肝硬化化疗肾病患者抗病毒治疗课件

特殊慢性乙肝患者的抗病毒治疗 抗乙肝病毒药物简介慢性乙肝的主要治疗手段是抗病毒 积极有效的抗病毒治疗 是目前肝硬化发生率减少 肝硬化和肝癌预后改善的主要原因 抗病毒药物有干扰素类和核苷类似物药 目前国内上市的核苷类似物药有拉米夫定 贺普丁 阿德福韦 恩替卡韦 博路定 替比夫丁 素比伏 它们的作用机理是通过对乙肝病毒基因的抑制 降低HBV DNA水平 因其服用方便 价格便宜 不良反应较少 是目前我国最常用的抗乙肝病毒药物 乙肝肝硬化患者的抗病毒治疗 肝硬化 失代偿肝硬化 肝癌是大部分HBV感染进展的最后转归 急性感染 慢性感染 肝硬化 死亡 5 10 的慢性乙肝病毒感染者1 肝硬化失代偿 30 的慢性乙肝患者2 90 的受感染的儿童发展为慢性肝病 5 免疫功能正常的成年感染者发展为慢性肝病 肝硬化的患者中 23 的患者在5年内进展到失代偿期1 肝癌 HCC 肝移植 1 FattovichGetal Hepatology19952 IkedaKetal JHepatol1998 威胁生命或晚期HBV相关肝病患者的抗病毒治疗建议 HEPATOLOGY Vol 49 No 5 Suppl 2009 2008年底 NIH和霍普金斯大学等单位联合组织独立专家组 对全球慢CHB抗病毒治疗对照研究进行系统评估认为需要立即应接受抗病毒治疗的为 肝功能迅速恶化和失代偿期肝硬化患者 核苷 酸 类似物治疗可缓解不良临床后果 应该立即应用 干扰素有诱发肝衰竭的危险 不宜应用代偿期肝硬化发生严重并发症的风险增高 核苷 酸 类似物治疗与肝硬化Child Pugh评分下降和HCC发生率下降存在临床相关性 因此也应给予抗病毒治疗 ShamliyanTA AnnInternMed 2009 150 111 124 肝硬化患者应接受抗病毒治疗 上市十年 已有超过二百万的患者从贺普丁的治疗中获益贺普丁应用可改善肝纤维化 逆转肝硬化NUCB4006研究证实贺普丁能降低肝硬化及肝癌发生率 贺普丁治疗慢乙肝肝硬化有充分的循证医学依据 首次证实肝硬化可以被逆转 肝硬化逆转的患者 YMDD变异株 无YMDD变异株 总体 35 63 7 63 6 41 向肝硬化恶化的患者 17 22 18 41 DienstagJL GoldinRD HeathcoteEJ etal Histologicaloutcomeduringlong termlamivudinetherapy Gastroenterology 2003Jan 124 1 105 17 研究开始和36个月时比较 63例肝硬化病人接受拉米夫定治疗 1 22 4006试验证实贺普丁显著延缓疾病进展 3年内贺普丁组仅7 8 34 436 出现疾病进展 安慰剂组则17 7 38 215 P 0 001 出现疾病进展 贺普丁治疗使出现疾病进展 的风险概率降低了55 LiawY F LeungN GuanRetal LiverInt2005 25 472 489 LiawYF SungJJY ChowWC etal NEnglJMed2004 351 1521 31 17 7 7 8 疾病进展 Child Pugh评分增加 2分 BSP 肾功能不全 胃或食管静脉曲张破裂出血 发生肝细胞癌或与肝病相关的死亡 4006试验证实贺普丁降低肝癌发生率 3年贺普丁组3 9 17 436 发生HCC 安慰剂组则7 4 16 215 P 0 047 发生HCC 使HCC发生风险概率降低了51 LiawY F LeungN GuanRetal LiverInt2005 25 472 489 LiawYF SungJJY ChowWC etal NEnglJMed2004 351 1521 31 7 4 3 9 迄今 4006试验是肝硬化患者抗病毒治疗最好的双盲 多中心临床研究 规模大 中位时间长 贺普丁降低慢性乙肝肝硬化患者的疾病进展 p 0 001 贺普丁降低了HCC的发生率 p 0 047 HBeAg 与HBeAg 患者均受益贺普丁治疗 3年 的安全性与耐受性良好治疗愈早获益愈多 应在失代偿前开始治疗 4006试验研究结论 N 651双盲 研究中位时间32个月 贺普丁治疗失代偿性肝硬化患者 持久有效抑制病毒复制 QiuBO etal ClinicalMedicine 2009 29 11 29 31 p 0 01 HBV DNA阴转数 20 102copies ml HBVDNA转阴 比例 贺普丁治疗失代偿性肝硬化患者 有效改善中位白蛋白和胆红素水平 RuanYH PracticalClinicalMedicine 2007 8 4 7 9 贺普丁治疗失代偿性肝硬化患者 改善ALT AST生化指标 RuanYH PracticalClinicalMedicine 2007 8 4 7 9 贺普丁治疗失代偿性肝硬化患者 显著延长接受肝移植时间 FYYAO Hepatology 2001 34 411 416 P 0 04 P 0 001 月 比例 73 90 34 80 3 3 5 0 00 20 00 40 00 60 00 80 00 对照组 治疗组 2 6 2 8 3 3 2 3 4 3 6 接受肝移植者比例 接受肝移植时间 贺普丁治疗失代偿性肝硬化患者 降低并发症发生率 QiuBO etal ClinicalMedicine 2009 29 11 29 31 p 0 05 贺普丁治疗失代偿性肝硬化患者 降低肝性脑病发生率 随访期 n 50 Friedman检验 P 0 001 人数 0 10 20 30 40 50 60 MahmoodYousefi Mashhour HepatitisMonthly2007 7 2 77 81 生存率 1 3 2 4 5 0 20 40 60 100 80 失代偿性肝硬化 14 79 年 Perrilloetal 0 贺普丁治疗失代偿性肝硬化患者 治疗后累计生存率显著提高 年 PerrilloJournalofHepatology39 2003 S177 S180 DeJonghetal Gastroenterology 1992 103 1630 翔实的循证医学证据表明 贺普丁能提高失代偿期肝硬化患者生存期 延缓肝移植的时间 Kapporetal JournalofHepatology2000 33 308 312Perrilloetal Hepatology2001 33 424 432Villeneuveetal HEPATOLOGY 2000 31 207 210 Spiliosetal TheAmericanJournalofGastroenterology 2003 99 57 63LiawYFetal NEnglJMed2004 351 1521 31 贺普丁长期治疗安全性良好 失代偿肝硬化患者应用安全 长期不良反应率低于5 患者可以良好耐受1998例接受贺普丁治疗最长达6年 中位数为4年 和200例接受安慰剂治疗1年的HBeAg阳性的代偿期慢乙肝安全性比较 贺普丁1至5年的不良事件发生率与安慰剂第1年相似2多项指南推荐贺普丁治疗失代偿肝硬化APASL2008 对于明显肝功能失代偿或即将发生失代偿的肝病患者 初治可选用拉米夫定 LokAS LaiCL LeungN etal Gastroenterology 2003Dec 125 6 1714 22 LiawY F LeungN GuanRetal LiverInt2005 25 472 489 APASL2008 中国慢乙肝指南 耐药患者应选用无交叉耐药的药物 M204V V173L A181V M250V L180M A184G S202I N236T M204I LAM ADV ETV LdT FTC Locarninietal Antiviraltherapy2004 9 5 679 693 国内上市 RocheAmplicorMonitorPCRLLQ 1 000copies mL 拉米夫定耐药的失代偿慢性乙肝病人加用贺维力能有效改善临床 Schiff 2007 原位肝移植前 累积病人比例a 周 基线 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 0 0 0 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 6 0 7 0 8 0 9 1 0 累积病人比例 Schiff 2007 拉米夫定耐药的失代偿慢乙肝病人加用贺维力有效提高生存率 拉米夫定耐药患者加用阿德福韦酯 耐药率远低于其它治疗方案 耐药发生率 Lampertico AASLD2008abstract906DJ Tenneyetal APASL2008abstractPL02ColonnoetalAASLD2006 43 0 16 日本LAM耐药患者加用贺维力 治疗3年 耐药率为1 6 87 患者重获持续病毒学应答 Yatsujietal JHepatol2008 48 923 31 60 HBeAg 31 肝硬化 n 132 中位随访期28月 87 99 32 小结 乙肝肝硬化传统治疗方法存在局限性 治疗策略应首选抗病毒治疗乙肝肝硬化失代偿期治疗目标为抑制病毒复制 改善肝功能 减少并发症 延长生存期 延缓或减少肝移植的需求贺普丁是中国乙肝肝硬化抗病毒治疗的最佳一线选择循征医学证据最充分安全性好耐药可被有效管理肝硬化患者病毒载量一般不高 耐药几率低即使耐药 也可以被有效管理良好性价比医保用药 国情选择 中国慢乙肝防治指南2008APASLguideline 肝癌 肝硬化手术后的抗病毒治疗 目前 外科医生对乙肝后肝硬化门脉高压脾切术和短流术后的抗病毒治疗 乙肝相关性肝癌手术后抗病毒治疗没有高度重视 以致术后肝功能恶化或者再次消化道出血 肝癌高复发 本人二组资料 门脉高压食道胃底静脉破裂出血脾切加断流11例 病程2 8年 平均4 6年 使用抗病毒加中药治疗后均没有复发 近五年肝癌手术17例资料中 小于5公分6例 5 10公分10例 大于10公分1例 除一例术后7个月发现肺转移 11个月死亡外其余均未发现复发 其中 2年未复发5例 三年未复发5例 四年未复发4例 五年未复发2例 三年复发率9 1 11 尽管这些治疗没有设立对照 也没有发表论文 但是手术后抗病毒的重要性已不难看出 化疗及肾病患者的慢乙肝的管理 化疗后时间 周 化疗期间HBV再活动的自然史 6 15 2 15 2 15 3 15 2 15 淋巴瘤 GI 乳腺 肺部 其他 HBV再活动的预测因素恶性肿瘤类型 再活动 HBVDNA 106c ml且 ALT YeoWetal JMedVirol2000 62 299 307 26例HBsAg 慢性HBV感染 52例抗HBs 曾有接触史 22例HBsAg 抗HBs 无HBV接触史 HBV再活动的预测因素HBV状态 香港玛丽女王医院100例NHL患者 Loketal Gastroenterology1991 100 182 8 香港威尔士亲王医院193例化疗患者 HBV再活动的预测因素化疗类型 YeoWetal BrJCancer2004 90 1306 11 YeoWetal JMedVirol2000 62 299 307 化疗期间HBV再活动NH淋巴瘤的无甾体类固醇CHOP方案 ChengALetal Hepatology2003 37 1320 8 p 0 05 p 0 02 化疗期间HBV再活动贺普丁预防治疗与延期治疗 LimLLetal AlimentPharmacolTher2002 16 1939 44 化疗期间HBV再活动贺普丁预防治疗与延期治疗 香港威尔士亲王医院接受化疗的258例HBsAg 患者NHL45例 乳腺癌81例 结肠癌67例 妇科肿瘤25例 肺癌13例65例接受拉米夫定预防治疗 193例为对照 YeoWetal JClinOncol2004 22 927 34 HuiCKetal Gut2005 54 1597 603 基线病毒载量与贺普丁预防治疗后HBV再活动率相关 停用化疗 甾体类固醇 化疗 提前治疗的问题 贺普丁预防治疗与提前治疗 对所有HBsAg 患者进行预防 更加经济 安全 不能预防所有的肝衰竭 死亡仅适于 极低危险 者未接受甾体类固醇 细胞毒性药物 抗CD20等基线HBVDNA ALT正常基线无纤维化 需行肝活检 费用昂贵监测HBVDNA的费用是拉米夫定预防治疗的4倍 拉米夫定耐药的化疗患者 加用贺维力防止HBV再活动 EnomotoMetal JAmGastroenterol2004 99 1619 20 Per z Rold nFetal NEJM2005 352 310 1 CortelezziAetal JClinicVirol2006 35 467 9 FouillardLetal BoneMarrowTrans2008 inpress 预防血液系统恶性肿瘤化疗患者HBV再活动的策略 对所有需化疗的患者进行血清HBsAg和抗HBc筛查 HBsAg HBsAg 抗HBc HBsAg 抗HBc HBVDNA检查 HBVDNA 2 000IU ml HBVDNA 2 000IU ml 无需预防治疗 考虑长期治疗 而非预防治疗 有HBV再活动的危险 于化疗开始前7天开始拉米夫定100mgQD 直至化疗后3 6个月 BarclaySetal JClinVirol2008 41 243 54 密切监测 利妥昔单抗含类固醇的化疗方案 中国指南关于此类患者的治疗建议 对于因其他疾病而接受化疗 免疫抑制剂治疗的HBsAg阳性者 即使HBVDNA阴性和ALT正常 也应在治疗前1周开始服用贺普丁 每日100mg 化疗和免疫抑制剂治疗停止后 应根据患者病情决定贺普丁停药时间 APASL2008指南关于此类患者的治疗建议 接受免疫抑制治疗或化疗的患者建议14 在接受免疫抑制治疗或化疗之前 应进行HBsAg的筛查 III 若HBsAg阳性 应在免疫抑制治疗或化疗开始前至治疗结束至少12周后的期间内给予口服抗病毒药物的预防性治疗 I 结论 HBV水平 免疫抑制状态和免疫重建可预测HBV再活动预防治疗明显优于延期和提前治疗大量研究证实贺普丁能显著减少HBV再活动 改善HBV相关预后中国指南明确推荐对于此类患者应用贺普丁进行预防治疗 乙肝病毒携带慢性肾病患者包括 HBsAg 慢性肾病HBV相关膜性肾病HBsAg 肾移植 HBsAg 慢性肾病患者在接受免疫抑制治疗后可致乙肝复发 20 50 患者接受激素等免疫抑制治疗或化疗可导致HBV再活动HBsAg 的慢性肾病患者接受糖皮质激素治疗期间或停药后 发生暴发性肝炎死亡率极高 几乎达100 LubelJS etal HepatitisBvirusreactivationfollowingimmunosuppressivetherapy guidelinesforpreventionandmanagement HepatolInt2008 2 263OnwubaliliJK Fulminanthepaticfailureinnephroticsyndromerelatedtowithdrawalofimmunosuppressivetherapy PostgradMedJ1988 64 325 HBV相关膜性肾病患者 糖皮质激素治疗HBV相关肾病 可导致HBV再活动 HBVDNA升高即使短期 6个月 糖皮质激素治疗膜性肾病患者中 50 出现HBVDNA 且HBeAg滴度 同时肾病亦加重因此 在HBV相关肾病中 目前推荐拉米夫定治疗 而不是激素等免疫抑制治疗 LaiKN etal ThetherapeuticdilemmaoftheusageofcorticosteroidinpatientswithmembranousnephropathyandpersistenthepatitisBvirussurfaceantigenaemia Nephron1990 54 12TangS etal LamivudineinhepatitisB associatedmembranousnephropathy KidneyInternational 2005 68 1750 HBsAg 肾移植患者 HBsAg 者肾移植后3年内HBV再活动发生率高达45 5 HBsAg 肾移植患者的肝病相关死亡率达37 78 在仅抗HBc 的肾移植患者中 HBV再活动率为0 9 MurakamiR etal Reactivationofhepatitisandlamivudinetherapyin11HBsAg positiverenalallograftrecipients asinglecentreexperience ClinTransplant2006 20 351BergerA etal HBVreactivationafterkidneytransplantation JClinVirol 2005 32 162 拉米夫定治疗有效改善HBV相关肾病患者的肝功能 未予拉米夫定治疗者 拉米夫定治疗者 ALT正常者n 与基线水平相比 P 0 019 P 0 028 P 0 037 TangS etal LamivudineinhepatitisB associatedmembranousnephropathy KidneyInternational 2005 68 1750 ALT水平 ULN 拉米夫定治疗可使HBV相关肾病改善 Tan