型糖尿病口服药物治疗及进展北京煤炭总医院内分泌科李课件

2型糖尿病口服药物治疗及进展北京煤炭总医院内分泌科李洪梅 30 20 10 0 7 8 9 10 11 12 1 2 3 4 5 6 7 8 9 A M P M 早餐 午餐 晚餐 75 50 25 0 基础胰岛素 基础血糖 胰岛素 U mL 血糖 mg dL 时间 健康人胰岛素和血糖曲线 正常人的胰岛素分泌 合成的胰岛素储存在 细胞内 通过细胞排粒作用 释放入血液 细胞的胰岛素分泌功能是被葡萄糖传感器调控的基础分泌量 约24U 进餐刺激 24U左右 胰岛素分泌为搏动式分泌进餐后胰岛素分泌迅速增加 形成早期胰岛素分泌高峰 使餐后血糖水平维持在一个较为严密的范围内两餐间血浆胰岛素水平迅速恢复至基础状态 该高就立即高 该多高就多高 该降就立即降 PolonskyKSet alN Engl J Med 1988 2型糖尿病高血糖的构成 RiddleMC DiabetesCare1990 13 676 686 3002001000 血浆葡萄糖浓度 mg dl 06001200180024000600 时间 小时 餐时血糖峰值空腹高血糖正常 Time 0600 1000 1400 1800 2200 0200 0600 800 600 400 200 Insulinsecretion pmol min NormalsubjectsType2diabetes 正常人及2型糖尿病人的胰岛素分泌差异 PolonskyKSetal NEnglJMed1996 334 777 0 理想口服降糖药物的标准 能否恢复胰岛素的生理分泌特点即 按需分泌 时间 峰值 回落能否减轻而不是加重 细胞的负担 延缓而不是加快 细胞的凋亡即 细胞保护作用能够兼顾糖尿病并发症以及降血压 调血脂 经典的口服降糖药分类 促胰岛素分泌剂非磺脲类药物 瑞格列奈等磺脲类药物 优降糖等增加胰岛素敏感性双胍类药物 二甲双胍 格华止胰岛素增敏剂 罗格列酮葡萄糖苷酶抑制剂 阿卡波糖等其他 葡萄糖 胰岛素 I I I I I I I I G G G G G G G G I G G G 脂肪组织 肝脏 胰腺 肌肉 肠 I G 碳水化合物 胃 AdaptedfromKobayashiM DiabetesObesMetab1999 1 Suppl1 S32 S40 口服抗糖尿病药物的主要作用位点 第一大类促胰岛素分泌剂 适用于 胰岛内尚有 细胞残留的2型糖尿病人禁用于 1 以胰岛素抵抗为主的早期2型糖尿病 可加速 细胞衰竭 2 细胞基本凋亡殆尽的晚期2型糖尿病和所有1型糖尿病 一 磺脲类降糖药物 一 磺脲类降糖药物 机理 1 与胰岛 细胞膜上的分子量为140Kda的磺脲受体结合 通过关闭ATP依赖性钾通道 刺激胰岛素分泌 2 纠正胰岛素受体及受体后缺陷 提高靶组织对胰岛素的敏感性 3 可能有胰外降糖作用 4 第二代磺脲类降糖药物还有下列作用 降低血小板粘附性 减少血小板聚集 降低低密度脂蛋白浓度 从而预防糖尿病血管并发症 种类安全剂量第一代 甲苯磺丁脲 D860 500mg 500 3000mg d氯磺丙脲250mg 100 500mg d第二代 格列本脲 优降糖 2 5mg 2 5 20mg d格列吡嗪 迪沙片 5mg 2 5 30mg d格列齐特 达美康 80mg 80 240mg d格列吡嗪 美吡达 5mg 5 20mg d格列喹酮 糖适平 30mg 30 180mg d格列波脲 克糖利 25mg 12 5 100mg d 评价甲苯磺丁脲 D860 中等强度 安全 副作用少 单纯降糖 对并发症无作用格列本脲 优降糖 强效 易发低血糖 可降低血小板粘滞度格列吡嗪 美吡达 安全 低血糖发生率低 瑞易宁 按 需 刺激胰岛素分泌 Dataonfile PfizerInc NewYork NY 格列吡嗪水平 ng mL 胰岛素水平 mU L 进餐时间 格列吡嗪 胰岛素 格列吡嗪控释片 剂量20mg每日一次 本研究入选20例男性2型糖尿病患者 分别给予格列吡嗪控释片20mg每日一次或格列吡嗪速释片10mg每日两次 共5天 格列吡嗪控释片组 虽然并未出现进餐后格列吡嗪血药浓度峰值 但在平稳血药浓度下呈现进餐依赖 餐后血糖峰值 的餐后胰岛素分泌峰值 从而有效降低餐后血糖24小时平稳的血药浓度 维持有效的基础胰岛素分泌 有效降低空腹血糖 瑞易宁 有效减少全天血糖波动 0 00 时间 3 00 6 00 9 00 12 00 15 00 18 00 21 00 血糖浓度 mmol L 基线 格列吡嗪控释片治疗 0 2 4 6 8 10 12 14 一项随机 开放 对照研究 入选20例新诊断2型糖尿病患者 给予格列吡嗪控释片5mg每日一次 随访8周 图中显示为患者服用格列吡嗪控释片后全天血糖波动情况 Yu QianBao etal ClinExpPharmacolPhysiol 2010May 37 5 6 564 8 格列齐特 达美康 中等强度 安全可降低血脂 老年人首选格列喹酮 糖适平 95 从肝脏排泄 5 以下从肾脏排泄 合并糖尿病肾病患者适用 副作用 低血糖不易早期察觉 持续时间长 可导致永久性神经损害心血管不良反应关闭心肌细胞膜上ATP敏感的钾通道 妨碍心脏对缺血时的正常扩张反应 格列苯脲最严重 格列齐特和格列吡嗪最轻对胰岛素抵抗综合征没有直接作用增加体重 包括皮下和内脏脂肪 增加Ins水平 加速 细胞凋亡 第三代磺脲类降糖药 格列美脲glimepiride 又称 亚莫里Amaryl作用机理 1 与65KDa的磺脲类受体结合 强力刺激胰岛 细胞产生胰岛素 2 通过 增加葡萄糖摄取 增强葡萄糖运载体GluT1 GluT4的表达 来提高外周组织对胰岛素的敏感性 减轻胰岛素抵抗3 对心血管系统钾通道的选择性强 抑制作用轻 二 苯甲酸衍生物类 一 瑞格列奈Repaglinide作用机理 与胰岛 细胞膜上的分子量为64Kda的磺脲受体结合 通过关闭ATP依赖性钾通道 刺激胰岛素分泌 作用特点 1 不进入胰岛 细胞内 不直接抑制 细胞内的蛋白质合成 所以不会引起胰岛 细胞衰竭 2 与磺脲类的结合位点不同 不受胰岛 细胞膜上磺脲类受体的数目影响 Insulin Glucose 1 3 NovoNorm 诺和龙 作用机理 FuhlendorffJetal 1998 Vinambresetal 1996 Metabolism ATP Membranepotential Ca2 Proteinsynthesis Insulingranules 3 快速吸收 服药后1小时 血药浓度达峰 刺激胰岛素分泌 模拟生理情况下胰岛素的第一时相分泌 4 快速代谢 半衰期为1小时 2小时完全排泄所以 基本上模拟了正常人的生理性胰岛素分泌特点 DiabetesCare Volume21 Number11 November1998 瑞格列奈的降糖能力 降低餐后血糖5 7mmol L降低空腹血糖4 1mmol L降低HbA1c1 8 InternationalJournalofObesity24 Suppl S38 44 2000 瑞格列奈的降糖特点明显改善血糖调控 很少发生严重低血糖不会引起体重增加进餐时服药 提供灵活的生活方式 在轻中度肾功能不全的患者仍可安全使用不影响心肌细胞 对心血管无负面作用不加速 细胞功能衰竭 瑞格列奈的特点和益处 血浆胰岛素和血糖水平 治疗前 经4周治疗后 DiabetesCare Volume25 Number2 February2002 瑞格列奈 恢复生理性胰岛素分泌 0 75 0 60 0 30 0 45 0 15 0 0 4 20 8 12 16 24 时间 小时 血浆胰岛素nmol L 瑞格列奈使用剂量 0 75mg 天 血糖mmol L 时间 小时 17 0 11 15 9 13 7 0 4 8 12 16 20 24 瑞格列奈 提供灵活的生活方式 InternationalJournalofObesity24 Suppl S38 44 2000 77 2 的患者认为使用瑞格列奈后 不用再担心进餐时间延误 40 2 的患者认为使用瑞格列奈后 他们可以有机会改变饮食习惯 4035302520151050 OHA联合治疗组 未接受过治疗组 OHA转换组 磺脲类转换组 总体 试验前 试验后 认为必须规律进餐是一种限制的患者的百分数 Metaanalysisbasedon4oneyearcomparative doubleblindstudies 瑞格列奈比磺脲类 p 0 03 0 0 5 1 1 5 2 2 5 3 3 5 4 瑞格列奈 格列苯脲 格列齐特 格列吡嗪 磺脲类联合用药 低血糖发生率 瑞格列奈 引起低血糖的危险性最低 二 那格列奈 Nateglinide 快速 短暂地作用于胰岛 细胞 关闭KATP通道 增加Ins第一时相分泌 同时还可刺激第二时相胰岛素分泌的早期反应所以 改善餐后血糖控制 但不引起低血糖 号称 新型餐时血糖调节剂 第二类胰岛素增敏剂 胰岛素抵抗的概念 定义 正常剂量胰岛素产生低于正常生物学效应的一种状态形式 胰岛素敏感性降低胰岛素反应性降低胰岛素敏感性及反应性降低 CO2 H2O 丙酮酸 G 6 P 葡萄糖 糖原合成酶 PDH PFK 葡萄糖转运因子4 糖原 葡萄糖 胰岛素 葡萄糖 葡萄糖 葡萄糖 胰岛素对糖代谢的作用 CO2 H2O 丙酮酸 G 6 P 葡萄糖 糖原合成酶 PDH PFK 葡萄糖转运因子4 糖原 葡萄糖 胰岛素 葡萄糖 葡萄糖 胰岛素 胰岛素 胰岛素 胰岛素抵抗对糖代谢的影响 胰岛素抵抗综合征 中心性肥胖运动减少前胰岛素 微量白蛋白尿纤维蛋白原 小儿密LDLPAI 1 TG BP IGT DMHDL 高胰岛素血症 胰岛素抵抗 胰岛素抵抗的流行病学正常人群中的发生率为20 无代谢紊乱的超重人群中可达40 2型糖尿病患者有胰岛素抵抗占83 9 糖耐量低减者占65 9 有高血压占58 0 高胆固醇血症者占53 5 在高尿酸血症中占88 1 胰岛素敏感性 胰岛素分泌 大血管并发症发生率 30 50 50 50 70 100 40 70 150 10 100 100 2型糖尿病糖耐量低减血糖代谢受损正常糖代谢 胰岛素抵抗与 细胞功能 LeslieRDG等 糖尿病发病的分子机制 1997 第22章 P131 156 胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷两者共存于2型糖尿病的全过程 不同病人 抵抗和缺陷的程度可有差别 同一病人 抵抗和缺陷的程度也可此消彼长 对胰岛素抵抗者只有在 细胞功能缺陷不能代偿时才发生糖尿病 胰岛素增敏剂 就是治疗胰岛素抵抗的专用药物 适用于 1 以胰岛素抵抗为主的2型糖尿病2 配合磺脲类降糖药治疗 细胞基本凋亡的1型糖尿病 改善其中的胰岛素抵抗问题3 配合胰岛素治疗1型糖尿病 减少胰岛素用量禁用于 1 消瘦的病人 2 有酮症倾向 可能发生酸中毒的病人 一 双胍类 种类 苯乙双胍phenformin 降糖灵 二甲双胍metformin国产 降糖片 盐酸二甲双胍 美迪康 进口 格华止 格华止缓释片 机理 1 促进外周组织摄取 利用葡萄糖 2 抑制糖原异生 3 延缓葡萄糖的吸收 4 纠正受体及受体后缺陷 提高组织对胰岛素的敏感性 5 降低血浆胰岛素浓度 减少高胰岛素血症 6 抑制钠吸收 抑制交感神经活性 从而改善患者血液动力学 减轻心血管系统负荷 7 抑制 型纤维蛋白酶原活化物抑制物的活性 减少血小板的粘附和聚集 8 抗微血管血栓形成 抗微血管糖化 9 有独立于降糖之外的降血脂作用 格华止 二甲双胍 的特点和益处 UKPDS 格华止减少心肌梗塞的发生 绝对事件每1000病人年P值磺脲类 胰岛素常规治疗 n 1126 17 4强化治疗 n 2729 14 7 16 0 052格华止 n 342 11 0 39 0 01 UKPDS 格华止降低心血管事件的死亡率 绝对事件每1000病人年P值磺脲类 胰岛素常规治疗 n 1126 10 8强化治疗 n 2729 10 1 6 4 NS格华止 n 342 7 3 43 0 02 UKPDS 格华止减少任何糖尿病相关的死亡 绝对事件每1000病人年P值磺脲类 胰岛素常规治疗 n 1126 11 5强化治疗 n 2729 10 4 10 0 34格华止 n 342 7 5 39 0 02 格华止 改善脂肪组织 肌肉的胰岛素敏感性 脂肪肌肉中胰岛素受体数目和 或亲和力 脂肪肌肉中胰岛素受体酪氨酸激酶活性 脂肪组织中的葡萄糖转运 通过下列方式 转运因子4 GLUT 4 的基因表达 转运因子4 GLUT 4 的活性 脂肪肌肉中葡萄糖氧化和糖原合成 脂肪合成 肌肉糖原合成 Cusi DeFronzoDiabetesReviews 6 89 131 1998 格华止 改善肝脏胰岛素敏感性 肝脏中胰岛素受体酪氨酸激酶的活性格华止拮抗 高脂餐 鼠的高脂餐引起胰岛素抵抗 TNF 鼠 逆转肥胖的和缺乏瘦素的小鼠中的脂肪肝抑制肝脏中糖异生 促进糖原合成 胰岛素刺激下肝脏的脂质合成 30 20 10 0 10 20 30 吡格列酮 罗格列酮 格华止 脂质变化 LDL C 格华止 对脂质变化的影响 HDL C TG 临床试验的最大变化 Actosprescribinginformation Avandiaprescribinginformation Gluophageprescribinginformation MathisenAetal Diabetes 1999 48 suppl1 A102 格华止 改善向心性肥胖 HbA1c从6 6 下降到6 0 P 0 001 体重下降了4 3 3 1公斤 P 0 001 内脏脂肪减少16 3 皮下脂肪减少6 3 Kurukulasuriyaetal Diabetes48 A315 1999 PAI 1在纤溶系统中起主要调节作用在存在胰岛素抵抗的患者 如高甘油三酯血症 肥胖 冠心病 动脉粥样硬化和 型糖尿病等患者 中PAI 1的血浆水平较高用格华止治疗 型糖尿病可以降低PAI 1水平 起到预防心血管事件的作用 格华止 降低PAI 1水平 格华止 降低体外血小板聚集性 减少血栓素2的形成 时间 min DeCatarina DiabMetab14 544 1988 150100500 对照 格华止 对照 格华止 2 41 60 80 浓度 mg ml 血小板聚集性血栓素2形成 格华止 对血管的保护机理 增加小动脉的血管收缩性 灌注性和血管扩张性对血管平滑肌细胞的增殖有直接的抑制作用通过预防高胰岛素血症和抑制平滑肌细胞的增殖来改善内皮功能 格华止 改善平滑肌细胞舒缩功能 每分钟收缩的次数 129630 动脉直径 10 m 动脉直径 10 m 对照0 51 0格华止 g 100g 对照0 51 0格华止 g 100g Colantuoni DiabMetab14 554 1988 给患糖尿病的仓鼠平滑肌细胞注射格华止来观察其对小动脉舒缩的影响 格华止 全面控制心血管病危险因素 高血糖 50 70mg dl胰岛素抵抗 15 30 甘油三酯 20 胆固醇 5 8 体重下降或不增加纤溶系统异常改善血管作用有益 Cusi DeFronzo DiabetesReviews 6 89 1998 UKPDS 2型糖尿病单一药物疗效 单用格列苯脲 氯磺丙脲 胰岛素 格华止 肥胖 HbA1c控制在8 以下病例3年半数6年35 38 9年16 21 结论 单一药物治疗效差 逐年减退 早期联合治疗对强化血糖控制 延缓胰岛细胞功能衰竭至关重要 磺脲 双胍 格华止 对HbA1C的影响 P 01 P 001 vsglyburidemonotherapyDeFronzo etal NEnglJMed 1995 333 541 549 0 3 2 1 0 1 优降糖 格华止 优降糖 格华止 9 13 17 Treatment wk 21 25 29 0 2 0 4 1 7 Placebo adjusted 0 8 Placebo adjusted at8mg 1 2 双胍 格华止 噻唑唍二酮 对HbA1C的影响 Met Placebo 30mgQD Metformin Pioglitazone Metformin Rosiglitazone ChangeofMeanHbA1c Egan etal Diabetes 1999 48 suppl1 A117 Fonseca etal JAMA 2000 283 1695 1702 Met Placebo 4mgQD 8mgQD ChangeofMeanHbA1c 1 0 1 2 1 0 1 2 0 2 0 6 0 4 0 6 0 8 双胍 格华止 阿卡波糖 对HbA1C的影响 Adjustedfordifferencebetweengroupsatbaseline Rosenstock etal DiabetesCare 1998 21 2050 2055 0 2 0 0 2 0 4 0 6 0 8 0 4 8 12 Treatment wk 18 24 Endpoint P 0001 0 6 Metformin Metformin acarbose 双胍 格华止 胰岛素 对胰岛素剂量的影响 Bergenstal etal Diabetes 1998 47 suppl1 A89 Abstract347 Insulin U kg 1 3 1 2 P 001 1 1 1 0 0 9 0 8 0 7 0 2 6 Treatment mo Insulin metformin Insulin placebo CombinationTherapy Insulin aGarberetal 2002 bCharpentieretal 2001 cFonsecaetal 2000 dMosesetal 1999 3Halimietal 2000 格华止 抗糖尿病药格列苯脲 2 5 10mg a格列美脲 2 6mg b罗格列酮 8mg c瑞格列奈 1 5 12mg d阿卡波糖 150 300mg e 基线HbA1C8 2 6 5 8 8 8 5 8 6 对照组安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂 HbA1C净变化 1 3 0 8 1 2 1 1 0 9 总结 格华止联合用药疗效 净变化 与安慰剂比的差异 二 噻唑烷二酮类 种类 Troglitazone曲格列酮 有肝毒性 1999年淘汰 Rosiglitazone罗格列酮2mg 4 8mg dCiglitazone塞格列酮Pioglitazone匹格列酮Englitazone英格列酮 机理和特点 PPAR为一组核转录因子 包括PPAR PPAR PPAR 其中PPAR 在肝脏 脂肪和肌肉组织中被发现 研究表明 他们是脂肪细胞分化 脂代谢稳定和胰岛素作用的重要调控子 噻唑烷二酮类 1 是高选择性PPAR 的激动剂 2 可增加GLUT1和GLUT4介导的葡萄糖摄取 增加组织对胰岛素的敏感性 改善胰岛素抵抗 3 能降甘油三脂 降血糖 改善糖化血红蛋白 4 能延缓胰岛 细凋亡 改善胰岛素抵抗 5 罗格列酮不诱导细胞色素P4503A4的代谢 与硝本地平 避孕药 地高辛 雷尼替丁 等无相互作用 6 可协同磺脲类 双胍类 胰岛素的作用 7 罗格列酮无肝毒性 罗格列酮的特点和益处 罗格列酮 对胰腺b细胞的保护作用 ZDF大鼠 229 338 0 400 血中胰岛素 U ml 4 78 7 93 0 9 cell体积 mg 预防 治疗开始时 6周龄大鼠 初始糖尿病 血糖水平正常 108mg dl BenkocziCL etal Diabetes2002 51 Suppl2 A136 逆转 治疗在大鼠10周龄时开始 初始糖尿病 轻度高血糖 285mg dl 30 20 10 0 10 20 30 自基线水平胰岛素抵抗的变化 SUn 192 METn 113 MET 罗格列酮8mg 天n 109 SU 罗格列酮4mg 天n 183 添加格华止 MET 添加磺脲类 SU 误差线 95 CI AdaptedfromMatthewsDRetal Diabetol1999 42 Suppl1 A228 Abstract858 P 0 00001与单独应用SU相比 P 0 0017与单独应用MET相比 罗格列酮 消除治疗胰岛素抵抗 HOMA指数 H llstenDiabetes51 3479 3485 2002 罗格列酮 增加胰岛素 运动刺激时骨骼肌对葡萄糖的摄取 受试者 45例新近诊断2型糖尿病患者 接受饮食治疗者在一项26周的双盲研究中随机接受罗格列酮 4mgb i d 格华止治疗 1gb i d 方法 在治疗前后通过正常葡萄糖 胰岛素钳夹和单腿运动通过18氟荧光标记的氟 脱氧 葡萄糖和正电子发射断层扫描衡量骨骼肌肉对葡萄糖的摄取 结果 服用罗格列酮组患者骨骼肌肉葡萄糖摄取增加38 P 0 01 全身葡萄糖摄取增加44 罗格列酮 对脂肪肝以及腹部肥胖的影响 患者和方法 23名2型糖尿病肥胖患者 仅接受饮食治疗 随机接受格华止 二甲双胍 2g 天 12例 和罗格列酮 8mg 天 11例 治疗 结论 由罗格列酮导致的胰岛素敏感改善可以使肝脏脂肪减少 降低腹部肥胖 同时改善对血浆游离脂肪酸的控制 EASD 2002 罗格列酮 持续的空腹血糖和HbA1c下降 P 0 033与GLY相比 52周 误差线 SE AdaptedfromCharbonnelB etal Diabetes1999 48 Suppl1 A114 A115 n 391 罗格列酮 对脂肪分布的影响 12 10 8 6 4 2 0 2 4 基线水平的变化 n 16 n 12 P 0 036 P 0 69 0 5 10 15 20 25 n 14 n 10 P 0 652 P 0 695 0 5 10 15 20 25 30 基线水平的变化 cm2 n 14 n 10 P 0 559 P 0 022 基线水平的变化 cm2 观察16周数据 安慰剂 罗格列酮8mg 天 CareyDG Diabetologia2000 43 Suppl1 A68 肝内脂肪 MRI 腹内脂肪面积 MRI 皮下脂肪面积 MRI 罗格列酮 使内脏脂肪下降 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 内脏脂肪下降 cm2 KelleyDE etal Diabetes2002 51 Suppl2 A35 患者接受治疗4个月 MET2g 天 n 12 罗格列酮8mg 天 n 11 n 45HDL基线 46 6mg dl罗格列酮治疗后的患者8mg 天 治疗时间 周 平均HDL mg dl 0 12 28 40 52 64 76 88 100 0 42 44 46 48 50 52 54 56 58 60 误差线 SE 20 罗格列酮 对HDL的长期影响 GlaxoSmithKline Dataonfile 罗格列酮 对LDL颗粒的影响 n 234 相对浮力 Rf 0 2632 0 2632 FreedMI etal AmJCardiol2002 90 947 952 AdaptedfromStJohnSuttonM etal DiabetesCare2002 25 2058 2064 收缩压 舒张压 与GLY相比 24小时动态血压的变化 mmHg 3 2 1 0 1 2 3 4 罗格列酮 8mg 天 n 63 格列苯脲 平均10 5mg 天 n 66 5 n 203 52周 P 0 05与GLY相比 误差线 SD 罗格列酮 对血压的影响 52周 罗格列酮 对白蛋白 肌酐比值的影响 52周 格列苯尿 meandose10 5mg 天 罗格列酮 8mg 天 误差线 95 CI 治疗52周 AdaptedfromBakrisG JHumHypertens inpress 所有患者 n 121 30 25 20 15 10 5 0 ACR的平均变化 ACR52周时的平均变化 60 50 40 30 20 10 0 35 40 45 70 80 基线微量蛋白尿的患者 n 30 罗格列酮 对PAI 1的效果 AdaptedfromFreedM etal Diabetologia2000 43 Suppl1 A267 26周的平均变化 SU 安慰剂 SU 罗格列酮8mg 天 PAI 1活性 40 30 20 10 0 10 20 30 40 n 114 P 0 006与安慰剂相比 误差线 95 CI KullerLH etal AmJEpidemiol1996 144 537 547 RidkerPM etal NEnglJMed1997 336 973 979 LiuzzoG etal NEnglJMed1994 331 417 424 PradhanAD etal JAMA2001 286 327 334 RidkerPM etal NEnglJMed2002 347 1557 1565 C反应蛋白 CRP 的重要性 是心血管疾病的危险因素预测未来的心肌梗死预测不稳定性心绞痛的不良临床结局预测2型糖尿病进展的危险因素CRP较LDL预测心血管疾病事件的危险的预测能力更强 罗格列酮8mg 天n 134 罗格列酮4mg 天n 124 C 反应蛋白 60 基线水平的平均变化 0 10 20 30 40 50 误差线 95 CI P 0 05与所有基线和安慰剂比较 罗格列酮 对C反应蛋白的影响 AdaptedfromHaffnerS etal Circulation2002 106 679 684 p 0 001 2003年ADA会议新资料罗格列酮可预防2型糖尿病患者发生冠脉再狭窄 诺和公司研制的新型胰岛素增敏剂 NN622作用 1mgand2mgdosesefficaciousFPG 2 5 5mmol ldecreaseHbA1c 1 1 5 decreaseInsulin 40 50 decreaseTriglycerides 40 50 decreaseHDL cholesterol 20 30 increaseFFA 40 decreaseLDL cholesterol 15 decrease 第三类 葡萄糖苷酶抑制剂 种类 Acarbose 阿卡波糖 拜糖苹 Voglibose 伏格列波糖 倍欣 机理 1 小肠中的碳水化合物多是复合糖 必须先由淀粉酶裂解成为寡糖 再由小肠绒毛上的 葡萄糖苷酶将其分解成为单糖后才能吸收 2 葡萄糖苷酶抑制剂能竞争性抑制 葡萄糖苷酶的活性 从而延缓小肠中寡糖向单糖的转变 抑制单糖的吸收 从而降低餐后食物吸收后的血糖高峰 特点 葡萄糖苷酶抑制剂能 1 延缓蔗糖 淀粉等的消化 吸收 对直接食入的单糖 葡萄糖 的吸收无抑制作用 2 可降胆固醇 游离脂肪酸 脂蛋白胆固醇的浓度 3 增加脂肪 水 氮 铁 铬从粪便中排泄 但不增加钙 镁 磷 锌 铜的排泄 可影响维生素A的吸收 4 可单独使用 也可与磺脲类 双胍类 格华止 胰岛素等合用 葡萄糖苷酶抑制剂的特点和益处 餐后高血糖的作用 加重胰岛素抵抗和胰岛 细胞分泌缺陷直接损害终末器官 导致急 慢性并发症2型糖尿病起病 进展和恶化的重要驱动力 进餐 时间 正常 2型糖尿病 2型糖尿病患者胰岛素分泌第一时相消失 餐后高血糖加重胰岛素分泌缺陷是疾病进展的重要原因 血浆胰岛素 餐后高血糖 急性毒性作用 慢性毒性作用 糖尿病并发症 延缓胰岛功能衰竭 改善胰岛素抵抗 急性高峰甲基 己二醛等糖化产物 持续升高HbA1c 终末器官损害 AdaptedfromS DelPrato 餐后高血糖直接损害终末器官 心血管并发症发病率只与餐后血糖高度相关 250200150100500 心肌梗塞发病率 死亡率 p 0 05 好一般差 千分率 餐后血糖 HanefeldM etal Multi interventiontrialinnewlydiagnosedNIDDM DiabeticMedicine1991 14 308 317 餐后血糖与动脉粥样硬化的关系更密切 Temelkova KurktschievT S etal PostchallengeplasmaglucoseandglycemicspikesaremorestronglyassociatedwithatherosclerosisthanfastingglucoseorHbA1c DiabetesCare2000 23 1830 1834 降低餐后血糖可预防糖尿病患者发生猝死 餐后2小时血糖降低2mmol l可预防患者发生猝死 餐后血糖 11 1mmol l的糖尿病患者 28 8 死亡可预防 11 1mmol l 餐后血糖 7 8mmol l的IGT患者 20 5 死亡可预防 Glucosetoleranceandmortality comparisonofWHOandAmericanDiabetesAssociationdiagnosticcriteria Lancet1999 354 617 621 死亡预防比例 阿卡波糖 延缓碳水化合物的吸收 3 2 1 0 消化 吸收 十二指肠 空肠 回肠 加用阿卡波糖后 未用阿卡波糖 30cm 120cm 130cm ClisoldS Drugs1988 35 214 243RuppinHetal Gastroenterology1988 95 93 99 餐后血糖 阿卡波糖 磺酰脲类 格华止 肝糖产生 外周组织的利用 肠道对葡萄糖吸收 胰岛素分泌 阿卡波糖 降低餐后血糖独具优势 MooradianAD ThurmanJe Drugs 1999 57 1 19 29 13 0 10 8 9 5 8 6 10 0 9 3 8 6 时间 周 HbA1c 28周 治疗前HbA1c水平越高 阿卡波糖治疗后HbA1c的下降幅度越大 8 1 P 0