消化性溃疡出血治疗之ppi篇课件

中医学院附属第一医院王敏 消化性溃疡出血治疗之 PPI篇 消化道出血的高发病率和高死亡率治疗不容忽视年发病率为50 150 10万年病死率为6 10 而且发生再出血的死亡率仍在升高 成为了消耗医疗保健资源的沉重负担 溃疡性出血是消化道出血的常见病因 西方国家 溃疡性出血占消化道出血的35 50 国内的溃疡性出血也占消化道出血的30 61 消化性溃疡 急性上消化道出血的原因 GUT 2002 51 supplIV iv1 iv6 PalmarKR GuidelineGut2002 消化性溃疡 PU 是一项重要医学课题 1LauJY etal Gastroenterology2008 134 4Suppl1 A32 2BiniEJ92 614 20 消化性溃疡 复发率 成本 在欧洲每100 000人中每年有19 4 79 0例患者1 30天内平均死亡率为8 7 1 每年为美国医疗系统带来约57亿美元的成本 达31 190 的再次出血发生在7天内2 3 消化性溃疡的发生率呈下降趋势 在每1万名住院病人中的人口组成 Elserag Gut1998 43 327 333 消化性溃疡出血 PUB 的发生率无显著变化 每10万人中按年龄调整后的发生率 ns notsignificant VanLeerdamME etal AmJGastroenterol2003 98 1494 9 再出血风险是PUB死亡率的关键因素之一 以Forrest分级判断内镜下或临床再出血的患者 LaineL331 717 27 未接受内镜治疗的患者 抑酸治疗消化道出血的理论基础 胃pH对凝血机制的影响 理论基础 止血过程为高度pH敏感 pH 胃蛋白酶原活性降低 胃蛋白酶活性降低 抑制纤维蛋白血栓溶解 止血 血小板聚集率增加 1 使胃蛋白酶失活2 增强血小板聚集功能 使凝血反应得以进行 稳定已形成的血栓 pH与胃蛋白酶活性 pH1 4之间有两个最适pH 可溶解纤维蛋白血栓pH 4时活性明显降低pH 6时活性完全丧失 0 20 40 60 80 100 胃蛋白酶最大活性 1 2 3 4 胃液pH pH越高 血小板凝聚能力越强 李兆申 重视急性非静脉曲张性上消化道出血的规范化诊治 中华内科杂志 2005 44 1 3 4GreenFW KaplanMM CurtisLE etal Effectofacidandpepsinonbloodcoagulationandplateletaggregation Gastroenterology 1978 74 1 38 43 胃内pH对止血过程的影响 止血过程为高度pH敏感性反应酸性环境不利止血pH7 0止血反应正常pH6 8以下止血反应异常pH6 0以下血小板解聚CT延长4倍以上pH5 4以下血小板不能聚集及发生凝血pH4 0以下纤维蛋白血栓溶解 420万美国住院病人静脉用抑酸药的常见病因的调查结果 住院患者静脉抑酸用药的最常见原因 AbrahamE CritCareMed2002 30Suppl S349 350 PPI的问世是消化性溃疡出血内科治疗领域的最大进展是里程碑 酸相关性疾病治疗的进化 GeorgeSachs EuropeanJournalofGastroenterology Hepatology2001 Vol 13 suppl 1 对制酸剂的要求 推荐应用PPI 而H2RA不能可靠和恒定升高pH 6 0多项多中心研究证实 静脉注射或口服剂大量PPI可收到较好的临床效果降低再出血率降低输血量降低住院天数降低死亡率 PalmarKR GuidelineGut2002 对止血的要求 抑酸快速 持久 高效 常用的PPI 奥美拉唑 Omeprazole 口服和针剂兰索拉唑 Lansoprazole 口服潘托拉唑 Pantoprazole 口服和针剂雷贝拉唑 Rabeprazole 口服埃索美拉唑 Esomeprazole 口服和针剂 新一代 PPIs如埃索美拉唑的特点 1 起效更快 药效更强 抑酸效果更好 能24小时持续抑酸 这和化学结构改变有关 如埃索美拉唑是奥美拉唑 消旋体 中作用强的S 异构体 把药效差的L 异构体剔除后 其抑酸作用大大增强 埃索美拉唑人体内的代谢途径 bel etalDrugMetabDispos 2000 28 966 972 埃索美拉唑 代谢和生物利用度与奥美拉唑不同 抑酸效果更出色 LindT RydbergL Kyleb ckA etal AlimentPharmacolTher 2000 14 861 867 2 与其他药物相互作用少 个体差异少 新一代PPIs较少依赖肝P450酶系列中的CYP2C19酶代谢 从而提高了药效 减少个体药效差异 减少因和其他药物互相作用而影响疗效或产生不良作用 生物利用度和转运到壁细胞的能力 与同等剂量奥美拉唑相比 埃索美拉唑经肝脏细胞色素 酶系统代谢后所保留的有效成分更多 因此到达壁细胞的有效成分也更多 与奥美拉唑相比 埃索美拉唑经肝脏代谢后可有更多的有效成分进入壁细胞 3 埃索美拉唑具有更高的生物利用度 埃索美拉唑 针剂药时曲线下面积 AUC 显著大于奥美拉唑针剂 抑酸更出色 AstraZenecadataonfile 4 药代动力学方面更具优势解离常数 pKa 值较高 因此在壁细胞中能更快聚积 更快和更好地发挥作用单次静脉途径给予埃索美拉唑40mg 最高血药浓度 Cmax 随静脉滴注速度加快而升高 但是无论滴注速度快慢 血药浓度 时间曲线下面积 AUC 总是相对恒定的 7 07 7 38 mol L 提示其生物利用度是一致的 埃索美拉唑 针剂抑制基础胃酸分泌优于奥美拉唑针剂 GillianM KeatingandDavidP Figgitt Drugs 2004 64 8 875 882 用药后第1天 埃索美拉唑 针剂快速起效 1小时即能达到胃内pH 4 Wilder SmithCetal AMJGastroenterol 2003 98Suppl1 S24 5Wilder SmithC R hss K BondarovP etal AlimentPharmacolTher 2004 20 10 1099 1104 用药后第5天 埃索美拉唑 针剂仍较泮托拉唑针剂更快速 有效提高胃内pH值 Wilder SmithCetal AMJGastroenterol 2003 98Suppl1 S24 5Wilder SmithC R hss K BondarovP etal AlimentPharmacolTher 2004 20 10 1099 1104 用药后第5天 埃索美拉唑 针剂仍较泮托拉唑针剂更快速 有效提高胃内pH值 GillianM KeatingandDavidP Figgitt Drugs 2004 64 8 875 882 用药后第1天 埃索美拉唑 针剂胃内pH 4的时间较泮托拉唑显著延长3小时 泮托拉唑iv40mg静脉滴注qd 埃索美拉唑iv40mg静脉滴注qd n 25 胃内pH 4的时间 h 8 3H 5 3H 第1天 24小时P 0 001 Wilder SmithC R hss K BondarovP etal AlimentPharmacolTher 2004 20 10 1099 1104 用药后第5天 埃索美拉唑 针剂胃内pH 4的时间较泮托拉唑显著延长5小时 Wilder SmithC R hss K BondarovP etal AlimentPharmacolTher 2004 20 10 1099 1104 长期PPI治疗的安全性 副反应与H2RAs相似超过11年的全球使用经验全球79个国家超过10亿人次使用PPI的经验无临床证据显示长期PPI治疗会引起 胃肿瘤萎缩性胃炎肠化生胃腺癌脂肪和矿物质的吸收未受影响常规无须监控维生素B12水平 1datasuppliedbyIMS 1998 2Walanetal Gastroenterology1999Frestonetal DrugSafety1999 20 195 Laineetal APT2000 14 651Howden JClinGastroenterol2000 30 29 埃索美拉唑 针剂的不良反应发生率与口服制剂相似 安全性良好 GillianM etal Drugs 2004 64 8 875 882 PPI需要共同面对的不足之处抑酸有时并不彻底 表现为夜间酸突破 Nocturnalacidbreak through NAB 现象 NAB指应在PPIs标准剂量 每日2次情况下夜间胃内pH值小于4的时间超过60min NAB影响PPIs对胃食管反流性疾病 GERD 消化性溃疡出血 根除幽门螺杆菌 Hp 的疗效 NAB的发生机制复杂 1 PPIs只抑制激活的质子泵 夜间质子泵处于更新阶段 激活的数量减少 故PPIs作用弱 2 夜间迷走神经兴奋性高 胃酸分泌增加