用量 首剂注射后4 24 48h各再注射1次 本品溶解后 应及时注射 氯喹 用于敏感株感染治疗 基质16mg kg于4h内静脉滴注 继以8mg kg于2h内滴完 每日两次 每日总量不超过35mg kg 病人清醒后改口服 3d总剂量为2 5g 基质1 5g 凶险型疟疾发作的治疗 奎宁 用于耐氯喹株感染 二盐酸奎宁500mg置等渗糖水中4h内静脉滴注 12h后可重复使用 清醒后改为口服 磷酸咯萘啶 按3 6mg kg计算 用生理盐水或等渗糖水250 500ml稀释后静脉滴注 可重复应用 抗疟原虫治疗方案 需分别应用两类药物 先用杀灭红细胞内裂体增殖疟原虫的药物 再用杀灭红细胞内疟原虫配子体和肝细胞内迟发型子孢子的药物 氯喹敏感者 1 氯喹 伯氨喹 2 青蒿琥酯 伯氨喹 耐氯喹者 1 青蒿琥酯 伯氨喹 2 奎宁 伯氨喹 对症治疗 脑型疟脑型疟常出现脑水肿与昏迷 应及时积极给予脱水治疗 监测血糖以及时发现和纠正低血糖 应用低分子右旋糖苷 可能对改善微血管堵塞有一定帮助 黑尿热治疗前必须查G 6 PD停用可疑抗疟药物 如血中仍有原虫 改用青蒿素 氯喹 控制溶血反应 碱化尿液 可用肾上腺皮质激素 少尿或无尿按急性肾衰处理 预后 间日疟与三日疟预后良好脑型疟病死率高黑尿热的病死率亦高 预防 疟疾的预防包括化学预防 控制传播媒介 和努力发展有效的疟疾疫苗 化学预防 根治疟疾现症病人及带疟原虫者 间日疟采用氯喹及伯氨喹联合疗法 及时根治现症病人 对在1 2年内有疟疾史者 可在流行高峰前1月进行集体抗复发治疗 常用乙胺嘧啶8片 基质50mg 连服2d 加伯氨喹2片 基质15mg 连服8d 可有效清除疟原虫 根治传染源 乙胺嘧啶 对RBC内期未成熟的裂殖体有抑制作用 但对已成熟的裂殖体无效 可抑制各种疟原虫配子体在蚊体内的生长发育 防止传播 为较好的预防药 预防性服药 对高疟区的健康人群及外来人群可酌情选用 非耐氯喹疟疾流行