制药过程-比阿培南精选ppt课件.ppt

比阿培南合成工艺研究 报告人 曾垂坤组员 何珊珊许治李向玉吴桂兵 2 比阿培南介绍 目录 比阿培南介绍 碳青霉烯类抗生素介绍 比阿培南合成工艺研究 3 比阿培南介绍 通用名称 比阿培南商品名称 安信分子式 C15H18N4O4S分子量 350 40形状 白色或类白色粉末作用机制 抑制细胞壁的形成比阿培南是新的碳青霉烯类药物 具有广谱的抗菌活性 临床上广泛应用于对比阿培南敏感的革兰阳性需氧菌和厌氧菌引起的急慢性感染 4 碳青霉烯类药物介绍 5 碳青霉烯类药物介绍 1 亚胺培南西司他丁钠 商品名 泰能 是美国默沙东公司在1979年研制成功 2 美罗培南是由日本住友制药公司与英国I CI制药公司开发 1994年在意大利上市 1999年进入我国市场 是国家医保乙类用药 3 帕尼培南倍他米隆 克倍宁 是日本三共株式会社研制的品种 1994年3月上市 2002年在中国上市 4 比阿培南是由Wyeth lederle实验室研发的新型碳青霉烯类抗生素 于2002年11月在日本上市 2008年先声药业在中国首家上市 商品名 安信 是国家医保乙类用药 6 碳青霉烯类药物介绍 碳青霉烯类抗生素是抗菌谱最广 抗菌活性最强的非典型 内酰胺抗生素 因其具有对 内酰胺酶稳定以及毒性低等特点 已经成为治疗严重细菌感染最主要的抗菌药物之一 其结构与青霉素类的青霉环相似 不同之处在于噻唑环上的硫原子为碳所替代 且C2与C3之间存在不饱和双键 另外 其6位羟乙基侧链为反式构象 研究证明 正是这个构型特殊的基团 使该类化合物与通常青霉烯的顺式构象显著不同 具有超广谱的 极强的抗菌活性 以及对 内酰胺酶高度的稳定性 7 比阿培南合成工艺研究 一 逆合成分析 8 比阿培南合成工艺研究 二 后环合法路线 a i Pr 2NEt MeCN 50C b H2 4kg cm3 10 Pd C THF H2O 1 1 rt c EtOCH NH2Cl 0 1Mphosphatebuffer pH7 0 lMNaOH 0 d HP 40column acetone H2O 3 97 e lyophylization J Org Chem 1992 57 15 4243 4249 先合成侧链双五元环中的一个吡唑烷2 然后与母核1缩合得到中间体3 再经过钯碳催化氢化脱去对硝基苄基和两个对硝基苄氧羰基 再进行第二个五元环的环合得到目标产物比阿培南 化合物4 此路线的优势是路线短 但由于后合环的收率较低 造成母核损失较大 成本过高 9 比阿培南合成工艺研究 三 侧链对接法路线 J Org Chem 1998 63 8145 8149 i i Pr 2NEt MeCN acetone DMF ii Zndust 0 35Mphosphatebuffersolution pH5 6 先合成双五元侧链2 再与母核1缩合得到中间体3 再经过脱去对硝基苄基保护基得到目标产物比阿培南 化合物4 整个反应过程条件温和 没有使用高毒溶剂 在工艺上实现容易 与前一条路线相比 虽然路线加长了 但由于母核的收率很高 故成本降低很多 很容易实现工业化 10 比阿培南合成工艺研究 四 比阿培南母核合成工艺 1 分子内卡宾插入反应路线 1 J Org Chem 1992 57 4243 4249 2 精细与专用化学品 2012年20卷8期 28 35 11 比阿培南合成工艺研究 四 比阿培南母核合成工艺 反应条件 a Zndust THF b imidazole THF rt c 10 citricacid rt d Mg O2CCH2CO2PNB 2 MeCN 60 e concd HCl MeOH rt f p C12H25C6H4SO2 N2 Et3N MeCN rt g C7H15CO2 2Rh EtOAc 80 h ClP O OPh 2 i Pr 2NEt MeCN 10 1 J Org Chem 1992 57 4243 4249 2 精细与专用化学品 2012年20卷8期 28 35 1 分子内卡宾插入反应路线 通过Reformasky反应引入1 甲基 在碱性条件下得到羧酸 然后与丙二酸单对硝基苄酯镁盐反应得到对硝基苄酯 再与重氮酸盐作用生成重氮化合物 通过分子内卡宾插入反应实现环合 该方法的优点是反应条件温和 容易制备 缺点是合成路线长 总收率低于50 12 比阿培南合成工艺研究 四 比阿培南母核合成工艺 2 分子内Dieckmann缩合反应路线 J Org Chem 1995 60 1096 1097 13 比阿培南合成工艺研究 四 比阿培南母核合成工艺 2 分子内Dieckmann缩合反应路线 以保护的乙酰氧氮杂环丁酮为原料 采用手性辅助剂 通过立体选择性的Reformasky反应在锌粉催化下得到 甲基异构体 在低温强碱作用下溴乙酸烯丙酯反应转化为烯丙酯 反应后加入磷酸盐缓冲液处理 反应温和 在强碱三甲基硅基氨基钠的作用下进行分子内Dieckmann环合反应 经二苯邻酰氯对羰基活化 一步即可环合得到母核 其总收率为56 J Org Chem 1995 60 1096 1097 a cyclohexanone TsOH PhCH3 b CH3CHBrCOBr Pyridine PhCH3 c Zndust THF d BrCH2CO2CH2CH CH2 THF NaN TMS 2 50 e phosphatebuffer pH7 0 NaN TMS 2 TMSCl PhO 2P O Cl 14 比阿培南合成工艺研究 五 含硫双五环侧链的合成 1 以1 2一二 叔丁氧羰基 水合肼为原料路线 a NaH DMF b PMBSLi THF HCl DCM c MeOCH NH2Cl pH 9 d TFA TfOH MeOPh 以1 2 二 叔丁氧羰基 水合肼为原料 经环合 去保护基后得到吡唑烷 再经环合 最后在酸性条件下去掉保护基得到中间体 所需试剂大多需进口 价格昂贵 中间体总收率仅为8 1 TetrahedronLetters 1987 28 52 6625 6628 2 广州化工 2011年39卷15期 43 46 15 比阿培南合成工艺研究 五 含硫双五环侧链的合成 2 以水合肼为原料路线 1 J Org Chem 1998 63 8145 8149 2 广州化工 2011年39卷15期 43 46 a HCO2Et EtOH 5 rt acetone b BrCH2CH CH2 K2CO3 AcOEt 80 c HCO2H 80 d Br2 LiBr 2H2O DCM MeOH 0 e K2CO3 EtOAc 40 f AcSK EtOAc 40 g KOH MeOH 0 h FeCl3 air MeOH rt i 浓HCl MeOH rt j EtOCH NH2Cl KHCO3 H2O 0 k n Bu 3P THF H2O 0 以水合肼为原料 在得到吡唑烷后 经氧化偶联 去甲酰化 环合 还原得到中间体 此路线原料易得 绝大多数试剂国内有商品供应 价格