三阴性转移性乳腺癌的治疗及我院的临床经验课件

三阴性转移性乳腺癌的治疗及我院的临床经验 复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科王碧芸2014 8 3 主要内容 三阴性乳腺癌概述三阴性乳腺癌治疗进展我院的经验总结 主要内容 三阴性乳腺癌概述三阴性乳腺癌治疗进展我院的经验总结 概述 自2005年开始出现 三阴性乳腺癌 TNBC 概念ER PR阴性 IHC检测 1 的肿瘤ER PR阳性表达HER2阴性 IHC检测0 1 FISH检测 乳腺癌患者中约12 17 为TNBC 非裔和西班牙妇女高发预后差 内分泌治疗及抗HER 2靶向治疗无效 尚无标准治疗方案 FoulkesW D etal NEnglJMed2010 363 1938 48 HER2 enriched 包含HER2 及TN型无表达的可能存在激酶突变Basal like TN中的 75 基底细胞样 CK5 6 17 50 P53突变高增殖 Ki 67 RB和P53缺失BRCA1突变Claudin low 均为TN型紧密连接蛋白低表达具有干细胞特征和上皮 间质转化 EMT 的特征 TNBC的分子分型 PerouC TheOncologist2011 16 suppl1 61 70 乳腺上皮细胞分化过程与乳腺癌分子分型的可能关系 PerouC TheOncologist2011 16 suppl1 61 70 Normallike Paletal BreastCancerResTreat 2011 125 3 627 636 TNBC Basal及BRCA1相互重叠 但不完全重合 Claudin low HER2 enriched Luminal TNBCVSNon TNBC TNBC原发灶的大小与生存的相关性较其他类型减弱 但更易发生内脏转移 尤其是肺和脑的转移TNBC与其他亚型乳腺癌比较 生存曲线在第3 5年有迅速的下降 远期复发两者相近 A FoulkesW D etal NEnglJMed2010 363 1938 48 TNBC的治疗现状 目前对TNBC的治疗尚无统一标准化疗仍是目前TNBC治疗的主要手段以靶向治疗为主的新药研发不断进行探索 并取得了初步的阳性结果 主要内容 三阴性乳腺癌概述三阴性乳腺癌治疗进展我院的经验总结 TNBC的主要治疗手段 化疗 TNBC对化疗敏感 但PFS OS差铂类紫杉类吉西他滨靶向治疗DNA损伤修复药物 PARP抑制剂等抗EGFR抗体抗血管生成剂雄激素受体拮抗剂 铂类对BRCA1缺陷的乳腺癌疗效敏感 P Tassoneetal BrJCancer2003Apr22 88 8 1285 91 P 0 005 IC50 抑制50 细胞生长的浓度 顺铂对BRCA1缺陷癌细胞株 HCC1937 的疗效敏感 是无此缺陷细胞株的2 3倍小样本临床研究证实 在BRCA1突变的转移性乳腺癌患者中 TNBC 10 15 顺铂单药的总体反应率达72 cCR达47 7 15 IsakoffS J CancerJ 2010 16 1 53 61 GP方案三 四线化疗可提高TNBC患者的PFS和OS KoshyN etal TheBreast2010 19 246 248 主要终点 PFS次要终点 OS 入组患者 至少接受过一个以上化疗方案的转移性乳腺癌患者 单中心回顾性研究 吉西他滨 卡铂联合Iniparib治疗TNBC 吉西他滨 卡铂联合Iniparib治疗TNBC研究设计 多中心随机化 期研究 吉西他滨1000mg m2 IV d1 8 卡铂AUC2 IV d1 8Iniparib5 6mg kg IV d1 4 8 11在初步分析时有96 n 152 的患者交叉至GCI组 IV期三阴性乳腺癌ECOGPS0 1允许稳定的CNS转移灶存在之前接受过0 2次化疗根据之前接受化疗情况进行分层一线二 三线 主要终点 OS PFS两者之一达到即为阳性次要终点 ORR 安全性 耐受性 GCI组药代动力学 疾病进展后允许交叉至GCI组 O Shaughnessy etal 2011ASCO Abstract 1007 与GC组相比 GCI组不能显著延长PFS和OS ITT人群 O Shaughnessy etal 2011ASCO Abstract 1007 探索性分析 二 三线ITT人群GCI组有潜在获益 O Shaughnessy etal 2011ASCO Abstract 1007 研究结论 根据预设标准 GC联合Iniparib未能延长PFS或OS96 的GC组患者交叉至GCI组并接受了中位2个周期的治疗根据曾接受的治疗进一步探索性分析PFS OS表明二 三线人群的疗效有潜在获益有待进一步研究确认GCI组安全性得到确认 不良反应与GC组相当 O Shaughnessy etal 2011ASCO Abstract 1007 主要内容 三阴性乳腺癌概述三阴性乳腺癌治疗进展我院的经验总结 期试验CBCSG006 GPvsGT 紫杉醇175mg m2 3hr 吉西他滨1250mg m2 GT组 每周期21天 GP组 每周期21天 Day1 Day1 吉西他滨1250mg m2DDP75mg m2 3hr Day8 吉西他滨1250mg m2 随机 均行常规紫杉醇的预处理 ClinicalTrials gov NCT01287624 18 70岁女性患者组织学确诊为三阴性复发或转移性乳腺癌既往未接受一线治疗 紫杉醇新辅 辅助治疗 6个月 1个可测量的病灶 RECIST ECOGPS 1足够骨髓 肝肾功能生存期预计超过12周既往无严重的心 肺 肝 肾疾病 治疗至疾病进展或8个周期 每8周进行一次疾病评价 240例患者入组 236至少接受了一次化疗GPvsGT疗效ORR 67 9 vs 50 4 P 0 008 PFS median227vs 184days P 0 015 OS median672vs 556days P 0 661 不良反应GP更多恶心 呕吐 纳差 便秘 低镁 低钾 低血红蛋白 低血小板GT更多脱发和外周神经毒性 摘要 前期的II期试验 GP单臂 非盲 单中心 II期临床研究主要终点 PFS计划目标样本量64例 基于以下假设 顺铂联合吉西他滨PFS优于单用顺铂次要终点 OS 毒性 ZhangJ etal IntJCancer 2014inpress 基线特征 ZhangJ etal IntJCancer 2014inpress 有肝肺转移的无症状性脑转移 研究结果 PFS 中位治疗周期 6 2 8 中位随访时间 月 42 22 54 ZhangJ etal IntJCancer 2014inpress 研究结果 OS 中位治疗周期 6 2 8 中位随访时间 月 42 22 54 ZhangJ etal IntJCancer 2014inpress 研究结果 肿瘤缓解情况 中位治疗周期 6 2 8 中位随访时间 月 42 22 54 ZhangJ etal IntJCancer 2014inpress 亚组分析 预后分子亚型 纳入37例 57 8 有组织记录的患者 在患者中未检测到BRCA1 2基因突变 BRCA1 2状态不纳入后续的相关分析中 ZhangJ etal IntJCancer 2014inpress 亚组分析结果 PFS ZhangJ etal IntJCancer 2014inpress 亚组分析结果 OS ZhangJ etal IntJCancer 2014inpress 单变量分析 从诊断到复发的间期 对37例 58 有记录患者的组织进行分析 ZhangJ etal IntJCancer 2014inpress 多变量分析 从诊断到复发的间期 对37例 58 有记录患者的组织进行分析 BLBC亚型与达到缓解是PFS与OS获益的独立预测因素 ZhangJ etal IntJCancer 2014inpress 常见不良事件 研究结论 顺铂联合吉西他滨一线治疗mTNBC患者 特别是BLBC亚型患者 疗效显著并且耐受性良好 ZhangJ etal IntJCancer 2014inpress ArmA ArmB ArmA 多西紫杉醇 顺铂多西紫杉醇75mg m2 D1顺铂75mg m2 D1 ArmB 多西紫杉醇 顺铂 中剂量PPI多西紫杉醇75mg m2 D1顺铂75mg m2 D1中剂量PPI160mg D 3 2 1qw ArmC 多西紫杉醇 顺铂 高剂量PPI多西紫杉醇75mg m2 D1顺铂75mg m2 D1高剂量PPI200mg D 3 2 1qw ArmC TP联合PPI的II期随机试验 ClinicaltrialregistrationNCT01069081 A Kaplan MeiercurveforTimetoprogression TTP inbreastcancerpatientswithorwithoutESOM MedianTTPinpatientswithorwithoutESOMwere9 7monthsand8 7monthsrespectively HR0 626 95 CI0 394 0 995 p 0 045 B Kaplan MeiercurveforOverallsurvival OS inbreastcancerpatientswithorwithoutESOM MedianOSinpatientswithorwithoutESOMwere29 9monthsand19 2monthsrespectively HR0 634 95 CI0 373 1 079 p 0 090 C Kaplan MeiercurveforTimetoprogression TTP inmetastaticTNBCpatientswithorwithoutESOM MedianTTPinpatientswithorwithoutESOMwere10 7monthsand5 8monthsrespectively HR0 020 95 CI0 048 0 772 p 0 011 ABX125mg m 30min ivgtt d1 8 15DDP75mg m 120min ivgtt d1 水化3天 q28d ABX联合DDP治疗MBC的II期临床试验 疗效 n 73 https register clinicaltrials gov prs app template Login vmNCT01149798 阿帕替尼治疗转移性TNBC全国多中心II期研究 组长单位复旦大学附属肿瘤医院参加单位02中国医学科学院肿瘤医院03中国人民解放军三 七医院04天津市肿瘤医院05浙江省肿瘤医院06中山大学附属肿瘤医院07哈尔滨医科大学附属第三医院08江苏省肿瘤医院09安徽医科大学第一附属医院10汕头大学医学院肿瘤医院 ZhangJ etal IntJCancer 2014inpress 小分子VEGFR抑制剂 1 1类新药 PTK787的衍生化合物化学名 甲磺酸N 4 氰基环戊基 苯基 2 4 吡啶甲基 氨基 3 吡啶 甲酰胺分子式 C25H27N5O3S分子量 477 甲磺酸阿帕替尼 ZhangJ etal IntJCancer 2014inpress 已经完成的单中心IIa期 750mg d 25例 探索阿帕替尼治疗mTNBC的安全性和推荐多中心起始剂量 8PR和9SD 84 的患者发生给药中断 68 的患者减量 发生9例DLT 3例SAE 2例可能与药物有关的死亡 多中心IIb期 500mg d定为初始剂量 59例 主要终点 PFS次要终点 ORR CBR OS 安全性 标志物探索 ZhangJ etal IntJCancer 2014inpress 主要入组标准 1 18岁 70岁的女性 2 ECOGPS 0 1分 3 经病理学确诊的晚期 转移或复发 乳腺癌 病理学免疫组化明确为ER PR Her 2 如果ER和PR 但Her 2 需要FISH CISH检测Her 2扩增为阴性 4 既往接受过至少1个化疗方案 最多不超过3个化疗方案 且最后一个化疗方案治疗失败的患者 治疗失败的定义 毒副作用不可耐受 治疗过程中疾病进展或治疗结束后复发 5 研究开始前4周内未接受过化疗 其中亚硝脲类或丝裂霉素为6周 放疗 分子靶向治疗以及手术 并已从之前治疗的急性毒性反应中恢复 如有手术 伤口已完全愈合 6 按RECIST1 1版标准至少具有一个颅外可测量病灶 7 预计生存期 3月8 主要器官功能正常 ZhangJ etal IntJCancer 2014inpress 表2阿帕替尼治疗疗效 ZhangJ etal IntJCance