孙家忠甲状腺功能亢进症课件

甲状腺功能亢进症Hyperthyroidism 武汉大学中南医院内分泌科孙家忠 讲授目的和要求 1 掌握甲状腺激素过多时的病理生理改变 掌握本病的病因分类和发病机制 掌握本病的临床表现 包括特殊临床表现 诊断和鉴别诊断 药物治疗原则 掌握甲状腺功能亢进症危象的诊断和处理原则 2 了解本病同位素治疗和外科手术治疗的适应症 讲授主要内容 概述病因发病机制病理临床表现实验室和其他检查诊断标准鉴别诊断治疗 正常甲状腺解剖示意图 甲状腺的位置 甲状旁腺附着在甲状腺的背后 甲状腺CT 下丘脑 垂体 甲状腺轴的调节 下丘脑TRH的释放促进垂体TSH的释放 也可直接刺激甲状腺激素的释放 垂体TSH呈脉冲释放方式 每2 4小时出现一次波动 日周期变化为清晨高而午后低 TSH促进甲状腺激素合成和释放 血中T3 T4可调节垂体TSH的分泌活动 下丘脑 寒冷 外伤 应激 垂体 碘的浓集 酪氨酸碘化 甲状腺球蛋白水解 T3与T4的分泌 甲状腺细胞增生 T3 T4 TSH TRH 左图表示的是下丘脑 垂体 甲状腺轴的调控以及外界因素对之的影响 图中绿线者示促进 白线者示抑制 甲状腺激素的合成 1 合成 储存 滤泡上皮 摄取氨基酸 粗面内质网 甲状腺球蛋白前体 高尔基复合体 加工 颗粒释放入滤泡腔 2 碘化 碘的摄取 由滤泡上皮细胞主动摄取 碘的活化 I 过氧化物酶 上皮细胞 I0或I 或I2 有活性的碘分子 释放入滤泡腔 酪氨酸的碘化 碘化酪氨酸的缩合 单碘酪氨酸 双碘酪氨酸 过氧化物酶 T3 三碘甲腺原氨酸 2分子双碘酪氨酸 过氧化物酶 T4 四碘甲腺原氨酸 可在酪氨酸的3 5位进行碘化 形成3 单碘酪氨酸及3 5 双碘酪氨酸 3 储存 T3 T4与甲状腺腺泡中的球蛋白结合 与ATP一起储存 4 分离 在球蛋白分解酶作用下 T3 T4分解出来 通过膜孔游离入血液循环 甲状腺素 T4 全部由甲状腺分泌三碘甲腺原氨酸 T3 20 直接来自甲状腺 80 在外周组织中由T4经脱碘代谢转化而来T3是甲状腺激素在组织中的生物活性形式循环T4约99 98 与特异的血浆蛋白相结合甲状腺素结合球蛋白 TBG 60 75 甲状腺素结合前白蛋白 TBPA 15 30 白蛋白 ALB 10 游离T4 FT4 仅约0 02 循环中T3约99 7 特异性与TBG结合游离T3 FT3 约0 3 结合型甲状腺激素是激素的贮存和运输形式游离型甲状腺激素是甲状腺激素的活性部分直接反映甲状腺功能状态不受血清TBG浓度变化影响总T4 TT4 总T3 TT3 为结合型与游离型之和 正常成人血清TT4水平为64 154nmol L 5 12 g dl TT3为1 2 2 9nmol L 80 190ng dL 不同实验室及试剂盒略有差异正常成人血清FT4为9 25pmol L 0 7 1 9 g dL FT3为2 1 5 4pmol L 0 14 0 35 g dL 不同方法及实验室差异较大 甲状腺功能亢进症简称甲亢 是指甲状腺腺体本身产生甲状腺激素过多而引起的甲状腺毒症 其病因包括弥漫性毒性甲状腺肿 结节性甲状腺肿和甲状腺自主高功能腺瘤 甲亢的分类 1 弥漫性甲状腺肿伴甲亢2 桥本甲状腺毒症3 新生儿甲状腺功能亢进症4 多结节性毒性甲状腺肿5 甲状腺自主高功能腺瘤6 滤泡状甲状腺癌7 碘致甲状腺功能亢进症8 HCG相关性甲状腺功能亢进症9 垂体TSH瘤或增生致甲状腺功能亢进症 弥漫性甲状腺肿伴机能亢进Graves病 概述 弥漫性甲状腺肿伴机能亢进又称为毒性弥漫性甲状腺肿为甲亢中最常见的类型 于1840年首先被法国医生Basedow报道 后被Graves详尽描述 故称为BasedowD或GravesD 是由于甲状腺激素分泌增多的器官特异性自身免疫性疾病 临床表现主要为 甲状腺毒症 弥漫性甲状腺肿 眼征 有的伴胫前粘液性水肿 病因与发病机理 至今尚未完全明确 但有观点认为本病发病的主要原因是在遗传基础上 因精神刺激等因素而诱发的器官特异性自身免疫反应所致 抑制性T淋巴细胞缺陷 除了1956年发现长效甲状腺刺激物LATS这种属IgG的免疫球蛋白外 尚有一些直接和间接证据 间接证据 甲状腺 球后淋巴细胞 浆细胞浸润血淋巴细胞绝对值升高先后或同时发生其他甲状腺自身免疫性疾病自己或家族其他成员发生其他全身性自身免疫病 如1型糖尿病 肌无力等自己或家族其他成员抗甲状腺抗体阳性率增高甲状腺内有多种免疫球蛋白沉积 G A M 直接证据 体液免疫90 95 患者血中存在TSH受体抗体TRAb 与甲状腺细胞膜受体结合 使腺泡增生 激素合成增加 按其作用又分TSBAb TSAb和TGI 在临床上1 未治者阳性率 90 治疗后阴转2 阳性者停抗甲药后 复发率增高3 复发后 TSBAb和TSAb再度增高4 阳性妇女的新生儿可存在GD5 GD亲属中TSBAb阳性发生GD时 TSAb升高细胞免疫B淋巴细胞产生抗体 抑制性T淋巴细胞减少 辅助性T淋巴细胞升高 病理 一 甲状腺正常者为2 4 5 2 5cm 左右各一20 25克主要是不同程度的肿大 血管增生 充血二 其他脏器眼 球后脂肪浸润 眼肌水肿 粘液水肿 透明质酸 粘蛋白沉积 临床表现 男 女为1 4 6 以20 50岁为多 起病多较缓慢 少数在应激情况下急性起病 典型的临床表现是高代谢症群 甲状腺肿 突眼和胫前粘液性水肿 T3T4分泌过多症群 一 高代谢症群1 甲状腺激素促进三大物质代谢 激素浓度高 促氧耗 增强BMR 产热过多 出现怕热 多汗 皮肤湿润 可有低热 诱导细胞膜NaK泵的合成增强 线粒体耗能增速 产热增加 凡是对T3 T4产生产热反应的组织 都有T3 T4结合的核受体 它们的结合刺激mRNA的形成 诱导产生Na KATP酶 该酶有两种效应 1 促进细胞Na K交换 增加氧的消耗 增加BMR2 Na KATP酶使ATP转变为ADP ADP可刺激线粒体进行生物氧化作用 使线粒体的能量代谢活动增强 耗氧和产热增加 2 能量消耗较摄入多 消瘦 疲乏3 促肠吸收糖和糖原分解 糖耐量异常4 促进脂肪氧化 胆固醇合成转化为胆汁酸 增速 以排出为明显 TCH减少5 蛋白质分解 负氮平衡 肌肉 组织消瘦 6 交感兴奋 醛固酮激活 可有低钾 神经精神症状 神经兴奋性增加 情绪不稳 烦躁易激 舌 指震颤 甚至肌无力 周期性麻痹 腱反射多亢进 也可减弱 心血管系统 心率增快心脏扩大心律失常 早搏 心房纤颤脉压增大 消化系统 代谢加速 多食易饥 食多消瘦 肠蠕动加速 吸收不良 慢性腹泻 运动系统 蛋白质分解负氮平衡 肌酸磷酸分解亢进 会导致甲亢肌病 周期性麻痹 延髓麻痹 骨质疏松 生殖系统 由于激素作用于可引起垂体性腺功能低下 调节紊乱 而出现月经失调 不孕 流产 新生儿甲亢 多一过性 男性阳痿 偶有乳腺增生 妊娠妇女甲亢治疗注意胎儿 内分泌系统 ACTH 血皮质醇及17 OH早期升高 后期降低受高T3T4影响 造血系统 白细胞总数下降 淋巴细胞相对增加 甲状腺肿 弥漫性肿大质软或韧无压痛甲状腺上下极可闻及血管杂音触及震颤少数腺肿于胸骨后纵隔内 同位素扫描可确诊分度 度不能看出肿大但能触及 度能看到肿大又能触及 但在胸锁乳突肌以内 度超过胸锁乳突肌外缘段恋美1 60米 40公斤 弥漫性甲状腺肿 甲状腺左叶 右叶和峡部位弥漫性肿大 突眼 眼球突出 眼部表现单纯性眼征 甲状腺激素增多所致的交感神经兴奋性增高 眼肌紧张性增高浸润性眼征 Graves眼病 GO 眶后组织的自身免疫炎症 突眼 眼球突出 单纯性突眼 无症状轻度突眼 突眼度不超过18毫米瞬目减少炯炯发亮上睑挛缩眼裂增宽内聚合欠佳或不能 浸润性眼征 症状 眼内异物感 胀痛 畏光 流泪 复视 斜视 视力下降 眼球显著突出突眼度多超过18毫米二侧多不对称少数患者仅有单侧突眼 眼睑肿胀 结膜充血水肿 眼球活动受限 严重者眼球固定 眼睑闭合不全 双眼突出可不一致 部分患者可仅有眼突 而甲功正常 恶性突眼 Graves 病眼征的分级标准 ATA 眼征达到4级 包括4级 以上者称为Graves眼病 上睑挛缩 上睑下垂 眼肌功能障碍导致下斜视和上视不能 多重Graves 眼部并发症 除眼裂增宽外 还可见眶周水肿 结膜水肿及充血 特殊临床表现 甲亢性心脏病 10 22 随年龄而增加1 甲亢患者心脏扩大 心律失常 多房颤 心力衰竭2 年轻者除外风心 先心 年老者除外冠心 高心3 甲亢控制 心脏恢复注意 不明原因房颤应疑甲亢 而甲亢已控制而房颤持续存在应疑及冠心病等 甲亢性心脏病中出现的房颤 局限性 粘液性水肿 多见于胫前 故称为胫前粘液性水肿 亦可见于手足 背部 踝关节 偶见于头部 早期皮肤增厚 斑块样结节 后期皮肤如桂皮 手部和足部的粘液性水肿 指端粗厚 甲亢性指端粗厚 形似杵状指或肥大性肺骨关节病 X片示骨膜下新骨增生为肥皂泡样粗糙突起 图示甲亢杵状指 左上图 其他三图示手部水肿 以拇指和食指较为明显 骨膜下新骨形成 指骨菲薄 肥皂泡样改变 甲亢危象 甲状腺危象 甲状腺毒症急性加重的一个综合症 发生原因可能与循环内FT3水平增高 心脏和神经系统的儿茶酚胺激素受体数目增加 敏感性增强有关死亡率20 60 诱因多为精神创伤 急性感染 外科手术和甲状腺放射治疗等表现为高热 39 脉速 140次 分 心律失常 大汗 烦躁 吐泻 意识障碍 心衰 偶有黄疸 WBC升高 血T3T4升高机制为1 大量T3T4释放入血2 交感神经兴奋3 垂体 肾上腺皮质应激反应下降 淡漠型甲亢 多见于老年人神志淡漠 嗜睡无力 反应迟钝 明显消瘦或有时仅消化道症状如厌食 腹泻有时仅心脏症状如心律失常等 有时合并心绞痛 心梗70 患者无甲状腺肿大 T3型甲状腺毒症 血FT3 TT3增高而T4正常 甲状腺轻度肿大 甲状腺摄碘率正常或偏高 可发生于普通型甲亢早期 亦可见于结节性甲状腺肿早期 治疗中 或复发早期及碘甲亢 T4型甲亢 血T4FT4浓度增高 T3FT3正常见于碘甲亢和伴全身性严重疾病的甲亢患者需与孕妇 TBG增加而致总T4升高相鉴别 妊娠甲亢 妊娠和甲亢代谢均增快 注意体重不随妊娠月份增加 休息时脉率 100次 分 四肢消瘦 T3T4升高 忌用摄碘率检查注意问题 1 诊断应依赖检查FT4 FT3和TSH2 一过性妊娠性呕吐甲状腺功能亢进症3 产后GD5 产后甲状腺炎 甲状腺功能亢进性周期性瘫痪 双下肢对称性肌无力 活动后加重劳累 进食高钠饮食以及应用胰岛素可诱发或加重血钾低 尿钾正常呈自限性 甲亢控制后多明显减轻 亚临床型甲状腺功能亢进症 血FT3 FT4正常 TSH降低可为GD早期或治疗后的暂时现象 但也可持续存在 少数可进展为典型甲亢除GD外 其他病因所致甲亢均可以亚临床甲亢的表现存在排除下丘脑 垂体疾病 非甲状腺疾病等所致的低TSH等情况后可诊断为本症一般不需治疗 但应定期追踪 如年龄大 症状显 有肿大或结节时应予治疗 实验室检查 BMR BasalMetabolicRate BMR基础代谢率 正常范围是 10 15 其增高程度与病情轻重相符 计算公式BMR 脉率 脉压 111 15 30 轻型 30 60 中型 60 重型 临床测量时 要求禁食12小时 睡眠8小时 清晨醒来后静卧 测量脉率 血压 在妊娠 发热 心肺功能不全 白血病 恶性肿瘤等疾病状况下亦可改变代谢状态 影响检测结果 甲状腺摄131I率 RAIU 口服131I后3 24小时用盖革计数管在甲状腺外测定其放射性 并与标准源比较 甲亢患者3小时值 25 24小时值 45 高峰前移 该方法是诊断甲亢的传统方法 现在主要用于甲状腺毒症病因的鉴别 异常值原因增高者 缺碘甲状腺肿者可升高 应用T3抑制试验鉴别 女性服避孕药者应停药1 2个月 降低者 应用含碘食物 药物 抗甲药 溴剂 保泰松等者应停药 妊娠妇女 哺乳期禁用以免影响胎儿生长发育 0 20 40 60 80 100 吸131I率 2 4 24 地方性甲状腺肿 甲亢 正常 甲减 血清总甲状腺素TT4 99 96 的T4与蛋白结合 其中80 90 与球蛋白结合 称为甲状腺激素结合蛋白 TBG TT4指T4与蛋白结合的总量 受TBG等结合蛋白量和结合力的影响 其值在甲亢时升高 在甲减时降低 其他影响因素 升高 受雌激素 妊娠 病毒影响TBG而升高降低 雄激素 严重肝功能损害 肾病综合症使TBG降低 TT4降低 血清总T3 亦受TBG的影响 甲亢早期约4倍于正常 T3型甲亢 甲亢复发时此值敏感 但在老年淡漠型或久病者则T3可能不高 应予以注意 血清游离T3 FT3 游离T4 FT4 是总T3T4的生物活性部分 能直接反映甲状腺的功能而不受TBG的影响 分别占TT30 03 TT40 3 虽含量很少 但有放免药盒 测定结果灵敏可靠 T3抑制试验 先测基础摄131I率 然后口服T320 gt i d 6 甲状腺片60mgt i d 8 再测摄131I率 第二次比第一次下降小于50 表示被抑制 正常或单纯性甲状腺肿 下降50 则表示不被抑制 表示甲亢 冠心病禁用 易诱发心绞痛 心梗 主要用于单纯性甲状腺肿与甲亢的鉴别诊断 部分学者提出可以作为抗甲状腺药物治疗甲亢的停药指标 TRH兴奋试验 甲亢时T3 T4升高 反馈性抑制TSH 不被TRH兴奋甲减者TSH进一步被TRH的加入兴奋而增高甲功正常的浸润性突眼患者80 以上示异常 TSH放免测定 原发性甲亢不高 垂体性甲亢增高目前TSH的测定进入超敏TSH的第三代方法传统的应用TRH兴奋试验诊断不典型甲亢的方法已经被超敏TSH测定方法所取代 TSH受体抗体测定 TRAb 甲亢时阳性治疗后转阴性者 复发可能性小其刺激性抗体TSAB阳性对早期诊断 病情活动复发均有意义 甲状腺核素显像 甲状腺ECT 核素显像是通过亲脏器的放射性核素及其标记化合物将放射性浓聚于脏器 利用放射性测量技术显示脏器的影像及放射性在脏器中的分布的一种方法 甲状腺ECT常用于判断甲状腺结节的功能状态 寻找异位甲状腺及甲状腺癌的远处转移灶 常用的显像剂有Na131I 99mTcO4 上图是一正常甲状腺核素显像 核素分布均匀 上图显示一甲状腺功能亢进的核素显像 显示甲状腺肿大 箭头所指处有放射性浓聚 此图中也显示了甲状腺的放射性浓聚 诊断与鉴别诊断 诊断突出的症状 典型体征 特殊的实验室检查 主要症状 热 汗 急 瘦 乏 悸主要体征 眼征 颈征 心脏表现及手指颤抖实验室 T3 T4 甲状腺摄碘率不典型者 老年 妊娠等 主要依据实验室 鉴别诊断 单纯性甲状腺肿甲状腺肿大 无甲亢症状甲状腺功能均正常摄碘率可增高 但高峰不前移神经官能症症状多 体征不明显睡眠时心率正常T3 T4浓度无改变 鉴别诊断 结节性甲肿伴甲亢 有甲状腺肿病史临床甲亢表现甲状腺结节性肿大T3 T4 TSH 中老年病人多见扫描可见多发热结节或冷热结节 鉴别诊断 自主功能性腺瘤 甲状腺单结节直径一般在4cm以上临床甲亢表现T3 T4 TSH 甲扫 腺瘤部位热结节其余部位显影淡或不显影 鉴别诊断 亚甲炎 有发热等全身症状甲状腺肿大疼痛 放射 T3 T4 TSH 131I摄取 对激素治疗有特殊效果 鉴别诊断 桥本甲状腺炎桥本氏甲亢 兼有桥本和甲亢临床表现与Graves甲亢相似但甲状腺质地较韧血清TgAbT和TPOAb高滴度对抗甲状腺药物治疗反应敏感 鉴别诊断 安静型甲状腺炎 甲状腺无痛性肿大病程呈甲亢 甲减 正常过程甲亢阶段 T3 T4 131I摄取 甲减阶段 T3 T4 131I摄取 其他 消瘦 低热与结核 肿瘤鉴别腹泻与慢性结肠炎鉴别心律失常与风心 冠心鉴别单侧突眼与眼内肿瘤鉴别淡漠型甲亢与消耗性疾病鉴别 治疗 一般治疗 安慰 安静 避免不良刺激注意休息 给予高热量 高蛋白 多维生素饮食失眠 易激给予镇静 安眠药 甲亢治疗 药物治疗手术治疗放射碘治疗 1 药物治疗 分类 硫脲类 甲基 丙基 咪唑类 他巴唑 甲亢平 机理 抑制过氧化物酶 使无机碘氧化为有机碘 碘化酪氨酸下降 阻止甲状腺激素的合成丙基还抑制T4在周围组织中转化为T3抑制免疫球蛋白 抑制免疫反应优点 疗效肯定 少致永久性甲减 方便安全 缺点 疗程长 复发高 付作用 适应症1 病情轻 腺小2 年青 妇 弱3 术前准备4 术后复发5 放射治疗辅助 剂量疗程 症状控制期初治期1 3月 减量期3 4月T3 T4正常 维持期1 1 5年症状消除 体征好转 丙基硫氧嘧啶 他巴唑 0 1 0 15 t i d 10 15mg t i d 2 4w减0 05 0 1 5 10mg 0 05 0 1 5 10mg 停药 抗甲状腺药物规律治疗2年以上评估后决定是否停药甲状腺明显缩小及TSAb阴性者停药后复发率低停药时甲状腺仍较大或TSAb阳性者停药后复发率高故对此类患者应再延长治疗 若症状缓解 而甲状腺增大 突眼加重 可能由于抗甲亢药物使血中T3 T4浓度下降 对垂体TSH负反馈作用减弱 以致TSH分泌增多 使甲状腺肿和突眼加重 可酌减抗甲药物 并加用甲状腺片30 60mg 日 副作用 副作用 抗甲状腺药物常见副作用 粒细胞减少 一般不需要停药 减少抗甲状腺药物 加用一般升白细胞药物皮疹 抗组织胺药物皮疹严重应停药 副作用 抗甲状腺药物严重副作用粒细胞缺乏 危及生命通常发生在最初大剂量治疗的2 3个月内再次用药的1个月内预防 在治疗早期应每周查白细胞一次 若白细胞少于2 5 109 L 中性粒细胞少于1 5 109 L应考虑停药 副作用 抗甲状腺药物严重副作用 粒细胞缺乏 危及生命通常发生在最初大剂量治疗的2 3个月内再次用药的1个月内预防 在治疗早期应每周查白细胞一次 若白细胞少于2 5 109 L 中性粒细胞少于1 5 109 L应考虑停药告知病人 用药过程中如果出现咽痛 发热 全身不适等症状应迅速到医院检查 副作用 抗甲状腺药物粒细胞缺乏治疗 立即停用抗甲状腺药物禁止使用其他抗甲状腺药物采取无菌隔离措施广谱抗生素皮下注射重组人粒细胞集落刺激因子 rhG CSF 2 5mg kg d 或重组人粒细胞 巨噬细胞集落刺激因子 rhGM CSF 3 10 g kg d 白细胞恢复正常后即停用 副作用 治疗抗甲状腺药物PTU特异性副作用 抗中性粒细胞胞浆抗体 ANCA 多数病人无临床表现 仅部分呈ANCA相关性小血管炎发热肌肉关节疼痛肺和肾损害多见于中青年女性处理 停用后多可恢复少数重症需大剂量激素和免疫抑制剂治疗建议 有条件者在PTU治疗前测定ANCA抗体并在治疗过程中监测尿常规及ANCA抗体 副作用 肝损害 发生率低 0 1 0 2 他巴唑主要引起胆汁郁积PTU肝细胞损害轻者停药后可恢复重症可引起肝坏死 其他药物复方碘液术前应用 受体阻滞剂抑制T3转变成T4 但影响病情的观察 哮喘病人禁用 2 放射性131I治疗 131I的 射线在组织内仅2mm射程 使甲状腺腺泡上皮破坏萎缩 利用甲状腺摄碘 而同位素碘的放射线2mm射程 破坏腺泡上皮 适应症 1 中度GD 年龄大于25岁2 抗甲药过敏 无效 复发3 合并症 心 肝 肾 术后复发4 结节性高功能性甲亢 禁忌症 妊娠哺乳妇女 易造成胎儿 婴幼儿甲减 小于25岁 发育不定型 重度心 肝 肾功能衰竭或活动性肺结核重度WBC 3 109 L或中性粒细胞 1 5 109 L重度浸润性突眼甲危 并发症 甲低第一年发生率4 5 以后每年以1 2 递增 第五年30 第十年40 放射性甲状腺炎诱发甲危 应加用抗甲治疗突眼加重T3 T4下降 TSH升高 3 手术治疗 适应症1 中 重度GD 药物治疗或复发2 甲状腺巨大 有压迫症3 胸骨后肿4 结节肿 禁忌症 严重浸润性突眼较重合并症 全身情况差妊娠早期及晚期 流产 早产 轻症可用药物治疗 术前准备 药物控制症状复方碘液3 5滴 每日1 3次 2周 手术并发症 出血 休克 感染 发炎 甲危 加重 神经损伤 失语 甲状旁腺损伤 抽搐 甲低 切多 甲亢危象 一般治疗 去除诱因注意保证足够热量及液体补充 每日补充液体3000 6000ml高热者积极降温 必要时进行人工冬眠有心衰表现者使用洋地黄及利尿剂 1 抑制T3 T4的合成和转化 先 后 丙基 他巴唑 0 6 0 2 t