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双膦酸盐 恶性肿瘤 转移 治疗 中的 作用

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双膦酸盐在恶性肿瘤骨转移治疗中的作用 中国医学论坛报2014-08-21发表评论分享 作者：华中科技大学同济医学院附属同济医院 于世英 2014年7月18~20日，第六届骨转移论坛暨《恶性肿瘤骨转移及骨相关疾病临床诊疗专家共识》2014版发布会在武汉举行。在中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会（CRPC）名誉主任委员、华中科技大学同济医学院附属同济医院于世英教授；CRPC主任委员、上海长征医院王杰军教授；中国临床肿瘤学会（CSCO）副主任委员、湖北省肿瘤医院于丁教授和上海交通大学第六人民医院姚阳教授的共同主持下，报告专家对新版共识进行了解读、介绍了双膦酸盐治疗骨转移方面的最新进展，并分享相关病例的诊治经验。双膦酸盐治疗是恶性肿瘤骨转移治疗的重要手段之一，于世英教授总结了此次会议上双膦酸盐临床应用的相关内容，供读者参考。 恶性肿瘤骨转移是晚期肿瘤常见的并发症，常见于乳腺癌、肺癌、前列腺癌等。恶性肿瘤骨转移常导致骨疼痛加剧、病理性骨折、脊髓压迫、因骨折手术、因骨疼痛加剧放疗、高钙血症等一系列骨相关事件（SRE）。骨转移所致的SRE不仅严重影响患者生活质量，而且增加患者死亡风险，因此针对骨转移及SRE的防治是维护和改善骨转移患者生活质量的重要任务。 为了指导我国恶性肿瘤骨转移规范化临床诊疗、降低SRE，使更多患者生活质量得到改善，2005年，在中国医学科学院肿瘤医院孙燕院士号召下，我国肿瘤领域多位专家开始着手编写《乳腺癌骨转移诊疗专家共识》和《双膦酸盐治疗肺癌骨转移专家共识》，并于2006年正式发表。在此基础上，《恶性肿瘤骨转移及骨相关疾病临床诊疗专家共识》更新了2007版、2008版。为了让更多临床医生了解、掌握并遵循这一共识，从而使更多骨转移患者生存质量得到改善，2009年旨在调研我国骨转移共识推广现状及存在问题的“扬帆计划”正式启动。该项目共涵盖了我国53家大中型医院，涉及3223例肿瘤骨转移患者，调研结果在次年的欧洲临床肿瘤学会（ESMO）年会上正式发表。2010年，基于“扬帆计划”的调研结果及新的循证医学证据，专家组对共识进行了科学而有针对性的修订。 时隔4年，即2014年，在CSCO和CRPC共同关注下，共识专家组修订了最新版《恶性肿瘤骨转移及骨相关疾病临床诊疗专家共识》（以下简称“新共识”）。新共识基于最新的循证医学证据和临床经验，对恶性肿瘤骨转移及骨相关疾病诊治过程中存在的问题，提出了更合理化的建议。其中，对双膦酸盐在各类肿瘤骨转移患者的应用进行了详细介绍。 乳腺癌骨转移 骨转移在复发转移性乳腺癌病程中的发生率为65%~75%，因此，规范的骨转移治疗关系到众多乳腺癌患者的生活质量。新共识指出，乳腺癌骨转移的治疗目标为预防、延缓和治疗SRE、延长生存期、改善生活质量。 临床研究已证实，双膦酸盐可用于乳腺癌骨转移患者SRE的治疗与预防。新共识推荐，对于明确有乳腺癌骨转移的患者，应首先考虑双膦酸盐作为骨转移的基础治疗（ⅠA），且应根据患者的临床获益及安全性采取合理的用药时间。临床实践中推荐的用药时间可长达2年或更长时间，应用超过2年的患者可能具有更好的生存优势，但这还需进一步的临床研究数据支持。 美国一项大型回顾性研究分析8757例乳腺癌骨转移患者的结果表明，唑来膦酸治疗时间越长，患者SRE（P=0.0200）和骨折（P=0.0076）发生风险越低。中山大学肿瘤防治中心彭柔君等的回顾性分析结果表明，在全身治疗基础上配合唑来膦酸长期治疗（＞24个月）的晚期乳腺癌骨转移患者较唑来膦酸治疗6~24个月患者的至SRE时间显著延长（15.4个月对7.0个月，P=0.044）。研究还表明，唑来膦酸长期治疗可明显延长患者无进展生存（PFS）期（23.6个月对10.3个月，P=0.000）、总生存（OS）期（117.4个月对61.5个月，P=0.000）。此外，在安全性方面，多数患者可耐受唑来膦酸的长期治疗。这提示了在标准治疗基础上加用唑来膦酸可有效治疗乳腺癌骨转移，且安全性良好。 双膦酸盐的停药指征为用药过程中监测到明确与双膦酸盐治疗相关的严重不良反应或肿瘤恶化，临床医生认为继续用药患者不能获益。有临床研究证实，如果在治疗期间患者发生SRE，可考虑换用唑来膦酸等第三代双膦酸盐，患者仍可获益，但该结论仍需更多的临床实践去验证。 肺癌骨转移 骨是非小细胞肺癌（NSCLC）常见的转移部位，虽然目前晚期NSCLC患者治疗优化、生存时间延长，但肺癌骨转移患者将面临一系列SRE的困扰，因此，肺癌骨转移是值得重视的临床问题。 双膦酸盐治疗是肺癌骨转移治疗的有效手段之一，一项大型回顾性研究（n=9874）表明，唑来膦酸治疗可使肺癌骨转移患者的未校正相关骨折危险降低40%，且随着唑来膦酸治疗时间延长，骨折危险持续降低，即使短期应用（31~90天）也可使患者的骨折危险显著降低47%（P=0.005）。研究还表明，延迟唑来膦酸治疗直至骨转移确诊显著增加患者的骨折危险（P=0.0017）。亚组分析显示，与未经唑来膦酸治疗的患者相比，治疗组患者死亡率显著降低（P=0.038）。我国的一项研究则进一步表明，对于NSCLC骨转移患者，在标准化疗和其他治疗的基础上加用唑来膦酸治疗（4mg，每21~28天静脉注射1次）≥6次的患者较＜6次者生存时间显著延长（385天对275天，P=0.002）。多因素分析表明，唑来膦酸治疗次数是否大于6次与患者生存期显著相关[风险比（HR）=0.691，95%可信区间（CI）为0.523~0.913，P=0.009]。此外，研究还表明，与唑来膦酸注射＜6次的患者相比，注射次数≥6次者12个月时胸腔积液的发生率（P=0.043）和胸腔积液的总发生率（P=0.041）均明显降低。以上数据提示了早期、长期、规律应用双膦酸盐可使肺癌骨转移患者更多获益。 基于循证医学证据，新共识指出，一旦确诊肺癌骨转移，即应开始使用双膦酸盐治疗，这可显著降低SRE的发生风险，而唑来膦酸盐是目前全球唯一获批的具有肺癌骨转移适应证的双膦酸盐，其可有效预防或延缓肺癌骨转移引起的SRE发生，其推荐剂量为4mg（不小于15分钟），每3~4周重复一次。 前列腺癌骨转移 前列腺癌患者骨转移的发生率为65%~75%，且多为老年患者，而去势治疗可使患者骨质流失，故前列腺癌骨转移患者易发生骨折，因此，前列腺癌患者骨转移的治疗显得更为重要。新共识指出，双膦酸盐治疗可有效预防或延缓骨转移所致SRE的发生，推荐此类患者在其他治疗方案基础上同时加用双膦酸盐。萨阿德（Saad）等的研究表明，与安慰剂相比，唑来膦酸4mg治疗可显著改善去势抵抗性前列腺癌骨转移患者3、9、21和24个月时的骨痛（P＜0.03），并降低SRE的年发生率。在基线无骨痛的患者中，唑来膦酸较安慰剂可使SRE≥1次的患者比例降低39%，SRE的年发生率降低49%，并延迟患者骨痛的发生。 结语 除了介绍关于双膦酸盐治疗恶性肿瘤骨转移的内容外，此次会议上，姚阳教授还为与会者报告了骨转移综合治疗中的局部治疗，内容包括经皮椎体成形术、立体定向放射治疗等。此外，在会议的病例分享环节，与会专家同参会者就双膦酸盐治疗骨转移患者过程存在的重点问题进行了良好互动，加深了与会医生对双膦酸盐治疗的认识。 恶性肿瘤骨转移的治疗是骨转移患者治疗的重要方面，而早期、长期、规律的双膦酸盐治疗可有效延缓或减少SRE，改善患者生存，是抗肿瘤治疗的重要保障。唑来膦酸作为唯一获批肺癌、前列腺癌骨转移适应证的第三代双膦酸盐，十年来与中国骨转移事业和《恶性肿瘤骨转移及骨相关疾病临床诊疗专家共识》一路同行，坚骨抗癌，守护生命，使中国恶性肿瘤骨转移患者更多获益。 关键词：肿瘤骨转移双膦酸盐

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