药物性肝损的诊治课件

药物性肝损的诊治 Drug inducedLiverInjury DILI Treatment 沙溪人民医院冯艳 内容 药物性肝损的概念和流行病学药物性肝损的发病机制药物性肝损的诊断思路和工具药物性肝病的治疗原则 药物性肝损的概念和流行病学 药物性肝损伤 Drug InducedLiverInjury DILI 定义 在药物使用过程中 因药物本身或 及其代谢产物所导致的肝脏损伤 可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重疾病的病人发生率越来越高治疗过程中 应用治疗剂量的药物引起的肝脏损害 药物性肝损的流行病学 一般人群中10 老年人群中40 的肝炎为药物性肝损害 其它肝炎90 药物性肝损害10 一般人群 其它肝炎60 药物性肝损害40 50岁以上人群 药物性肝损伤已成为严重的公共健康问题 欧美国家药物性肝损发生率约占黄疸住院病人的2 5 占急性肝炎住院患者的10 在老年肝病患者中占20 以上30 40 急性肝功能衰竭是由药物引起我国药物性肝损发生率占住院肝病患者的1 5 占急性肝炎患者的10 占暴发性肝炎患者的12 2 茅益民 曾民德 药品评价 2007 4 6 389 药物性肝病的发生率 据报道超过1100多种药物和化学毒素以及中草药可引起药物性肝病法国10 的肝炎患者是药物性肝病美国老年人的黄疸中20 由药物引起药物和毒素所致的暴发性肝衰竭占20 40 全球所有药物不良反应中 药物性肝病的总发生率达到3 9 LewisJH Drug inducedliverdisease BestPracticeofMedicine January2000 药物肝毒性是越来越引起人们关注的问题 据报道600多种药物和化学毒素以及越来越多的中草药可引起药物性肝病 其中在所有的药物不良反应中 药物引起的肝病或肝毒性总体上占3 9 实际上 亚临床型的药物性肝损伤的发生率远比有症状的药物性肝病更多见 不少药物常可造成肝组织学和 或 生化改变 但无明显的临床表现 引起肝损的药物 急性分类相关药物举例急性药物性肝病急性肝细胞性损伤氟烷 对氨基乙酰酚 四环素等急性胆汁淤积性损伤单纯性同化激素 甾体类避孕药炎症性氯霉素 红霉素酯混合性肝细胞胆汁淤积性损伤异烟肼 环氟拉嗪亚临床性肝损伤亚急性药物性肝损伤辛可芬 异丙异烟肼 甲基多巴等 临床分类 慢性药物性肝病慢性肝实质损伤慢性肝炎 型氯美辛 呋喃妥英 甲基多巴 二甲基四环素 酚丁 型替尼酸 肼苯哒嗪 氟烷 型苯壬四烯酯 磺胺药 型对氨基乙酰酚 阿斯匹林 异烟肼脂肪变性2 丙基戊酸纳磷脂沉积症心舒宁 乙胺碘呋酮 Coralgil肝纤维化和肝硬化甲氨喋呤慢性胆汁淤积慢性肝内胆汁淤积有机砷 氯丙嗪胆管硬化5 氟去氧尿苷 福尔马林 慢性 临床分类 血管病变肝静脉血栓甾体类避孕药静脉闭塞性疾病吡咯双烷生物碱 乌拉坦等紫癜性肝病同化激素 甾体类避孕药非肝硬化性门脉高压化疗药 免疫抑制剂 无机砷肿瘤甾体类 避孕药 续表 临床分类 药物性肝损的机制 病因及发病机理 药物毒性代谢物肝损害直接损伤肝细胞药物在肝内生物转化肝毒性物质非特异性肝毒素特异体质性肝毒素 通过自由基或代谢中间产物引起细胞膜脂质过氧化药物及代谢物使细胞膜或细胞分子变形 激活凋亡途径 阻断生化反应和细胞的完整导致肝细胞坏死 胆管损害 引起淤胆阻断脂质流动性 抑制蛋白合成 损害线粒体脂肪酸氧化 引起乳酸性酸中毒和脂肪沉积药物代谢产物使肝细胞对毒性因子致敏 易感性与基因多态性有关 药物直接损伤肝细胞 非特异性肝毒素细胞色素P450氧化酶 细胞色素P450氧化酶最主要的肝药酶 参与氧化代谢有许多同工酶 明显个体差异具有相当大的遗传多态性直接影响药物的代谢途径和代谢速度 从而影响药物的疗效和安全性分布线粒体 微粒体或两者皆有微粒体CYP氧化酶最主要人类CYP已发现有28种 特异体质性药物性肝病 特异质性药物性肝损特征 药物性肝损组织学特征 局灶性 小叶中央 边界较为明显的坏死和脂肪变性 坏死灶严重程度与临床表现不呈比例汇管区严重程度较轻 可能有胆管破坏性病变多数为嗜中性细胞或嗜酸性细胞浸润类上皮肉芽肿形成微泡性脂肪变 线粒体损伤 和脂肪性肝炎 影响药物代谢因素 个体差异催化作用受到遗传因素影响最高血浆浓度 达Cmax时间 半减期饮食 酒 吸烟 牛乳 Ca 茶 鞣酸 药物互相作用二种或多种药物竞争一个酶结合点 低亲和力的药代谢减慢 作用时间更长酶诱导剂及酶抑制剂的影响 药物性肝病的易患因素 药物性肝病的易患因素 如果已经有一种或多种易患因素 在选择用药的时候要慎重考虑 避免使用可能增加肝毒性的药物 药物性肝损害常被误诊或漏诊 国外 法国一项社区前瞻性调查 随访3年的研究结果显示药物肝脏不良反应的发生率比该国药物警戒监测系统接到的报告高16倍1国内 国内关于药物性肝损伤的文献报告日益增加 获得关注2但实际发生的药物性肝损害远较报道数为多 1 CatherineSgro etal HEPATOLOGY 2002 36 451 4552 吴晓宁 等 药物评价 2007 4 6 412 药物性肝损伤临床分型和预后 1 刘琴等 肝脏 2007 12 5 381 3822 殷汉华 广东医学院学报 2005 23 5 549 5503 张涛 贾继东 中国临床医生 2006 34 3 29 314 张喜红 阎明 国际消化病杂志 2007 27 1 21 245 厉有名 中华肝脏病杂志 2004 12 7 445 446 5 5 5 5 肝细胞型 主要特征ALT和AST显著升高而ALP可正常或轻微升高 胆红素可有不同程度升高临床表现类似一般急性病毒性肝炎 可有乏力 纳减 上腹不适 恶心 呕吐 黄疸 尿色深等前驱症状 胆汁淤积型 ALP GGT 5 核苷酶和胆管损伤的其他指标升高为特征转氨酶可轻度升高 胆盐 脂蛋白 及胆固醇升高 而抗线粒体抗体阴性临床表现 黄疸 皮疹和不程度反映肝实质性损伤的症状 如厌食 疲倦不适 上腹痛 搔痒 右上腹压痛及肝肿大等症状和体征 药物肝损害的诊断思路 前驱期症状乏力 发热 皮疹 瘙痒等 黄疸 肝脾肿大 肝区疼痛 叩击痛 肝功能不全甚至发生肝性脑病药物致慢性肝损害者部分可有肝外表现如关节痛 关节炎 皮肤粘膜病变等少数可并发亚急性肝坏死 肝硬化 门脉高压弥漫性肝脂肪变性可导致肝衰竭长期大量服用雄激素 硫唑嘌呤 6 巯嘌呤和避孕药等可引起紫斑病或肝的良 恶性肿瘤 药物性肝病的临床表现 药物性肝病的诊断 服药的病史临床症状血象肝功能试验肝脏穿刺活检停药后的效应很难与其他原因的肝脏病变相鉴别 特别要注意服药的情况 诊断药物性肝病时 宜详细询问服用药物史 肝毒物污染接触史 然后进行全面分析 综合判断 符合以下基本条件者可以作出初步疑诊 加上参考条件中任何2项者可确诊 药物性肝病诊断的基本条件 1 有药物暴露史及与之相一致的潜伏期 免疫特异质性者多为1 5周 代谢特异质性者短则数周 数月 长则1年以上 2 排除其他原因或疾病所致的肝损害或肝功能异常如病毒性肝炎 酒精性肝病 代谢性肝病等 3 一旦疑诊为药物性肝病 停药后 血清转氨酶 ALT 应于8天后开始逐步下降 并于30天内不再上升 其他血清肝功能指标亦相应有所改善 药物性肝病诊断的参考条件 1 肝外表现 如发热 皮疹 关节痛 淋巴结肿大等 有系统脉管炎者 更有助诊断 2 血像显示嗜酸性白细胞增多 6 假性单核细胞增多症存在 3 免疫学检查 应用相关药物致敏的巨噬细胞 或白细胞 移动抑制试验及 或淋巴细胞转化试验阳性 4 药物性肝病时可呈现肝小叶或腺泡的区带坏死 微泡脂肪肝 嗜酸性白细胞浸润 单纯性淤胆 破坏性胆管病变 肝血管损害病变以及肉芽肿性肝炎等 5 再次给药 迅速激发病变复燃 临床标准 1 排除其他因素 既往肝胆疾病嗜酒病毒性肝炎 如HAV HBV HCV HDV HEV 巨细胞病毒 EB病毒 疱疹病毒等超声提示胆道梗阻自身免疫性肝炎及胆管炎肝缺血细菌感染 如李斯特菌属 弯曲菌属 沙门菌属合并HIV或AIDS 临床标准 2 支持临床标准 年龄 50岁服用多种药物服用已知肝毒性制剂特异血清自身抗体 如抗线粒体M6 抗LKM2 抗CYP1A2 抗CYP2E1血药物分析 如醋氨酚 维生素A肝活检见药物沉积 如维生素自体荧光 微血管脂质沉着 嗜酸性浸润 中央区坏死 混合性损害 胆道损伤 WHO因果记分推算法问题是否不知道A该反应以前是否已有报告 100B本例ADR是否在使用所疑药物后出现 2 10C当所疑药物停用后 使用特异的对抗剂之后不良反应是否改善 100D再次使用所疑药物 ADR是否再出现 2 10E是否有其他原因 药物之外 引起这种反应 1 20F当给安慰剂后这种反应是否能再出现 1 10G血 或其他体液 的药物浓度是否为已知的中毒浓度 100H当增大药物剂量 反应是否加重 减少药物剂量 反应是否减轻 100I患者以前用过相同或类似的药物是否也有相似的反应 100J该不良反应是否有客观检查予以确认 100总分 9分 肯定有关 defintite 5 8分 很可能有关 probable 1 4分 可能有关 possible 0分 可疑 doubtful RUCAM表 国际共识会议标准 RousselUclafCausalityAssessmentMethod RUCAM表 国际共识会议标准 RousselUclafCausalityAssessmentMethod RUCAM表 国际共识会议标准 RousselUclafCausalityAssessmentMethod 服药到不良反应发生的时间停药后肝脏生化功能的改变相关的危险因素可疑肝损药物已知的肝脏毒性和患者的合并用药情况最后判断 8 高度可能 6 8 可能性大 3 5 可能 1 2 不大可能 0 可除外 困惑发病时间差异太大临床表现与用药关系隐蔽大多数肝病医师兴奋点为病毒性肝炎所谓病因未定肝炎 非甲 非戊肝炎忽视药物性肝炎存在无很好确诊方法和诊断标准 药物性肝病的诊断 肝细胞损伤型患者的死亡率为12 7 胆汁郁积型为7 8 混合型为2 4 寻找评估药物性肝损伤简单可行的预后指标 早期治疗防止其进展同样重要 药物性肝病的预后 药物性肝损的治疗 药物性肝病的治疗原则 尽快停用相关或可疑的药物 促进药物的清除 保护和修复肝细胞膜 免疫抑制剂的应用 肝功能衰竭的处理目前尚无有效的治疗药物性肝病的方法 有条件可选用血液透析 腹腔透析 血液灌流 血液置换等方式清除药物 以利于肝细胞恢复 药物性肝病的药物治疗 类别药物细胞膜 细胞器膜修复剂易善复 多烯磷脂酰胆碱 降酶作用为主五味子类 如护肝片 联苯双酯 甘草甜素类 如美能 甘利欣 褪黄腺苷蛋氨酸 思美泰 促进细胞代谢 解毒还原性谷胱甘肽 非特异性解毒剂还原型谷胱肝肽N 乙酰半胱氨酸水