布地奈德在耳鼻咽喉炎症性疾病中的应用课件

南京军区南京总医院耳鼻咽喉 头颈外科 布地奈德在耳鼻咽喉炎症性疾病中的应用 常用布地奈德制剂 鼻喷剂雷诺考特 气道吸入剂 普米克都保信必可 普米克 福莫特罗 长效 受体激动剂 雾化吸入剂普米克令舒 问题 气道吸入剂与鼻喷剂能否选择其一 炎症感染 概念澄清 炎症 英文 inflammation定义致病机理 肥大细胞 嗜酸性粒细胞表现 粘膜苍白水肿治疗 抗炎 概念混淆带给治疗的错误 滥用抗生素抗 炎症 感染 炎症 发炎 英文 infection定义致病机理 细菌感染 中性粒细胞为表现 红肿热痛治疗 抗生素 抗菌素 嗜酸性粒细胞 T 炎症细胞 结构细胞 肥大细胞 T 淋巴细胞 树突状细胞 糖皮质激素 上皮细胞 血管内皮细胞和腺体 成纤维母细胞 平滑肌 细胞因子炎性介质 渗漏分泌 数量转化 功能 数量 凋亡 细胞因子炎性介质 数量介质释放 增殖趋化游走分泌功能 细胞因子 抗原提成细胞数量 下调炎症 糖皮质激素下调炎症进程 巨噬细胞 转录因子 阻断一系列转录因子活化 1 炎细胞数量减少 主要抑制T淋巴细胞特别是CD4的活化及增殖通过与胞浆内的受体蛋白质 环孢亲和素 的结合形成复合物 后者与alcineurin相结合并抑制其磷酸酶活性 从而阻断一系列转录因子的活化 包括NFAT 抑制了IL2的基因转录 激素 受体二聚体 作用于靶基因上的 糖皮质激素下调炎症过程示意图 具有第二信使的功能是糖皮质激素发挥抗炎作用的重要条件 作用于靶基因上的TOR targetofRapamycin 一种激酶 在细胞分裂中起重要的信息传递作用 复合物阻碍了细胞从G1期至S期DNA的合成 抑制了T细胞增殖 糖皮质激素 2 炎性介质的合成与释放减少 TOR 核因子NF B通路 阻止细胞分裂 糖皮质激素受体 膜受体 70 90 咽下 口咽部 10 20 在肺部沉积 在肺部吸收 胃肠吸收 经 首过效应 失活 全身循环 全身性激素副作用 吸入皮质激素的代谢途径 30 在鼻部吸收 雷诺考特首过代谢90 普米克令舒的应用 急性喉炎 慢性喉炎 声音嘶哑声带息肉术后等 ENT常使用雾化治疗的疾病有那些 ENT常用于雾化的药物有那些 地塞米松 庆大霉素 糜蛋白酶 强地松龙 ENT使用雾化药物目的有那些 抗炎 抗菌 稀化 雾化的适应症 药物 目的 以往常用于雾化的药物是否合理 为什么地塞米松雾化不合理 BrannanMD etal JAllergyClinImmunol 1996 97 pt3 198 糖皮质激素 全身生物利用度 药物水溶性相对亲脂性GSC受体亲和力皮肤变 mg ml logK 0 大鼠人肺白作用 强度 周身用氢化可的松2902 8 10 13强的松龙2002 4 1 0 1地塞米松1002 61 11局部用BDP BMP0 1 104 9 4 42 3 15 30 4 13 5600 450布地奈德143 77 89 4980氟替卡松0 14 518181200 以地塞米松的强度为1 卞如濂 2004年五月版 糖皮质激素部分特性比较 结论 令舒局部抗炎强度是地塞米松的1000倍 1 局部作用弱 气道上皮细胞中含丰富的11 羟基类固醇脱氢酶 使地塞米松迅速失活 局部受体亲和力弱 时间短 水溶性大 脂溶性小 雾化吸入后迅速入血气道内滞留时间短 气道 肺组织对其摄取较低 2 全身副作用大 地塞米松水溶性高 雾化吸入经吞咽迅速入血 全身作用强 地塞米松内源性干扰大 对HPA轴有强而持久抑制作用是全身性长效激素组织半衰期72小时 血浓度半衰期190分钟 体内滞留时间长蓄积量大脂溶性小 肝首过代谢底 体内滞留时间长浓度高3 易破吸入装置破坏可被超声波或加热破坏 结构发生改变 失去药理作用 为什么地塞米松雾化欠合理 结论 地塞米松局部吸入作用弱 副作用大 1 雾化吸入庆大霉素气道药物浓度过低 达不到抗感染的目的 2 细菌长期处于亚抑菌状态 产生耐药 3 庆大霉素刺激气道上皮 加重上皮炎症反应 为什么庆大霉素雾化欠合理 结论 庆大霉素局部吸入无意义 1 糜蛋白酶无雾化剂型 沐舒坦是唯一可用于雾化 2 该药对视网膜毒性较强 雾化时接触眼睛容易造成损伤 3 该药遇血液迅速失活 不能用于咽部 肺部手术患者 4 有报道该药对肺组织有损伤 5 喉部疾病是否需要驱痰 为什么 糜蛋白酶雾化欠合理 结论 糜蛋白酶吸入气道内加重炎症并诱发哮喘 普米克令舒 布地奈德吸入混悬液 普米克令舒是FDA批准用于 12个月儿童的唯一专用于雾化吸入治疗的糖皮质激素 普米克令舒同时是SFDA批准的国内唯一可以雾化吸入治疗的ICS 起始足剂量雾化普米克令舒治疗可以快速起效 具有良好的疗效及耐受性 唯一专用于雾化吸入治疗的糖皮质激素 鼻部 儿童重症鼻炎 鼻 鼻窦炎耳部 渗出性中耳炎咽喉部 急性喉水肿 急性会厌炎 急性喉炎 慢性喉炎 声带小节 声带息肉 慢性咽炎 慢性咳嗽 咽淋巴环炎症等气道异物 手术前后术中术后 全麻插管后 喉部手术后 内镜手术 普米克令舒的临床应用 令舒在儿童过敏性鼻炎和鼻 鼻窦炎中应用 儿童难以配合使用鼻喷剂鼻炎 鼻窦炎 鼻窦炎 腺样体肥大急性重症发作期 用量 1 2mg2次 日 中耳炎不干耳用法 加入滴耳剂渗出性中耳炎用法 经鼻吸入 耳部炎症的应用 用量 1 2mg2次 日 急性喉水肿急性会厌炎急性喉炎慢性喉炎声带小节 手术前后 声带息肉 手术前后 咽喉部炎症性疾病 过敏性咽喉水肿上感后急性失声过敏性咳嗽过度用嗓后失声 用量 重症 mg1次常规 1mg1 2次 日 气管插管后或气管切开后减轻喉部水肿 炎性疼痛 普米克令舒在在手术后的应用 用量 1 2mg2次 日 喉部疾病手术后咽淋巴环手术后 普米克令舒在手术后的应用 止痛 氟比络芬止痛剂50MGX2 100ML生理盐水1次 日 消肿 止痛 用量 1 2mg2次 日 鼻内镜术中 代替地塞米送用于填塞物中镜内镜术后 术腔围手术处理 局部留置 普米克令舒在在鼻内镜手术中的应用 插管 气道痉挛 诱发哮喘 气道高反应性等气管异物手术前后 普米克令舒在重症抢救的应用 mg1次 雷诺考特在过敏性鼻炎中的应用 食物过敏 过敏性眼病 结膜炎 过敏性鼻炎 过敏性哮喘 药物性过敏 变应性疾病 全身系统性疾病 异位性皮炎 总发病率20 30 4 6 11 8 PRC 鼻 骨髓 肺效应通路 异位性皮炎过敏性鼻炎是发展成哮喘的危险因素 发病率 各地调查结果差别较大3 13 13 26 169 现今将异位性皮炎从特应性皮炎 湿疹 中划分出去之后这个数字会减少 在生后3个月内发病者占89 125 主要集中在6个月以内 父亲 母亲过敏史 优势比为8 10 母亲的影响比父亲稍大 单亲或双亲有各种过敏史 占65 2 1998 2000年 英国和爱尔兰 严重食物过敏反应的发病率比较低约为0 89 10万 该研究重点强调 强烈的喘鸣是食物过敏严重反应的突出特征 过敏性疾病的进展过程 遗传因素 特性应湿疹 胃肠疾患 过敏性鼻炎 过敏性哮喘 慢性 复发性中耳炎 鼻痒 流涕 Th2 Th1 Th0 APC 嗜酸性粒细胞 肥大细胞 上皮细胞 趋化因子 炎症介质组胺白三烯前列腺素肿瘤坏死因子 细胞因子 变应性炎症 粘附因子 B 炎症持续状态 鼻塞 喷嚏 IgE 骨髓 Th2变应性疾病Th细胞亚群比例失调或功能紊乱 变应性鼻炎发病机理观点 变应性疾病 Allergicdisease 发病率低 卫生环境 经济条件不断改善过敏性鼻炎和哮喘发病率逐年增加 来自大家庭的孩子早期入托的孩子曾感染结核和麻疹的孩子 问题背景 T b敲除 卫生学说 Hypothesis Th1 anti bacterialactivity anti viralactivity Th2 allergicreaction Th 1优势应答 细胞免疫和中性粒细胞性炎症 Th 2优势应答 体液免疫 炎性和变应性疾病 INF IL 12BCGorBCG PSN Th1 Th2失平衡学说 Th1 Th2失平衡学说仍有诸多不能自圆其说之处 南京军区南京总医院耳鼻咽喉 头颈外科 变应性鼻炎与下气道疾病共发病机制 1 IgE依赖性机制 2 非IgE依赖性机制变应原直接活化鼻粘膜和气道粘膜上皮细胞而产生Th2免疫反应 释放细胞因子和趋化因子 产生非IsE依赖性气道炎症 环境变应原刺激机体产生过量的IgE 并合成变应原特异性IgE 引起AR和哮喘患者气道黏膜中出现肥大细胞聚集 而特异性变应原介导的IsE与受体的结合 导致多种炎细胞产生并生成 组胺 白三烯等 症状取决于变应原作用的靶器官 鼻眼部出现痒 喷嚏 流涕和鼻堵 肺部则由于平滑肌收缩而出现支气管收缩和哮鸣 骨髓 循环 南京军区南京总医院耳鼻咽喉 头颈外科 BraunstahlGJ HellingsPW Nasobronchialinteractionmechanismsinallergicairwaysdisease CurrOpinOtolaryngolHeadNeckSurg2006 14 176 182 吸入 神经反射 淋巴结 摄取 经口呼吸 经鼻呼吸 系统性起源 骨髓网络 变应性鼻炎与下气道疾病共发病机制 原位造血 是上 下气道炎症的系统性起源上可能存在的另一个重要机制 变应性鼻炎鼻粘膜炎症组织中产生的造血因子 产生一个特别的局部 微环境 从而促进位于鼻和支气管粘膜中的嗜酸性粒细胞祖细胞的分化和成熟 使局部嗜酸性炎症发生和持续 AbkowitzJL RobinsonAE KaleS LongMW ChenJ Mobilizationofhematopoieticstemcellsduringhomeostasisandaftercytokineexposure Blood2003 102 1249 1253 系统性起源 原位造血 变应性鼻炎与下气道疾病共发病机制 南京军区南京总医院耳鼻咽喉 头颈外科 中国哮喘和鼻炎门诊患者致敏原 多中心流行病学研究 北区 东区 西南区 N 6304 沿海南区 Allergy2009 中国哮喘和鼻炎门诊患者致敏原 多中心流行病学研究 N 6304 持续性AR的致敏原 螨 霉菌 蟑螂 动物毛发等间歇性AR的致敏原 花粉 钟南山Allergy2009 中国哮喘和鼻炎门诊患者致敏原 多中心流行病学研究 N 6304 过敏性鼻炎的患病率 中国11个大城市开展了一项以人口为基础的横截面研究通过随机法 按照标准问卷内容进行电话抽样调查 中国11个大城市患者自我汇报过敏性鼻炎的患病情况 IntArchAllergyImmunol2009 149 47 57 结论 中国大陆11个城市自我报告的AR患病率存在较大差异 由10 以下到20 以上自我报告的AR患者中 26 为持续性 74 4 为间歇性 IntArchAllergyImmunol2009 149 47 57 我国哮喘和 或鼻炎患者50 以上在皮肤点刺试验中可找到明确的吸入性致敏原常见的致病性致敏原为95 尘螨 包括屋尘螨 粉尘螨和热带螨 按年龄对患者分层后 各类致敏原的过敏情况均有其独特的特点65 以上的患者存在多重过敏现象哮喘合并鼻炎的患者皮试阳性率和多重致敏率显著较高屋尘螨 粉尘螨与热带螨的皮肤指数与哮喘的严重程度显著相关 艾蒿 豚草的皮肤指数与鼻炎的严重程度显著相关 南京军区南京总医院耳鼻咽喉 头颈外科 钟南山Allergy2009 经过年龄和性别调整后 自我报告的AR患病率最低的城市为北京 8 7 最高为乌鲁木齐 24 1 在自我报告AR的受试者中 25 6 为持续性 74 4 为间歇性 在自我报告AR的受试者中 就诊率不到半数 既往由医生诊断为AR者占37 3 33 1 曾接受过治疗 合并症包括哮喘 9 2 鼻窦炎 13 3 和变应性皮炎 16 4 张罗Allergy2009 王秋萍 2004 王秋萍2009 过敏性鼻炎流行性调查的质疑 变应性鼻炎的流行病学调查方法定义 AR流行病学调查目标 1 致病原因 2 疾病发生发展规律 3 治疗效率 分类与分度 ARIA2008的更新 ARIA2001 ARIA2008update 南京军区南京总医院耳鼻咽喉 头颈外科 依据症状出现的时程 依据患者症状是否影响生活质量 变应性鼻炎诊断依据典型的过敏症状病史 鼻漏 喷嚏 鼻塞 鼻痒 与其一致的诊断检测结果 体外试验体内试验 变应性鼻炎定义接触致敏源后 由IgE介导产生鼻粘膜炎症 而表现出一系列鼻部临床症状的疾病 体外试验皮肤试验黏膜激发鼻 支气管 口腔 结膜体内试验sIgE组胺 释放嗜碱粒细胞 激活 观点1 血总IgE对变应性鼻炎诊断无价值2 无症状的可能皮试阳性3 持续性AR或中 重度的患者需要进行详细的变态反应诊断4 变应原黏膜激发主要用于研究 变应性鼻炎诊断 过敏性鼻炎治疗的作用点 0基因治疗 1避免接触致敏原 免疫治疗 2抗IgE3抗神经介质 手术 4抗炎治疗 5对症治疗减充血剂6联合治疗ARIAGINA7疫苗 基因过敏原IgE介导神经源性炎症变应性炎症鼻部临床症状气道炎症症状 最轻持续性炎症反应 状态与 最低治疗维持量 持续性过敏性鼻炎该类鼻炎由于致敏原不易确定或者难以避免 即便某一时期因接触致敏原少而没有临床症状 鼻粘膜仍会长期处于 糖皮质激素鼻喷剂 抗炎一线用药 最轻持续性炎症反应 最低维持治疗量 需要 40 60 长期用药 免疫治疗 鼻用皮质类固醇 过敏性鼻炎的阶梯治疗方案 ARIA 08 南京军区南京总医院耳鼻咽喉 头颈外科 诊断 哮喘评估 特别是重度和 或 持续性鼻炎患者 持续性 改善 失败 降级治疗一个月以上 增加鼻用糖皮质激素的使用量 流涕 异丙托溴铵 鼻塞加用减充血剂或短期口服糖皮质激素 失败 持续性 2 4周复诊 按顺序选择鼻用糖皮质激素H1抗组胺药或白三稀受体拮抗剂 不按顺序选择抗组胺口服或者鼻喷减充血鼻用糖皮质激素白三稀受体拮抗剂 色铜 治疗失败 升级治疗如有改善 继续治疗一个月 不按顺序选择抗组胺口服或鼻喷减充血白三稀受体拮抗剂 轻度 中 重度 轻度 中 重度 间歇性 2 4周复诊 2 4周复诊 回顾诊断评价依从性询问是否有感染或其它原因 请专家会诊 变应性鼻炎阶梯治疗方法 南京军区南京总医院耳鼻咽喉 头颈外科 避免接触致敏原有结膜炎加用口服或者眼内抗组胺药或眼用色铜或生理盐水 考虑特异性免疫治疗 对发展中国家AR推荐的简易治疗方案 南京军区南京总医院耳鼻咽喉 头颈外科 治疗方案 根据药物的可承受性 可利用性 文化差异选择依据 疗效水平多数人对低价药物的承受性药物在WHO的基本药物目录中 目前只有扑尔敏和倍氯米松 只有控制急性症状的要求 没有长期治疗的计划 南京军区南京总医院耳鼻咽喉 头颈外科 ARIA对各种药物的用法和评价 南京军区南京总医院耳鼻咽喉 头颈外科 ARIA对各种药物的评价 抗组胺药 H1抗组胺药物 H1阻滞剂 在H1受体水平阻断组胺的药物用法 睡前一次疗程 组胺症状消失口服 对组胺介导的症状有效 流涕 喷嚏 鼻痒 眼部症状 能改善患者的QOL有良好的费用 效果比儿童口服是安全和有效的和安慰剂相比可以延缓甚至在某些病例可预防哮喘的发生发展鼻用 对流涕 喷嚏 鼻痒 眼部症状20分钟起效 但需要一日2次用对眼部症状无改善 南京军区南京总医院耳鼻咽喉 头颈外科 ARIA对各种药物的评价 鼻用糖皮纸激素有效性 治疗变应性鼻炎和非变应性鼻炎最有效的药物鼻用时 鼻黏膜的受体部位可以聚集高浓度的药物 对鼻炎所有症状以及眼部症状都有改善鼻塞持续存在鼻用糖皮纸激素是最适合的一线药物 比其它任何药物更有效鼻用糖皮纸激素安全性全身不良反应发生率与安慰剂相同长期使用不产生黏膜萎缩儿童鼻用倍氯米松超过一年 生长速度轻度减缓其它年随访研究没有生长迟滞发生使用丙酸氟地卡松和康酸莫米松对眼压有影响 但在正常范围 老人推荐剂量不增加骨折风险 用法 早晨使用 喷向鼻外侧壁间歇性 前后两周持续性 最低维持量疗程 持续性 需长期使用 南京军区南京总医院耳鼻咽喉 头颈外科 白三稀拮抗剂症状和结膜炎 生活质量疗效好明显于安慰剂 能改善哮喘合并鼻炎的鼻部和气管症状 花粉季节前6周开始使用孟鲁斯特 西替立嗪可预防鼻炎症状和减轻鼻粘膜炎症 但治疗效果不如鼻用糖皮质激素 仅与抗组胺药相似 白三稀联合使用氯雷他定效果不比各自单独使用好白三稀治疗对皮肤点刺结果无影响 ARIA对各种药物的评价 使用建议 鼻塞 慢性咳嗽 哮喘 鼻用糖皮质激素难减量用法 每日一片疗程 3个月 南京军区南京总医院耳鼻咽喉 头颈外科 重组人抗IgE单克隆抗体 可与游离IgE结合 阻断肥大细胞和嗜酸性粒细胞相互作用 降低血液循环中游离IgE水平对季节性鼻炎研究 降低了血游离IgE 临床疗效呈剂量依赖性鼻炎 哮喘生活质量 鼻部症状 减少哮喘就诊次数与激素和抗组胺药物的疗效相比 还需研究 ARIA对各种药物的评价 南京军区南京总医院耳鼻咽喉 头颈外科 皮下 疗效 对哮喘和鼻炎的疗效已经明确低剂量特异性免疫治疗是无效的通常治疗3年 以保证停用后显示长期疗效 最长研究9年85 仍有效安全性 有全身副作用的危险 治疗鼻炎的危险比较治疗哮喘少的多在诱导期 治疗前口服抗组胺药物可减少发生频率和严重程度舌下 疗效 美国认可度很小 争议很大 无效 值得关注 有效 最近对儿童大型研究未发现效果 成人疗效也未被证实一项针对1706例哮喘SLIT荟萃分析 明显减轻了哮喘的严重程度 ARIA对各种药物的评价 AR抗炎治疗与脱敏治疗 脱敏治疗是针对病因的治疗 逐渐产生对螨的耐受性 最终达到对螨无过敏反应 抗炎治疗是针对症状的治疗 减轻和控制因过敏性炎症反应所引起的临床症状 问题 抗炎治疗 脱敏治疗 谁更好 抗炎治疗 脱敏治疗 谁先后 抗炎治疗 脱敏治疗 始与止如何选择 南京军区南京总医院耳鼻咽喉 头颈外科 联合用药的评价雷诺考特疗效明显优于西替立嗪 孟鲁斯特 丙酸氟地卡松 西替立嗪 孟鲁斯特联合应用比单独使用无优势抗组胺药 白三稀拮抗剂 效果不如鼻用糖皮质激素治疗鼻漏联合使用抗胆碱能药比单一用药有效 ARIA对联合用药的评价 1 持续性过敏性鼻炎由于持续接触致敏原 药物治疗目的是控制症状疗效在停药后难以维持 对PER患者需长期治疗 过敏性鼻炎药物治疗基本观点 1449 WeinerJM AbramsonMJ PuyRM IntranasalcorticosteroidsversusoralH1receptorantagonistsinallergicrhinitis systematicreviewofrandomisedcontrolledtrials BMJ2008 317 1624 1629 2 持续性维持治疗 不发生快速耐药性 ManagementofAllergicRhinitisintheWorking AgePopulation Agencyforhealthcareresearchandquality Evidencereport technologyassessmentnumber67AHRQPublicationNo 03 E015 Availableat wwwahrqgov 2003 3 比较各种药物疗效 鼻用糖皮质激素最有效的 ManagementofAllergicandNonallergicRhinitis Agencyforhealthcareresearchandquality Evidencereport technologyssessmentnumber67AHRQPublicationNo 02 E024 Availableat wwwahrqgov2002 上 下气道炎症一致性