早期乳腺癌辅助治疗策略

早期乳腺癌辅助治疗策略 广西医科大学附属肿瘤医院乳腺外科刘剑仑2015 05 09 广西医科大学附属肿瘤医院乳腺中心GuangxiCancerHospitalBreastCenter 乳腺癌的异质性与分子分型绝经前乳腺癌内分泌治疗早期乳腺癌辅助化疗乳腺癌分子靶向治疗 目录 乳腺癌的异质性与分子分型绝经前乳腺癌内分泌治疗早期乳腺癌辅助化疗乳腺癌分子靶向治疗 目录 乳腺癌的异质性 乳腺癌是一类具有高度异质性的肿瘤组织学和细胞学的异质性分子表达的异质性 乳腺癌个体化治疗 同病同治 规范化 同病异治 个体化 个体化 随意规范化 教条 如何为患者选择治疗方案 临床分期 年龄 病理类型 HER 2 ER PR 分子表型 组织分级 脉管瘤栓 体力状况 淋巴结多少 Ki67增殖指数 基因评分 经费 原发灶大小 基础疾病 TNM分期与预后的关系 WoodwardWA etal JClinOncol2003 21 3244 3248 年龄与乳腺癌预后的关系 BMCCancer2004 4 82 时间 年 时间 年 概率 DFS 概率 OS RFSof631node BCaccordingtothemodifiedBloom Richardsongrade ModernPathology 2005 18 1067 1078 乳腺癌分级与预后 乳腺癌脉管受侵与预后 RFSof631node BCaccordingtothelymphaticorbloodvesselinvasion 乳腺癌具有高度异质性 乳腺癌分子分型 基因状态ER基因PR基因HER 基因Ki 67蛋白与肿瘤的生长 浸润 复发 转移等密切相关对乳腺癌的治疗具有指导性的价值 乳腺癌分子分型的由来 2000年 Perou等分析8102个基因的互补DNA芯片 将乳腺癌分成5种类型 腔内上皮A型 LuminalA 腔内上皮B型 LuminalB HER2过表达型基底细胞样型 Basal like 正常乳腺样型 Normal like PerouCM S rlieT EisenMB etal Nature 2000 406 6797 747 752 乳腺癌的分子分型 Her2 Her2 enriched LuminalA LuminalB Claudin low luminal HER2 Basal like 约占45 60 ER和PR Her2 Ki67 14 约占15 ER PR Her 2 IHC3 FISH显示HER2扩增 均为TN型紧密连接蛋白低表达 具有干细胞特征和上皮 间质转化 EMT 的特征 约占5 10 ER PR Her2 Ki67 14 约占15 ER PR Her2 与Basal like相关联 c kit 层粘连蛋白 CK5 6高表达 p53及BRCAI突变率高 ER PR Her2 Ki67任何水平 三阴性 基因表达分析应用受到限制 临床用免疫组化做替代 由于基因表达分析 技术限制成本昂贵 临床常用免疫组化检测如雌激素 ER 孕激素 PR HER2 Ki 67等进行分子分型 作为替代 目前采用6种组合进行分子分型 分子分型 PR ER Ki 67 EGFR HER2 CK5 6 St Gallen共识将乳腺癌分为4种分子亚型 基底样型中约80 是三阴性乳腺癌 PR分界值20 GoldhirschA etal Annalsofoncology 2013 24 9 2206 2223 不同分子分型乳腺癌预后不同 国际乳腺癌研究组 IBCSG 试验 进行回顾性分析 共纳入1951例淋巴结阴性的早期乳腺癌患者 中位随访12 5年 评价不同分子分型乳腺癌与复发和生存的关系 Metzger FilhoO SunZ VialeG etal Journalofclinicaloncology 2013 31 25 3083 3090 10年生存率 LuminalA型预后显著优于其他亚型 Metzger FilhoO SunZ VialeG etalJournalofclinicaloncology 2013 31 25 3083 3090 乳腺癌无病生存期 BCFI 的终止事件包括在局部 对侧乳腺 淋巴结 骨或内脏部位复发 各亚型局部复发率无显著差异 局部复发率 时间 年 LuminalA5LuminalB6 01HER26 93TN6 60P 0 66 10年局部复发率 Metzger FilhoO SunZ VialeG etalJournalofclinicaloncology 2013 31 25 3083 3090 LuminalB型骨转移发生率显著高于其他亚型 Metzger FilhoO SunZ VialeG etalJournalofclinicaloncology 2013 31 25 3083 3090 时间 年 P 0 005 LuminalA2 06LuminalB5 64HER22 49TN2 01 10年骨转移发生率 HER2过表达型内脏转移率显著高于其他亚型 Metzger FilhoO SunZ VialeG etalJournalofclinicaloncology 2013 31 25 3083 3090 内脏转移 时间 年 P 0 003 TNBC型淋巴结及内脏转移率显著高于其他亚型 Metzger FilhoO SunZ VialeG etalJournalofclinicaloncology 2013 31 25 3083 3090 淋巴结转移 时间 年 时间 年 P 0 001 P 0 001 未辅助化疗人群 LuminalA4 63LuminalB3 67HER214 91TN16 26 中国的研究结果显示HER2过表达型预后最差 对1153例可手术的乳腺癌患者临床病理资料进行分析 其中LuminalA型 LuminalB型 HER2过表达型 Basal like型各占68 6 4 3 4 6 22 5 在我国以HER2过表达型乳腺癌患者预后最差 P 0 032 P 0 01 杨钱 等 中华肿瘤杂志 2011 33 1 42 46 StGallen共识 辅助治疗观念的变化 2005年 高度或不完全内分泌敏感型患者化疗的选择取决于HR表达程度与危险程度 内分泌敏感性分为 敏感型 敏感程度不定型 不敏感型 将乳腺癌的复发转移风险分为高 中 低三类 对于内分泌不敏感型乳腺癌采取以含紫杉和蒽环药物化疗为主的综合治疗 2007年 2009年 明确了各辅助治疗的适应症 首次提出TNBC 首次提出对ER HER2 乳腺癌内分泌治疗 化疗的相对适应症 2011年 乳腺癌首次被分为不同的亚型 根据不同亚型制定了不同的辅助化疗方案 2013年 更新乳腺癌分子亚型定义 原LuminalA型中PgR 20 被归为LuminalB型 LuminalA乳腺癌的治疗推荐更为明确 ER阳性 HER 2阴性乳腺癌 内分泌加化疗 不确定 内分泌治疗 ER或PR低表达组织学分级为3级Ki67增殖指数 30 原发灶长径 5 0cm转移淋巴结 4枚脉管瘤栓基因复发指数评分高 组织学分级为2级Ki67增殖指数16 30 原发灶长径 2 1 5 0cm转移淋巴结1 3枚脉管瘤栓基因复发指数评分中 ER或PR高表达组织学分级为1级Ki67增殖指数 15 原发灶长径 2 0cm无转移淋巴结无脉管瘤栓基因复发指数评分低 HER 2过表达乳腺癌 ER阳性 HER 2阳性对TAM反应性低 对AI敏感需化疗者对CMF方案反应性低使用含蒽环类 紫杉类为主的化疗方案曲妥珠单抗的使用辅助治疗标准时间为一年可与化疗 内分泌 放疗联合使用 三阴性乳腺癌 目前临床上化疗为主探索更多的靶点DNA损伤修复药物 PARP抑制剂 期结果令人失望抗EGFR抗体 西妥昔单抗 吉非替尼 疗效不显著抗血管生成剂 贝伐单抗风险获益比不佳mTOR抑制剂 未能提高疗效VEGFR酪氨酸激酶抑制剂 TKIs 索拉菲尼初显疗效寻找更多的预测和预后指标 乳腺癌的异质性与分子分型绝经前乳腺癌辅助内分泌治疗早期乳腺癌辅助化疗乳腺癌分子靶向治疗 目录 不争的事实 5年TAM治疗获益 Lancet 2011 378 771 84 纳入20个临床研究 n 21457 荟萃分析证实5年TAM的长期益处 ER阳性患者5年TAM治疗 是独立于PR 年龄 淋巴结状态及化疗的独立预后因素 5年TAM辅助治疗可明显降低15年复发及死亡率 是目前辅助内分泌治疗重要选择 13 2 9 2 Saphneretal JClinOncal 1996 14 2738 0 1 2 3 4 5 7 6 8 9 10 11 12 0 0 1 0 2 0 3 复发HR 时间 年 5年后仍有复发的风险 复发风险 随时间变化的HR ATLAS研究与aTTom研究 10年TAM辅助治疗早期乳腺癌 10年vs 5年乳腺癌死亡率aTTom和ATLAS研究中不同随访间期的比值比 ReaDW etal 2013ESMOAbstract1860 ATLAS Lancet2013 381 805 16 2013年9月更新 10年与5年组的差别在确诊后10年才体现出来 TAM10年辅助内分泌治疗较5年降低乳腺癌复发风险 乳腺癌相关死亡风险 总死亡风险 主要风险 子宫内膜癌 绝对风险0 5 子宫内膜癌死亡率 1 1 vs 0 6 绝对HR0 5 P 0 02 Rea DW etal 2013ESMOAbstract1860 TAM治疗5年后持续TAM治疗同时降低乳腺癌死亡风险 第5 9年无作用 10年后风险降低25 TAM10年与5年相比 第一个10年降低1 3的乳腺癌死亡风险第二个10年降低1 2的乳腺癌死亡风险 ATLAS和aTTom研究总结 TheLancet 20122013年ASCO第2篇大会报告 比较依西美坦联合卵巢功能抑制与他莫昔芬联合卵巢功能抑制治疗绝经前激素受体阳性早期乳腺癌的随机研究 IBCSGTEXT SOFT合并分析 PaganiO etal 2014ASCOAbstractLBA1 OFS基础上 AI与TAM何者更优 绝经前手术后12周内计划OFS无计划化疗或计划化疗绝经前手术后12周内未化疗或化疗后仍8个月内仍处于绝经前 随机 他莫昔芬 OFS5年依西美坦 OFS5年 他莫昔芬 OFS5年依西美坦 OFS5年 他莫昔芬5年 他莫昔芬 OFS5年依西美坦 OFS5年中位随访5 7年 联合分析 N 4690 OFS 卵巢功能抑制 随机 TEXT N 2672 SOFT N 3066 TEXT SOFT 研究设计 目的 评估绝经前激素受体阳性乳腺癌女性最佳的内分泌治疗 即辅助AI 依西美坦 联合OFS较他莫昔芬联合OFS改善DFS TEXT TamoxifenandExemestaneTrialSOFT SuppressionofOvarianFunctionTrialPaganiO etal 2014ASCOAbstractLBA1 分层因素 研究 化疗 淋巴结状态药物性OFS为曲普瑞林 入组 2003年11月 2011年4月 TEXT SOFT 终点 主要研究终点 DFS浸润性乳腺癌复发 局部 区域 远处 浸润性对侧乳腺癌继发 非乳腺 浸润性恶性肿瘤非既往肿瘤事件的死亡次要研究终点 无乳腺癌间期 BCFI 浸润性复发或对侧乳腺癌无远处复发间期 DRFI 远处复发总生存期 OS 任何原因导致的死亡 PaganiO etal 2014ASCOAbstractLBA1 TEXT SOFT 患者基线特征 PaganiO etal 2014ASCOAbstractLBA1 PaganiO etal 2014ASCOAbstractLBA1 降低28 风险 60 的DFS事件为远处转移 TEXT SOFT 依西美坦联合OFS改善DFS 中位随访5 7年 PaganiO etal 2014ASCOAbstractLBA1 TEXT SOFT 依西美坦联合OFS改善DFS TEXT SOFT 依西美坦联合OFS降低复发 依西美坦联合OFS降低患者5年复发率4 P 0 0001 两组总生存无统计学差异 PaganiO etal 2014ASCOAbstractLBA1 TEXT SOFT 未接受化疗亚组 对部分女性患者 单纯内分泌治疗疗效显著 预后良好依西美坦联合OFS的5年无乳腺癌率 97 PaganiO etal 2014ASCOAbstractLBA1 TEXT SOFT 接受化疗亚组 依西美坦联合OFS的绝对获益 5年无乳腺癌 TEXT研究5 5 SOFT研究3 9 5年无远处复发 TEXT研究2 6 SOFT研究3 4 PaganiO etal 2014ASCOAbstractLBA1 TEXT SOFT合并分析 结果汇总 依西美坦 OFSvs 他莫昔芬 OFS 中位随访5 7年 PaganiO etal 2014ASCOAbstractLBA1 TEXT SOFT 部分不良事件 部分 AE特征与绝经后女性相似 3 4级AE发生率相似依西美坦联合OFS组出现更多的早期中止治疗事件16 vs 11 两组总体生活质量相似 PaganiO etal 2014ASCOAbstractLBA1 TEXT SOFT联合分析结论 与他莫昔芬联合OFS相比 依西美坦联合OFS显著改善DFS BCFI与DRFI 是绝经前激素受体阳性早期乳腺癌患者新的治疗选择依西美坦联合OFS的副作用与AI治疗绝经后女性相似部分绝经前激素受体阳性乳腺癌有非常良好的预后 对单纯的内分泌治疗效果显著OS无显著差异 可能随访时间不够 结论尚不成熟 需要长期随访 PaganiO etal 2014ASCOAbstractLBA1 SOFT TMM与TAM OFS结果 TAMvs TAM OFS 5年DFS分别为84 7 vs 86 6 P 0 10AI OFS 89 TAM 84 7 AI OFS降低35 乳腺癌复发风险 他莫昔芬仍然是金标准部分患者延长内分泌治疗显示获益 但仍需探索具体的适应人群对于年轻有高危因素需要化疗的患者才应该考虑应用OFS 中危患者是否需要OFS值得继续探讨OFS 芳香化酶抑制剂体现一定优势 绝经前激素受体阳性乳腺癌内分泌治疗 乳腺癌的异质性与分子分型绝经前乳腺癌内分泌治疗早期乳腺癌辅助化疗乳腺癌分子靶向治疗 目录 浸润性乳腺癌的辅助化疗 接受化疗优于不化疗联合化疗优于单药化疗70岁以上患者化疗可能获益 应慎重权衡化疗的利弊 Lancet2005 NEJM1995 乳腺癌是异质性的 分期 肿瘤大小与淋巴结状态 ER与PgR阳性的程度肿瘤分级基因分级Ki67比例多基因标记 因此 所有患者接受同一种治疗方案是不现实的 哪些患者应当接受化疗 肿瘤负荷肿瘤生物学患者意愿伴发疾病与预期生存 StGallen共识 早期乳腺癌的辅助治疗 乳腺癌辅助化疗适应症 三阴性和Her 2阳性亚型ER阳性亚型肿瘤 2cm淋巴结阳性组织学分级3级脉管瘤栓Ki 67值高 B 30AC Tvs AT 4vs TAC 4BCIRG005AC Tvs TAC 4E1199AC Tq3vs Tq1vs Dq3vs Dq1 辅助化疗 一直在寻找最佳组合方案 FinXXTX CEXvs T CEFUSONAC Tvs AC XTB 38ddAC Tvs TACvs ddAC TG 最早纳入指南的是CMF方案6个周期 但循证医学 NSABP15 证实AC4个周期疗效等同于CMF6个周期 含蒽环类方案常用3药方案如CAF CEF 欧洲和加拿大推荐 和2药方案如AC EC 美国推荐 腋窝淋巴结阴性患者6个周期FEC方案的疗效并不优于4个周期的AC NSBAPB36 E1199 多西他赛3周 紫杉醇周疗更好 CALGB97412周间隔化疗获得更长的DFS和OS 早期乳腺癌辅助化疗 蒽环类药物仍然是早期乳腺癌辅助治疗的基石药物 可以在除禁忌症外所有适合化疗的患者中使用 目前乳腺癌辅助化疗中没有足够的证据证明可以取代蒽环类药物 紫杉类药物在蒽环基础上进一步提高疗效 虽然吡喃阿霉素 THP 在欧美少有循证医学资料 但在我国临床实践中 等同剂量的吡喃阿霉素代替普通多柔比星也是可行的 THP推荐剂量40 50mg m2 中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范 1979年由日本微生物学家梅泽滨夫博士发明ADM的氨基糖4 位点羟基中的H被吡喃环取代1988年日本上市 1993年国内上市 新一代的蒽环类药物 THP THP THP药代动力学优势 血浆半衰期更短 全身吸收更少 1 注射用盐酸吡柔比星说明书 2012年修订版2 注射用盐酸表柔比星 商品名 Ellence 说明书 2011年修订版3 注射用盐酸多柔比星说明书 SFDA批准 动物实验显示 引起相同程度急性心脏毒性 ADM与THP的剂量比是1 7THP与ADM引起心肌细胞凋亡量比是1 4临床研究显示 THP引起CHF发生率是ADM的1 10 是EPI的1 5 临床常规剂量下 THP可安全使用的周期数 19个 远超ADM和EPI THP心脏毒性更低 乳腺癌的异质性与分子分型绝经前乳腺癌内分泌治疗早期乳腺癌辅助化疗乳腺癌分子靶向治疗 目录 HER2具有预测及预后双重价值 预后标记物能够提供与治疗方案相关的疗效信息 预测标记物能够提供针对特定治疗方案的疗效信息 HER2对乳腺癌的意义 HER2阳性乳腺癌预后不良 Paulettietal2000 Probabilityofsurvival Time months 0 12 60 96 120 100 90 80 70 60 50 40 24 36 48 72 84 108 Log rankp 0 0004Wilcoxonp 0 0009 EBCpatientsaHER2negative n 771 HER2positive n 189 aUnselectedstageI IIandIIIbreastcancerpatients Adjuvanttrastuzumabhasasubstantialevidencebasewith 13 000patientstreatedin4majortrials Piccart Gebhartetal2005 Romondetal2005 Slamonetal2006 NCCTGN9831 USA BCIRG006 global NSABPB 31 USA IHC FISHn 3505 1year FISHn 3222 IHC FISHn 2006 Doxorubicin cyclophosphamide Standardchemotherapy HERA ex USA IHC FISHn 5102 Observation 2years 1year 1year 1year 1year 1year IHC immunohistochemistry FISH fluorescenceinsituhybridisation BCIRG006 1年曲妥珠单抗显著改善DFS 降低复发风险36 40 50 60 70 80 90 100 Patients Yearsfromrandomisation 84 81 75 AC TH HAC TTCH 0 640 75 0 53 0 780 63 0 90 HR 0 0010 04 pvalue 95 CI Anthracycline containingvsanthracycline free3rdplannedinterimanalysis 5 yearmedianfollow up TCH taxane docetaxel carboplatin trastuzumab Slamonetal2009 40 70 80 90 100 Yearsfromrandomisation 92 91 87 AC TH HAC TTCH 0 630 77 0 48 0 810 60 0 99 HR 0 0010 038 pvalue 95 CI Anthracycline containingvsanthracycline free3rdplannedinterimanalysis 5 yearmedianfollow up AC TH Hvs TCHP 0 14 notsignificant Slamonetal2009 50 60 Patients BCIRG006 1年曲妥珠单抗显著改善OS 降低死亡风险37 PerezEA etal SABCS2012 N9831 B 31联合分析 赫赛汀 辅助治疗HER2阳性早期乳腺癌 10年DFS显著获益 降低复发风险40 年 N9831 B 31联合分析 赫赛汀 辅助治疗HER2阳性早期乳腺癌 10年OS显著获益 降低死亡风险37 PerezEA etal SABCS2012 年 HERA研究设计 HER2阳性早期乳腺癌 IHC3 and orFISH n 5102 手术 新 化疗 放疗 曲妥珠单抗q3w 1年N 1703 观察组N 1698 GoldhirschA GelberRD Piccart GebhartMJetal Lancet 2013Jul17 中位随访时间 交叉后随访时间占整个随访时间的比例 无病生存事件数一年曲妥珠单抗组vs 观察组 127vs 220P 0 0001 218vs 321P 0 0001 369vs 458P 0 0001 无病生存获益 HERA研究 赫赛汀 辅助治疗HER2阳性早期乳腺癌 8年DFS获益显著 降低复发风险24 2005 0 2006 4 3 2008 33 8 中位随访一年 中位随访4年 中位随访2年 0 54 0 64 0 76 GoldhirschA etal ESMO2012 DFS 无病生存 总生存获益 HERA研究 赫赛汀 辅助治疗HER2阳性早期乳腺癌 8年OS获益显著 降低死亡风险24 GoldhirschA etal ESMO2012 中位随访时间 交叉后随访时间占整个随访时间的比例 死亡事件数一年曲妥珠单抗组vs 观察组 29vs 37P 0 26 59vs 90P 0 0115 182vs 213P 0 1087 2005 0 2006 4 1 2008 30 9 0 76 0 66 0 85 中位随访一年 中位随访4年 中位随访2年 OS 总生存 HERA中位随访8年 无病生存 自随机分组起的年数 89 1 86 7 81 0 81 6 75 8 76 0 GoldhirschA GelberRD Piccart GebhartMJetal Lancet 2013Jul17 HERA DFS 2年组vs 1年组 总生存率 97 4 96 5 91 4 92 6 86 4 87 6 自随机分组起的年数 两组总生存类似 风险比1 05 95 CI0 86 1 28 P 0 6333 远处再发时间 TTDR 结果也类似 GoldhirschA GelberRD Piccart GebhartMJetal Lancet 2013Jul17 HERA OS 2年组vs 1年组 Her2阳性乳腺癌已接受 4周期的 新 辅助化疗N 3400 曲