夏忠军非小细胞肺癌一线治疗战略课件

中山大学肿瘤医院夏忠军 非小细胞肺癌一线治疗战略 组织病理学对治疗方案的选择愈加重要 HistologicalTypesofLungCancerRelativeIncidence 相关亚型 如果为肺泡癌 乳头状类型可能最常见乳头状癌频率高 特别是亚洲人种Noguchi分类中将之归为单一类型各类型混杂在一起时 日本数据与美国相似 MotoiNetal2008 KimYHetal2004 TakanoTetal2005 NakamuraYetal2007 腺癌非粘液巢状肺泡癌 50 and 微笑 乳头状亚型 35 与EGFR突变有关粘蛋白样肺泡癌 80 与KRAS突变有关所有亚型中都可有KRAS突变 非粘液巢状肺泡癌除外 细胞分化好与EGFR突变关系密切 而分化差则与KRAS突变有关 病理诊断中哪些是确实有效的 2 病理组织学可预测毒性反应例如鳞癌与贝伐单抗病理组织学可预测肿瘤细胞对少数 但很重要 治疗药物的敏感性培美曲塞 非鳞癌阳性 TS 鳞癌阴性 TS EGFR TKI 鳞癌阳性 kras野生性 腺癌 吸烟者阴性 kras突变 不吸烟者阳性 EGFR突变 传统的二代或三代化疗药物与组织学亚型关系不密切 这些药物包括顺铂 长春碱类 紫杉类及吉西他滨 病理诊断中哪些是确实有效的 3 病理组织学的局限性 有些情况下不易获取到足够量的组织样本肺泡癌的诊断有赖于肺部原发灶较高的活检技术分化较差的情况下很难进行亚型诊断诊断腺癌时常常要考虑吸烟状态诊断为腺癌对化疗方案的选择有用 但不适用于EGFR酪氨酸激酶抑制剂 EGFR TKI 选择EGFR TKI时腺癌的诊断不能代替分子生物学的标记物鳞癌的重复病理诊断仅仅依靠HE染色远远不够 腺癌 基因组的分析评估 东亚西方 日本 韩国 台湾 香港 美国 澳大利亚 6项研究2项研究n 814n 116 Shigematsu Sakema Takema Bae Tam 非小细胞肺癌 第一代药物第二代药物第三代药物环磷酰胺紫杉醇阿霉素丝裂霉素c多西紫杉醇顺铂 低剂量 顺铂 大剂量 吉西他滨长春新碱长春花碱长春瑞滨甲氨喋呤卡铂伊利替康长春地辛 培美曲塞为第四代药物 非小细胞肺癌 治疗反应TTPMST1yr顺铂 紫杉醇21 3 3 5m7 8m31 顺铂 吉西他滨21 4 5m8 1m36 顺铂 多烯紫杉醇17 3 3 3m7 4m31 卡铂 紫杉醇15 3 3 3m8 3m34 ECOG1594 2000 治疗反应TTPMST1yr卡铂 紫杉醇27 8m36 顺铂 长春瑞滨27 8m33 SWOG9509 1999 HittingtheWallNSCLC一线化疗选择 E1594 含铂类的两药联合化疗方案的疗效 Schiller etal NEJM2002 1 00 80 60 40 20 051015202530 Time months Cisplatin paclitaxelCisplatin gemcitabineCisplatin docetaxelCarboplatin paclitaxel Probabilityofsurvival Therapeuticplateau overallsurvival 12months NSCLC non smallcelllungcancer RNA DNASynthesis AMP GMP DNASynthesis IMP PRPP Gln 10 CHO FH4 5 10 CH2 FH4 FH4 dUMP FH2 dTMP 培美曲塞作用机制 JMDB 顺铂 培美曲塞和顺铂 健择在NSCLC一线化疗 研究设计 顺铂75mg m2day1 健择1250mg m2days1 8 随机因素分期PS 0vs1 性别组织学或细胞学诊断既往脑转移 顺铂75mg m2day1 培美曲塞500mg m2day1 VitaminB12 folate anddexamethasonegiveninbotharms 每3周重复化疗最大6个疗程 Scagliottietal JClinOncol2008 InPress Cis Pem cisplatin pemetrexed Cis Gem cisplatin gemcitabine 顺铂 培美曲塞和顺铂 健择在NSCLC一线化疗 腺癌或大细胞总生存情况 Scagliottietal JClinOncol2008 InPress Cis Pem cisplatin pemetrexed Cis Gem cisplatin gemcitabine CI confidenceinterval HR hazardratio mos months non squamous patientswithadenocarcinomaorlargecellcarcinoma OverallSurvivalTime months inNon Squamous Patients 0 6 12 18 24 30 OverallSurvivalProbability 0 0 0 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 6 0 7 0 8 0 9 1 0 Cis Pem N 512 11 8mos 10 4 13 2 Cis Gem N 488 10 4mos 9 6 11 2 OSAdjustedHR 95 CI OSMedian 95 CI Cis PemstatisticallysuperiorOSvsCis Gem Cis PemvsCis Gem0 81 0 70 0 94 顺铂 培美曲塞和顺铂 健择在NSCLC一线化疗 鳞癌总生存情况 Scagliottietal JClinOncol2008 InPress Cis Pem cisplatin pemetrexed Cis Gem cisplatin gemcitabine CI confidenceinterval CP patientstreatedwithcisplatin pemetrexed CG patientstreatedwithcisplatin gemcitabine HR hazardratio mos months OverallSurvivalTime months inSquamousPatients 0 6 12 18 24 30 OverallSurvivalProbability 0 0 0 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 6 0 7 0 8 0 9 1 0 Cis Pem N 244 9 4mos 8 4 10 2 Cis Gem N 229 10 8mos 9 5 12 1 OSAdjustedHR 95 CI OSMedian 95 CI Cis PemvsCis Gem1 23 1 00 1 51 OSeffectwithCis PemlessthanwithCis Gem 顺铂 培美曲塞和顺铂 健择在NSCLC一线化疗 组织学疗效情况分析 Patientswhosehistologicdiagnosisdidnotclearlyqualifyasadenocarcinoma largeorsquamouscellcarcinomaCis Pem cisplatin pemetrexed Cis Gem cisplatin gemcitabine OS overallsurvival PFS progressionfreesurvival RR responserate ManegoldCetal 14thEuropeanCongressofClinicalOncology Sept27 2007 Barcelona Spain 顺铂 培美曲塞和顺铂 健择在NSCLC一线化疗 影响总生存的基线因素 Scagliottietal JClinOncol2008 InPress OverallSurvivalHazardRatiowith95 CI HazardRatio 1 08 1 23 0 67 0 84 0 95 0 89 0 99 0 92 0 95 0 91 1 00 0 93 1 34 0 88 0 93 0 98 0 84 0 88 0 97 0 94 0 4 0 6 0 8 1 0 1 2 1 4 1 6 1 8 2 0 2 2 FavorsCis Pem FavorsCis Gem 各国的入组病例数 MainBaselineCharacteristicsAccordingtoEthnicity 东亚患者 韩国和中国台湾 总生存 OverallSurvivalTime months OverallSurvivalProbability 东亚非鳞癌患者 韩国和中国台湾 总生存 OverallSurvivalProbability OverallSurvivalTime months PC N 47 21 2mos 17 1 28 2 GC N 46 17 7mos 11 7 22 0 PCvsGC0 70 0 39 1 24 东亚鳞癌患者 韩国和中国台湾 总生存 OverallSurvivalTime months OverallSurvivalProbability 基于组织学和吸烟情况的生存分析 NE Notestimableduetotoofewdeaths 中止研究后使用EGFRTKIs后续治疗情况 对总体研究人群中 在所有组织学类型和非鳞癌组 在两个研究组中止治疗后使用EGFRTKIs后续治疗情况相似 在鳞癌组织类型中 PC组TKIs使用比例略高 对东亚人群 韩国和中国台湾 尤其是在非鳞癌病人 尽管EGFRTKIs后续治疗比例在GC组较高 但PC组较GC组显示仍有生存优势 对东亚 韩国和中国台湾 鳞癌患者 PC组EGFRTKIs后续治疗比例较高 也许有助于解释PC较GC组有总生存优势的原因 EGFRTKIs epidermalgrowthfactorreceptortyrosinekinaseinhibitorserlotinibandgefitinib Decisionsregardingpost discontinuationtherapyweremadebyindividualinvestigators 结论 患者和东亚人群 韩国和中国台湾 的疾病特征以及总体研究人群的绝大多数参数都是相似的 东亚人群 韩国和中国台湾 和总体病例相比 绝大多数患者均为不吸烟患者 然而 吸烟与否在两研究组是均衡的 研究分析显示 东亚 韩国和中国台湾 非鳞癌患者 PC组有生存优势 和既往培美曲塞在NSCLC的研究结果是一致的 东亚 韩国和中国台湾 患者 无论是吸烟患者 还是非吸烟患者 PC组较GC组均有生存优势 东亚 韩国和中国台湾 患者 尤其是非鳞癌患者 尽管在GC组研究中止后EGFRTKIs使用的患者比例较高 但是PC组较GC组仍有生存优势 ArandomizedphaseIIIstudybytheNorwegianLungCancerGroup培美曲塞 卡铂对比吉西他滨 卡铂作为一线方案治疗IIIB IV期非小细胞肺癌的III期临床试验 Bj rnH Gr nberg RBremnes UAaseb PBrunsvig Fl tten HHjelde FWammer FStornes TToll li SSundstr m 患者特征 Bj rnH Gr nberg etal ASCO2008 Dayssincerandomization 总生存 毒性 主题四 正在进行的研究 III期临床研究培美曲塞 卡铂 贝伐单抗对比紫杉醇 卡铂 贝伐单抗 诱导化疗 最多四个疗程 达到CR PR或SD的患者 维持治疗 至疾病进展或治疗停止 B组 n 450 Paclitaxel 200mg m2Carboplatin AUC6Bevacizumab 15mg kgq21days Bevacizumab 15mg kg A组 n 450 Pemetrexed 500mg m2Carboplatin AUC6Bevacizumab 15mg kgq21days Pem 500mg m2Bevacizumab 15mg kg 随机分组 总生存率 非鳞癌NSCLC分期III IV From ClinicalTrials Gov III期临床研究培美曲塞 顺铂序贯培美曲塞或安慰剂 诱导化疗 最多4疗程 CRPRSD 维持治疗 直至疾病进展或者治疗停止 Placebo BSC Pemetrexed 500mg m2Cisplatin 75mg m2q21days n 600 Pem 500mg m2 BSC 无进展生存率 非鳞癌NSCLC分期IIIB IV From ClinicalTrials Gov PD 2 1随机分组 III期临床研究培美曲塞 卡铂对比多西紫杉醇 卡铂 ArmB n 130 Docetaxel 75mg m2Carboplatin AUC5q21daysupto6cycles ArmA n 130 Pemetrexed 500mg m2Carboplatin AUC5q21daysupto6cycles 随机分组 没有出现III IV级毒性的生存状态 分期III IVNSCLC From ClinicalTrials Gov III期临床研究培美曲塞 顺铂放疗RT对比依托泊甙 顺铂放疗 Pemetrexed 500mg m2ondays1 22and43Cisplatin 75mg m2ondays1 22and43RadiationTherapy 66Gyin33fractions Etoposide 50mg m2ondays1 5anddays29 34Cisplatin 50mg m2ondays1 8 29and36 RadiationTherapy 66Gyin33fr Pemetrexed 500mg m2everythreeweeksforaMaximumof4cycles SingleAgent Navelbine PlatinumDoubletof a etoposide50mg m2days1 5andcisplatin50mg m2days1and8repeatedevery28daysondays1 29 navelbine30mg m2days1and8andcisplatin75mg m2day1repeatedevery21daysondays1 22 paclitaxel225mg m2day1andcarboplatinAUC 6day1repeatedevery21daysondays1 22 非鳞癌 同期放化疗3cycles 同期放化疗2cycles 巩固化疗4cycles From ClinicalTrials Gov 随机分组 主题五 EGFR酪氨酸激酶抑制剂 37 IPASSStudydesign Neversmokers 100cigarettesinlifetime lightex smokers stopped 15yearsagoandsmoked 10packyrsCarboplatin paclitaxelwasofferedtogefitinibpatientsuponprogressionPS performancestatus EGFR epidermalgrowthfactorreceptor PatientsAge 18yearsLifeexpectancy 12weeksAdenocarcinomahistologyNeversmokersorlightex smokers PS0 2StageIIIB IVMeasurabledisease PrimaryProgressionfreesurvival non inferiority SecondaryObjectiveresponserateQualityoflifeDiseaserelatedsymptomsOverallsurvivalSafetyandtolerabilityExploratoryBiomarkersEGFRmutationEGFRgenecopynumberEGFRproteinexpression Endpoints ObjectiveresponserateinEGFRmutationpositiveandnegativepatients GefitinibCarboplatin paclitaxelEGFRM oddsratio 95 CI 2 75 1 65 4 60 p 0 0001EGFRM oddsratio 95 CI 0 04 0 01 0 27 p 0 0013 Overallresponserate n 132 n 129 n 91 n 85 Oddsratio 1impliesgreaterchanceofresponseongefitinib 71 2 47 3 1 1 23 5 Moketal Chicago2008 Progression freesurvivalinEGFRmutationpositiveandnegativepatients EGFRmutationpositive EGFRmutationnegative Treatmentbysubgroupinteractiontest p 0 0001 HR 95 CI 0 48 0 36 0 64 p 0 0001No eventsgefitinib 97 73 5 No eventsC P 111 86 0 Gefitinib n 132 Carboplatin paclitaxel n 129 ITTpopulationCoxanalysiswithcovariates HR 95 CI 2 85 2 05 3 98 p 0 0001No eventsgefitinib 88 96 7 No eventsC P 70 82 4 132 71 31 11 3 0 129 37 7 2 1 0 108 103 0 4 8 12 16 20 24 Gefitinib C P 0 0 0 2 0 4 0 6 0 8 1 0 Probabilityofprogression freesurvival Atrisk 91 4 2 1 0 0 85 14 1 0 0 0 21 58 0 4 8 12 16 20 24 0 0 0 2 0 4 0 6 0 8 1 0 Probabilityofprogression freesurvival Gefitinib n 91 Carboplatin paclitaxel n 85 Months Months Moketal Chicago2008 Progression freesurvivalbymutationstatusforhighEGFR gene copynumberpatients Coxanalysiswithcovariates HR 1impliesalowerriskofprogressionongefitinib Post hocanalysisinITTpopulation Fukuokaetal ASCO2009 EGFRmutationsandhighcopynumbersarepredictiveofresponsetoerlotinib EGFRFISHisthestrongestprognosticmarkerandasignificantpredictivemarkerofdifferentialsurvivalbenefitfromerolotinib 一线吉非替尼对比卡铂 紫杉醇化疗治疗EGFR突变NSCLC 日本东北吉非替尼研究组III期临床研究 002 KobayashiK InoueA MaemondoM SugawaraS OizumiS SaijoY GemmaA MoritaS HagiwaraK NukiwaT NorthEastJapanGefitinibStudyGroup Tokyo Japan NorthEastJapan NEJ GefitinibStudyGroup PFS 四例接受了CBDCA TXL联合化疗的患者从该研究中排除 原因是这些患者在治疗开始后由于过敏 死亡或者专员而停止化疗 未进行CT检查 NorthEastJapan NEJ GefitinibStudyGroup S110 序贯 Iressa对比Alimta试验设计 Q21dayscyclex4cycles 随机分组开放分组因素 分期年龄体力评分腺癌 Non性别 RANDOMIZED II期 随机 晚期NSCLC IIIb IV 从不吸烟患者 Day1 cycle2 ALIMTA 500mg m2 Cisplatin75mg m2 Day1 cycle1 Day1 cycle3 Day1 cycle4 Alimta 500mg m2 Q3WtillPDortoxicity ArmB ALIMTA PeriodI PeriodI PeriodII Q21dayscyclex4 6cycles IRESSA SATURN研究 序贯性Tarceva治疗不可手术的NSCLC TITANoroffstudy n 850 Chemotherapyna vestageIIIB IVNSCLCplannedn 1700 Non PD 1 1 4cyclesoffirst linestandardplatinum baseddoublet PD Placebo PD Offstudy Tumoursamples mandatory StratifybyEGFRproteinexpression IHC results Tarceva150mg day PD Offstudy Cappuzzoetal ASCO2009 无进展生存率 全部患者 ITT PFSprobability 1 00 80 60 40 20 081624324048566472808896 Time weeks HR 0 71 0 62 0 82 Log rankp 0 0001 PFSismeasuredfromtimeofrandomisationintothemaintenancephase assessmentswereevery