北医药学医学药理学课件抗癫痫药和抗惊厥药

第14章抗癫痫药和抗惊厥药Antiepilepticandanticonvulsivedrugs 1抗癫痫药Antiepilepticdrugs Epilepsy癫痫chronicCNSdisorders是一种突然发生的 阵发性 短暂性 反复发作的大脑功能障碍 发作时常伴有脑电的异常我国癫痫患病率7 全国癫痫患者约800万之多 每年有40万新发病人 0 9岁患者占发病人数的38 5 10岁到29岁年龄组占近40 Introduction 癫痫发病特点 1 发作时 脑灰质神经元群过度放电 局部病灶神经元同时去极化 发生高频 阵发性 同步 爆发式放电 先兆 2 病灶的异常放电向周围正常组织扩散 导致更广泛的脑组织兴奋 引起癫痫发作的临床表现 出现惊厥症状3 可分别有运动 感觉和精神方面的异常 Thereasonsforfallingsickness 向脑内注射谷氨酸可诱发异常高频放电 向脑内注射GABAA受体拮抗剂可诱发异常高频放电提示 癫痫发作与脑内谷氨酸 兴奋性氨基酸 和GABA 抑制性氨基酸 失平衡有关 CausesofEpilepsy HeadTraumaFeverInfectionMetabolicToxins LeadPoisoning Medications 癫痫发作类型 1 部分性发作 partialseizures 单纯性部分性发作 simplepartialseizures 表现为身体某一局部重复抽动或由口角开始抽搐向面部扩展 最后扩展到一侧肢体抽搐 可以伴有不醒人事 也可表现为肢体一部分或半身发作性麻木 刺痛感觉 复杂性部分性发作 complexpartialseizures 也叫精神运动性发作 过去称 颞叶癫痫 以精神症状或异常行为为主 常被误认为精神病 主要表现 情绪异常 视物变形 机械地重复某种动作 如咀嚼 搓手 吸吮 甚至可以出现游走 奔跑 伤人等症状 症状发作时 对语言不反应 对环境接触不良 发作后无记忆继发强直阵挛性部分性发作 partialwithsecondarygeneralizedtonic clonicseizures 简单或复杂部分发作伴有强直 阵挛特点 癫痫发作类型 癫痫发作类型 2 全身性发作 generalizedseizures 强直阵挛发作 大发作 tonic clonicseizures 又称强直 阵挛性发作 突然意识丧失 跌倒 全身强直性继而转为阵挛性抽搐 持续数分钟 癫痫持续状态 grandmalandstatusepilepticus 多指反复大发作 间歇期甚短 持续抽搐和昏迷 失神发作 absenceseizures 多见于儿童 又称小发作 突然意识丧失 两眼凝视 动作停止 持续30秒以内 自然恢复 每日可发作数十次甚至百余次 非典型失神发作 atypicalabsenceseizures 比一般的失神发作起病缓慢 有EEG的异常变化肌阵挛性发作 myoclonicseizures 所有肌肉规律性强直阵挛性收缩 失去知觉 癫痫发作类型 抗癫痫药 antiepilepticdrugs 历史发展较慢 自1912年发现苯巴比妥后 直到1938年才发现苯妥英 两种传统药物一直应用至今 1964年发现了丙戊酸钠 近20余年 又合成了很多新的药物 仍停留在对症治疗水平 Antiepilepticdrugs 1 mannerofaction 1 localdischarge2 arounddiffuse1 直接抑制病灶神经元过度放电 特别是抑制持久高频反复放电sustainedhighfrequencerepetitivefiring SHRF 2 作用于病灶周围正常神经组织 防止异常放电扩散 Actionmechanismsofantiepilepticdrugs 1 IncreasingfunctionofGABA2 InterfereNa K Ca2 channel1 增强GABA介导的抑制性突触传递功能2 阻滞离子通道 Na Ca2 K PHARMACOKINETICS 1 口服吸收不规则 起效慢2 药物消除速率与血药浓度密切相关 10 g ml零级动力学消除t1 2 60h 苯妥英钠 phenytoinsodium 大仑丁Dilantin 1 抗癫痫 抗大发作 精神运动型发作 首选 部分性发作次之 但对小发作无效 甚增加发作次数2 治疗中枢性疼痛综合征及外周神经痛 三叉神经 坐骨神经 舌咽神经痛 3 抗心律失常 室性 特别是强心苷中毒 首选 PHARMACOLOGYEFFECTSANDCLINICALUSE 作用特点1 起效慢 一次给药后约12小时血浆达峰浓度 连续服用的治疗量6 10天达稳态血浓 2 个体差异大 吸收慢且不规则 制剂生物利用度显著不同 有条件最好在临床药物监控下给药 剂量个体化 3 在治疗量下 不产生中枢抑制 与巴比妥类不同 过量可致兴奋 治疗期间不影响病人学习工作 4 不影响智力发育 MECHANISMSOFACTION 1 膜稳定作用 各种组织可兴奋膜 如中枢 外周神经元 心肌细胞 阻断Na 通道 减慢电压依赖性Na 通道由失活态恢复到静止态的速率 对抗持久高频反复放电 SHRF 减少Na Ca2 内流 K 外流 降低膜兴奋性 阻止病灶放电向正常组织扩散2 增强GABA的作用GABA再摄取 诱导GABA受体增生 UNWANTEDEFFCTS 1 局部刺激 齿龈增生2 神经系统反应 20 g ml共济失调 40 g ml精神错乱 50 g ml昏迷3 过敏反应4 肝药酶诱导剂 VitD代谢加速 低钙血症 同时也加速多种药物代谢4 巨幼红细胞性贫血 5 其他致畸 心律失常 卡马西平carbamazepine 酰胺咪嗪 30年前开始用于治疗三叉神经痛 20年前在欧美开始用于治疗癫痫 为有效的广谱抗癫痫药 对精神运动性发作 大发作效好 首选之一 对小发作效差 对锂盐无效的躁狂症有效 对中枢性疼痛症 三叉神经痛 舌咽神经痛 其疗效优于苯妥英钠 作用机制与苯妥类钠相似 治疗浓度阻滞Na Ca 通透性 提高放电兴奋阈值 也可阻止放电扩散 提高脑内GABA浓度增强其抑制 不良反应头昏 眩晕 眼球震颤 共济失调 本品治疗浓度与中毒浓度较接近 甚至重叠 严重不良反应有骨髓抑制 过敏反应 肝损伤 心律失常等 有条件监测血浓 调整剂量 拉莫三嗪 lamotrigine 作用机制 似于苯妥英 卡马西平 减慢电压依赖性Na 通道复活速率 抑制病灶的异常放电 临床应用 多与其它抗癫痫药物合用 治疗难治性癫痫 注意事项 与苯妥英 苯巴比妥 卡马西平合用时应逐渐加量 与丙戊酸钠合用时剂量应减半 由于化构含有苯基 选择性作用大脑皮层运动区而具有抗癫痫作用 对大发作效好 可作首选药之一 对精神运动性发作 部分发作有效 可用于癫痫持续状态 但对小发作无效 本品中枢抑制作用较强 不作长期维持用药 苯巴比妥 Phenobarbital 又名 鲁米那 机制抑制Na 内流和K 外流 抑制神经元标本形成SHRF 可阻止病灶神经元放电及冲动扩散 高浓度时对Ca2 通道有阻断作用 与大分子复合物上的巴比妥受点结合 加强GABA的抑制效应 对谷氨酸激活AMPA 氨基羟甲基恶唑丙酸 受体有对抗作用 扑米酮primidone 在体内代谢为苯巴比妥和PEMA 苯乙基丙二酰胺 对部分性发作和大发作疗效好 不能耐受苯妥英钠或苯巴比妥的大发作 对小发作无效 对抗PTZ致惊作用 提高电惊厥阈值 用于小发作 首选 乙琥胺ethosuximide Mechanismsofaction 丘脑神经元有电压调节钙电流 为快灭活型钙通道 T型 产生低阈值电流 T电流 在小发作时丘脑出现3Hz异常放电 T电流与小发作时3Hz放电有关 乙琥胺减弱T电流 抑制3Hz异常放电 丙戊酸钠sodiumvalproate 广谱抗癫痫药 尤其对小发作好 但有肝毒性机制 1 抑制Na 通道 2 增强脑内GABA功能丙戊酸钠 3 抑制GABA的再摄取脱羧酶转氨酶谷氨酸GABA琥珀酸半醛 苯二氮类 地西泮 癫痫持续状态首选 1mg min 氯硝西泮 对小发作 肌阵挛发作和不典型小发作疗效好 静注用于持续状态 也归为广谱抗癫痫药 新型药物 药物作用机理用途加巴喷丁难治性部分发作托吡酯增强GABA活性部分性发作 常用药物特点 抗癫痫药根据主要临床用途可分为1 主要用于局限性发作和大发作的药物1 乙内酰脲类 苯妥英 美芬妥英 乙苯妥英2 巴比妥类 苯巴比妥 扑米酮 去氧苯巴比妥 3 亚氨芪类 卡马西平 奥卡西平 拉莫三嗪2 主要用于失神性发作的药物 乙琥胺3 广谱抗癫痫药 丙戊酸 氯硝西泮 抗痫灵 1 对症选药2 剂量渐增 由小剂量始 逐渐增加剂量 剂量个体化3 先加后撤 不可突然停药 不可随意更换药物4 久用慢停 抗癫痫药物应用原则 Clinicchoicedrugsprinciples 1 typesofepilepsy2 longtermadministration3 individualofdose4 notsuddenstop5 note adversereactionanddruginteraction 惊厥 Convulsion Itmaybeaccompaniedbyoneormoreofthefollowingsymptoms falling musclespasms droolingor frothing atthemouth lossofbladderorbowelcontrol atemporaryhaltinbreathing 2anticonvulsants抗惊厥药 常用药巴比妥类水合氯醛苯二氮卓类硫酸镁 硫酸镁 magnesiumsulfate 口服 不易吸收 有利胆 泻下作用 注射 抑制CNS和骨骼肌松弛 抗惊 抑制心肌 扩张外周血管 降压 作用原理 1 Mg2 是中枢NMDA N 甲基 D门冬氨酸 受体 一种谷氨酸受体亚型 的抑制性因子2 Mg2 拮抗Ca2 的作用 减少运动神经末梢Ach的释放 使骨骼肌松弛 临床应用注射 肌注 静注 静点 用于治疗子痫 可全面缓解症状 止痉 降压和抑制子宫兴奋 破伤风引起的惊厥和新生儿抽搐等 用于高血压危象 先兆流产