天疱疮幻灯片课件

1 天疱疮临床与实验室检查 中国医学科学院 北京协和医学院皮肤病医院 研究所 林麟 2 天疱疮临床与实验室检查一 天疱疮的病因 遗传素质 特异性的HLA 类基因与天疱疮的易感性相关 而有些HLA基因则使个体不易发生天疱疮 药物诱发 与某些特殊的药物有关 用药后1周至1年可发病 约30 的药物性天疱疮在停用致病药物后表现为特发性天疱疮 3 天疱疮临床与实验室检查一 天疱疮的病因 环境因素巴西地方性落叶型天疱疮患者主要生活在离河流500 800米的区域内 雨季发病率增高 还与黑苍蝇有密切的关系 黑苍蝇中的一种抗原可免疫性沉淀患者血清中的IgG4型抗体 还有人通过流行病学调查发现 寻常型天疱疮患者血清学检测 皮损 发病率与日晒和高温之间有显著的关系 4 天疱疮临床与实验室检查一 天疱疮的病因 饮食成分 分子结构中含有巯基的食物也可能引起棘层细胞松解 葱属类植物分子中有活性巯基 在培养的皮肤组织中加入这些葱属类植物的含有活性巯基的提取物 可导致棘层细胞松解 HLA DR4阳性者的皮肤培养中更易出现此现象 5 天疱疮临床与实验室检查一 天疱疮的病因 肿瘤 日本的一项调查表明 70岁以上正常人群中肿瘤的发生率为0 61 而在496例天疱疮患者中其发生率为5 0 两者之间有很显著的差异 说明了天疱疮与内在肿瘤之间存在有一定的关系 副肿瘤性天疱疮就是近些年来命名的一种类型天疱疮 与内分泌及妊娠有关 有文献报告 有些天疱疮在妊娠期发生 以后转为慢性 并与月经周期有关 口服避孕药 如乙炔雌二醇和孕酮 可能诱发天疱疮 有文献报告 有些天疱疮在妊娠期发生 以后转为慢性 并与月经周期有关 口服避孕药 如乙炔雌二醇和孕酮 可能诱发天疱疮 6 天疱疮临床与实验室检查一 天疱疮的病因 其它有关因素 放射线 诱发天疱疮的因素之一 肿瘤患者在接受放疗时诱发天疱疮 经胎盘传播 患病的母亲的天疱疮抗体可通过胎盘屏障转移至新生儿 有时引起新生儿发生典型的天疱疮表现 物理因素 烧伤 日晒伤 创伤 摩擦伤等可促发天疱疮 精神因素 患者在精神紧张 焦虑及极度激动时能诱发天疱疮损害 并使病情加重 合并其它免疫性疾病 包括有类风湿关节炎 系统性红斑狼疮等多种疾病 感染 感染因素与天疱疮发病的关系 近年来报告很少 7 天疱疮临床与实验室检查二 天疱疮分型 两个主要经典类型 两类 四型 寻常型 PV 与增殖型落叶型 PF 与红斑型虽然PV和PF之间有许多相同的表现 但还有各自的临床 实验室特点 以及各自的抗原抗体发病系统 最近的免疫学研究明确证实PV和PF在分子水平上有所区别 8 天疱疮临床与实验室检查寻常型天疱疮及其变型 寻常型天疱疮被认为是最严重的天疱疮 发病率0 1 0 5 100 000人口 以色列人中较高 皮损散发或泛发 病情重 往往威胁生命 较深的糜烂面不易愈合 当糜烂面愈合时 为病情好转的表现 对患者的全身性损害主要是 蛋白质 体液 电解质丢失 势不可挡的细菌 真菌感染 脓毒败血症是最常见的致命原因 目前的死亡率估计在5 15 9 天疱疮临床与实验室检查寻常型天疱疮及其变型 增殖型天疱疮是寻常型天疱疮中的少见型 患者较寻常型天疱疮患者年轻 可分为Neumann型和Hallopeau型 虽然 认为寻常型天疱疮与增殖型天疱疮为同一个病谱 一直猜测不同的临床表现是不同程度机体反应 但是 抵抗力 的概念还未充分证明 10 天疱疮临床与实验室检查寻常型天疱疮及其变型 寻常型天疱疮中90 的活动性患者有抗表皮细胞间物质的循环抗体 靶抗原为桥粒芯糖蛋白desmoglein3 即桥粒中130KDa的跨膜糖蛋白 11 天疱疮临床与实验室检查落叶型天疱疮及其变型 落叶型天疱疮又称为Cazenave s天疱疮 病情较寻常型天疱疮更良性 平均发病年龄约在50岁 有特点的是 损害始侵头皮 面 胸 背部上半区 落叶型天疱疮一般好转较慢 通常是泛发性皮损 逐渐发展至全身 有时变为剥脱性红皮症 虽然不及寻常型天疱疮易致命 由于在皮肤更表浅的损害 但也可威胁生命 在皮质类固醇激素应用之前 死亡率在60 左右 在南美的亚马逊河流域流行着一种较特殊的落叶型天疱疮 称为巴西落叶型天疱疮 Brazilian天疱疮 12 天疱疮临床与实验室检查落叶型天疱疮及其变型 红斑型天疱疮 Senear UsherSyn 是落叶型天疱疮的局限性表现 DIF中除有寻常型天疱疮的特点外 还在沿皮肤基底膜区有免疫反应物沉积 但多呈颗粒状 血清中还可为抗核因子存在 落叶型天疱疮靶抗原为桥粒芯糖蛋白desmogleinI 即桥粒中160KDa的跨膜蛋白 13 天疱疮临床与实验室检查其它类型的天疱疮 一 药物诱发性天疱疮 Drug inducedPemphigus 有人在60年代末发现药物诱发天疱疮 药物诱发性天疱疮通常表现为落叶型天疱疮的不同型 也可少见于寻常型天疱疮 14 天疱疮临床与实验室检查其它类型的天疱疮 致敏的药物有 巯基类药物 占81 如青霉胺 巯甲丙脯酸等 含二硫键药物 如pyritinol即脑复新 硫代金钠 抗生素类 特别是青霉素及其衍生物 和利福平等 Pyrazolon 吡唑酮 衍生物 保泰松 羟基保泰松 氨基比林 偶氮丙酮 其它还有左旋咪唑 心得安 苯巴比妥 海洛因 IL 2 普萘洛尔 硝苯吡啶 干扰素等等 15 天疱疮临床与实验室检查其它类型的天疱疮 一 药物诱发性天疱疮药物引发天疱疮的机理可能是 药物直接与表皮细胞作用 引起棘细胞松解 巯基类药物通过二硫键和 或竞争性地与桥斑蛋白分子结合 从而引起天疱疮抗原介导的细胞粘附功能的异常 棘刺细胞松解 药物干扰免疫反应过程 有些药物可以损伤抑制性T细胞 使B淋巴细胞克隆禁株扩增繁殖 从而产生针对表皮角朊细胞的自身抗体 另外 上述含巯基的药物与细胞粘咐分子结合 改变其分子结构产生抗原性 导致免疫应答反应 16 天疱疮临床与实验室检查其它类型的天疱疮 药物引发天疱疮组织病理 表皮内裂隙 深浅水平在颗粒层左右的深度 如同PF 少数也可如同PV在基底细胞层上 或者表皮全层 如Hailey Hailey病 混合型棘刺松解 17 天疱疮临床与实验室检查其它类型的天疱疮 一 药物诱发性天疱疮免疫学 不规则 常能见到棘细胞外表面抗体沉积 血清中循环抗体 但是阳性率不及自发性天疱疮 抗体滴度不高 也不和病情平行 除了细胞外抗体 还有其它的自身抗体 经淋巴细胞转移试验 斑贴试验证明对致敏药物有迟发型变态反应 有致敏药物的循环抗体 具有特征性 18 天疱疮临床与实验室检查其它类型的天疱疮 一 药物诱发性天疱疮病程 大多数患者病情轻 停药后缓解 少数患者与自发性天疱疮一样 持续病程 需用皮质类固醇激素长期治疗 19 天疱疮临床与实验室检查其它类型的天疱疮 二 疱疹样天疱疮 PemphigusHerptiformis 皮疹呈多形性 多是小疱 病情轻 治疗效果较快 预后较好 20 天疱疮临床与实验室检查其它类型的天疱疮 三 IgA型天疱疮 IgAPemphigus 分为两种亚型 一型为表皮内嗜中性IgA皮病 IEN 表现为表皮全层有脓疱形成 另一型为角层下脓疱性皮病 SPD 以角层下脓疱为特点 多见于妇女和老人 外观正常皮肤或红斑上起脓疱 有环状红斑 21 天疱疮临床与实验室检查其它类型的天疱疮 三 IgA型天疱疮活检中 表皮内角层下脓疱 仅有IgA免疫复合物沉积于表皮棘细胞之间 有一半病例或更少的病例存在有循环IgA抗体 靶抗原有几种 如桥粘素 桥粒胶蛋白 desmocollinsIandII 治疗效果一般较好 22 天疱疮临床与实验室检查其它类型的天疱疮 四 副肿瘤性天疱疮 四 副肿瘤性天疱疮 Paraneoplasticpemphigus PNP 近年来发现天疱疮和肿瘤有明显的关系 临床特点 皮损较严重 多为寻常型天疱疮样的大疱 表皮松解明显 水疱广泛时 呈多形性 红斑 糜烂结痂 类似于重症多形红斑 有较多报告出现扁平苔藓样表现 亦有类似于大疱性类天疱疮样表现 23 天疱疮临床与实验室检查其它类型的天疱疮 四 副肿瘤性天疱疮 除了有较严重的皮肤损害 粘膜损害明显 甚至重症 酷似Stevens Johnson综合症 约有一半的患者出现口腔粘膜损害 表现为难治性唇粘膜 颊粘膜 舌部 口腔等处糜烂 溃疡 出血 口臭明显 可累及鼻粘膜 支气管 食道 肠道和外阴粘膜 眼结膜受累表现为糜烂性结合膜炎 伪膜性结膜炎 疼痛明显 严重者可以眼睑粘连 淋表淋巴结肿大 24 天疱疮临床与实验室检查其它类型的天疱疮 四 副肿瘤性天疱疮 发疹前不久或发疹后 发生肿瘤 多伴发血液系统恶性肿瘤 以非霍奇金淋巴瘤 慢性淋巴细胞性白血病 Castleman瘤 恶性胸腺肿瘤和良性胸腺瘤 低分化肉瘤 纤维肉瘤 支气管源性鳞状细胞癌和T细胞淋巴瘤等 也有非血液系统的实体肿瘤 皮损的变化与肿瘤的性质和治疗效果有一定关系 25 天疱疮临床与实验室检查其它类型的天疱疮 四 副肿瘤性天疱疮 患者可有多脏器损害 特别是肺部损害者约为20 最终发展成呼吸衰竭 预后不良 病理尸检呈闭塞性细支气管炎 26 天疱疮临床与实验室检查其它类型的天疱疮 四 副肿瘤性天疱疮 组织病理虽没有特异性 但有一些特点 表皮内发生棘层松解 裂隙或水疱均在紧靠基底细胞层的上方 疱底绒毛形成 在棘刺松解处的表皮内或附件 均可见角化不良细胞 但其数量在个体间有差异 均出现基底层液化变性 可和棘层松解并存或单独发生 但不出现表皮下水疱 不同程度的炎症细胞移入表皮 以单个核细胞为主 27 天疱疮临床与实验室检查其它类型的天疱疮 四 副肿瘤性天疱疮 虽然国外学者为该病制定过诊断标准 而目前最有确诊价值的仍为碳14标记的角朊细胞提取物免疫沉淀试验 还可使用鼠膀胱作底物的间接免疫荧光测定血清抗体 单从临床表现不易与天疱疮 多形红斑等疾病鉴别 28 天疱疮临床与实验室检查其它类型的天疱疮 四 副肿瘤性天疱疮 已知靶抗原为棘细胞桥粒中的桥斑素 desmoplakin I 250KD andII 210KD Desmoglein3130KDaDesmoglein1160KDaHD1 Plakin500KDaEnvoplakin210KDaPeriplakin190KDaBPAG1230KDa 29 天疱疮临床与实验室检查三 天疱疮的诊断和病情评估 诊断并不很困难 临床表现组织病理免疫病理 30 评估病情将指导制订治疗方案 应根据患者年龄 性别 全身状况 原治疗情况 是否有慢性疾病 皮疹累及面积 部位 眼 食道 咽喉等粘膜受累表示重 以及天疱疮抗体滴度等综合考虑 31 天疱疮临床与实验室检查三 天疱疮的诊断和病情评估 皮疹面积 轻 20个水疱 粘膜1 2小片 中 20 50个水疱 粘膜3 5小片 重 50个水疱 粘膜 5小片 间接免疫荧光检查患者血清中的天疱疮循环抗体 是很有用的监测病情转归的方法 32 治疗前对病人的评估 2 病程占体表面积合并症口腔IIF复发史 轻3个月内30 以下无无1 32以下无中1年以内50 左右无轻1 80左右无重1年以上80 左右有重1 132左右有 所有患者必须详细了解病前的用药史 33 美国Bystryn等的标准 受累部位 治疗强度与免疫抑制剂的剂量进行评分 受累部位分为 面部 上部躯干 下部躯干 上肢 下肢 口腔 阴部等8部分 受累皮损数0 为0分 1为分 2 3为2分 4 5为3分 6为4分 治疗强度无新疱出现时所需皮质类固醇激素 泼尼松mg d 量计算 0mg d为0分 15为1分 16 49为2分 50 89为3分 90为4分 使用 100mg d环磷酰胺或硫唑嘌呤 或甲氨蝶呤记1分 100mg d记2分 严重程度按上述积分合计 分为3级 总分 2分为轻度 3 6分中度 7分为重度 天疱疮临床与实验室检查三 天疱疮的诊断和病情评估 34 天疱疮临床与实验室检查四 天疱疮的综合治疗 一 局部治疗1 皮肤损害的局部治疗2 口腔粘膜损害的局部治疗 皮质类固醇局部注射 口腔清洁 止痛 3 其它粘膜损害的局部治疗 35 天疱疮临床与实验室检查四 综合治疗 二 系统治疗治疗分为三个阶段 即控制病情 巩固疗效 逐渐减量 注意并发症 1 内用皮质类固醇激素 皮质类固醇仍是目前治疗天疱疮的最有效的药物 有人研究起始量为120mg 日和60mg 日的强的松龙 22例 随访5年后的复发率和合并症发生情况 并无差异 目前临床上常用的起始量为60mg 日 100mg 日强的松或强的松龙 36 天疱疮临床与实验室检查四 综合治疗 控制 80 皮疹痊愈 无痒 疼症状 减药时如复发 每1 2周增加原用量的25 50 直到控制病情 有一半的患者可以达到最后停药 有统计 中度患者的平均泼尼松控制量为50 63mg d 重度的为105 25mg d 副作用或并发症的发生率14 5 37 天疱疮临床与实验室检查四 综合治疗 疱疹样天疱疮 用皮质类固醇激素 合用氨苯砜 磺胺吡啶或免疫抑制剂治疗缓解 强的松用10mg 100mg 日为起始剂量 药物诱发性天疱疮 用寻常型天疱疮的2 3量控制病情 以后逐渐减量 38 天疱疮临床与实验室检查四 综合治疗 IgA天疱疮 单用中等剂量的皮质类固醇治疗 疗效好 合用免疫抑制剂治疗效果佳 39 天疱疮临床与实验室检查四 综合治疗 副肿瘤性天疱疮 除了处理粘膜损害 系统给予中等至大量皮质类固醇激素治疗 同时积极治疗肿瘤 还应积极治疗肿瘤 PNP对皮质类固醇和细胞毒类免疫抑制剂治疗效果差 良性肿瘤者 经切除肿瘤后半年至一年 皮损明显改善或消退 绝大多数患者的循环抗体滴度明显下降 恶性肿瘤者预后不良 多在2年内死于合并症 尤其是呼吸衰竭 免疫透析法治疗可快速而有效地暂时改善病情 40 天疱疮的GC用量 疾病类型轻mg d中mg d重mg d PV30 4040 8080 150PVG3030 6060 100PF4040 6060 120PE20 3030 6040 80PH单用DDS20 4040 60转型用120PNP4040 10080 150DIP2030 4060 100IgAPDDS 20DDS 30 40DDS 40 60 41 天疱疮临床与实验室检查四 综合治疗 除强的松之外 其它皮质类固醇制剂还可用 倍他米松 去炎松 甲基强的松龙 氢化可的松 地塞米松 促皮质激素 42 天疱疮临床与实验室检查四 综合治疗 2 硫唑嘌呤 与皮质类固醇合用疗效高 副作用小 使激素的用量减少 起始量50mg 日 一周后增加50mg 日 或者用2 3mg 公斤 最大剂量为250mg 日 3 环磷酰胺 单用不能控制病情活动 但可与皮质类固醇激素合用或在停用激素后 代替激素维持治疗 起始量100mg 200mg 日 与激素并用或用1 3mg 公斤 日 有人报告冲击剂量治疗寻常型 落叶型 红斑型效果好 43 4 甲氨蝶呤 需要量大 合并感染率高 严重 伤口不易愈合等致命性的副作用 很少采用 5 环孢素 单用只对少数患者有效 合用于皮质类固醇 起效快 6 氨苯砜和磺胺吡啶 氨苯砜有时有效 合用西咪替丁可增加机体对氨苯砜的耐受性 磺胺吡啶 甲氧磺胺吡啶等1 5 2 0 日 可与氨苯砜合用 44 天疱疮临床与实验室检查四 综合治疗 7 金制剂 可单独或合用于皮质类固醇激素 治疗寻常型天疱疮中不严重者 8 抗生素与烟酰胺 四环素500mg qid 烟酸500mg tid 美满霉素100mg bid 配合激素外用 9 血浆透析 与其它药合用 有因脓毒血症致死的报告 血浆透析加环磷酰胺冲击量同步疗法 10 光透析疗法和光化学疗法 有治疗少数病例的报告 45 天疱疮临床与实验室检查四 综合治疗 11 球蛋白 大剂量静注 球蛋白治疗自身免疫性疾病 有人单用治疗三例 连用5天 无效 12 维生素A酸 疗效不确切 有人用于治疗增殖型天疱疮 如Etretinate50mg 日加以强的松龙60mg 日 13 抗疟药 可试用于落叶型天疱疮有效 羟基氯喹200mg bid 给予激素减量者 14 秋水仙碱 报告治疗2例IgA型天疱疮 1例有效 46 天疱疮临床与实验室检查五 治疗新发展 皮质类固醇与免疫抑制剂同时使用 CSI 血浆置换疗法 PMR 加皮质类固醇与免疫抑制剂同时并用 因机体免疫网络中的反馈机制 PMR应配合强有力的免疫抑制剂来抑制新抗体的产生 免疫球蛋白静脉滴注加皮质类固醇与免疫抑制剂同时并用 47 天疱疮临床与实验室检查五 治疗新发展 糖皮质激素冲击疗法严重病情或病情进展凶猛者 可考虑采