（推荐精选）乳腺癌辅助化疗及全程管理.ppt

早期乳腺癌辅助化疗新思路及管理 非蒽环类方案研究进展 早期乳腺癌的辅助化疗发展史 EBCTCG Lancet2012 379 432 444 2 蒽环类药物的毒性日益受到关注 蒽环类药物长期毒性反应充血性心力衰竭骨髓增生异常继发白血病联合曲妥珠单抗心脏毒性进一步增加 含紫杉类的非蒽环类化疗方案可供选择 TC 多西他赛 环磷酰胺 TCH 多西他赛 卡铂 曲妥珠单抗 PH 紫杉醇 曲妥珠单抗 3 USO9735 研究设计 Jonesetal JClinOncol 2006 24 5381 87 主要终点 DFS次要终点 OS 安全性 4 JonesS etal JCO2006 TCvsAC 5 Jonesetal JClinOncol 2009 27 1177 83 USO9735 TC较AC显著改善DFS和OS DFSOS TC方案较AC方案显示出更好的生存获益 成为早期乳腺癌患者可供选择的辅助化疗方案 6 研究方法 KariB etal SABCS 2013 Poster P3 12 10 WisconsinOncologyNetworkStudy 研究背景与目的4个周期的TC三周方案在淋巴结阴性或低危淋巴结阳性乳腺癌中较为常用剂量密集方案往往有助于降低毒性 改善治疗结果WisconsinOncologyNetwork设计了该项开放性单臂II期临床研究 以评估4个周期的剂量密集TC方案 ddTC 辅助治疗早期乳腺癌患者的可行性研究设计方案可行定义为至少60 的患者能在10周内完成治疗总剂量的90 7 Wisconsin 90 患者在10周内完成治疗 患者数 天数 减量 完成治疗的天数 KariB etal SABCS 2013 Poster P3 12 10 8 KariB etal SABCS 2013 Poster P3 12 10 Wisconsin ddTC耐受性与标准TC相似 9 多西他赛 环磷酰胺联合曲妥珠单抗辅助治疗HER2 扩增早期乳腺癌 一项单组 开放性II期研究 研究背景既往结果表明与多柔比星联合环磷酰胺相比 多西他赛联合环磷酰胺能够改善早期乳腺癌患者的DFS以及OS研究目的评估在非蒽环类治疗方案 多西他赛 环磷酰胺 中增加1年曲妥珠单抗 用于治疗HER2 扩增的早期乳腺癌患者的疗效 并评估是否该方案在TOP2A 扩增和TOP2A 非扩增疾病中是否等效主要终点在TOP2A 扩增和TOP2A 非扩增患者中的2年DFS率在意向治疗人群中进行分析 JonesSE etal LancetOncolPublishedonlineSep3 2013http dx doi org 10 1016 S1470 2045 13 70384 X HER2 扩增的可手术 组织学确认的浸润性早期乳腺癌年龄18 75岁ECOGPS 1N 493 4xq21d多西他赛75mg m2 iv环磷酰胺600mg m2 iv曲妥珠单抗4mg kg 负荷剂量 d1 2mg kgd1 8和15 iv 曲妥珠单抗6mg kgq3w 持续1年 结果 JonesSE etal LancetOncolPublishedonlineSep3 2013http dx doi org 10 1016 S1470 2045 13 70384 X 结果 493例患者2年DFS是97 8 95 CI96 0 98 8 2年OS是99 2 95 CI97 8 99 7 意向治疗人群 ITT 的DFS和OS 多变量分析表明 淋巴结阳性 HR2 66 95 CI0 91 7 82 p 0 08 和雌激素受体 阴性 HR0 41 雌激素受体 阳性vs 阴性 95 CI0 14 0 19 p 0 10 为DFS的潜在预后因素 但是这些因素均无统计学显著性由于发生的事件不足 无法进行OS的多变量分析 时间 月 时间 月 JonesSE etal LancetOncolPublishedonlineSep3 2013http dx doi org 10 1016 S1470 2045 13 70384 X BCIRG006 研究设计 Slamonetal NEngJMed 2011 365 1273 83 主要终点 DFS次要终点 OS 安全性 13 14 15 BCIRG006 AC TH和TCH较AC T显著改善生存 DFSOS AC TH方案和TCH方案辅助化疗均较AC T方案更好改善HER2阳性患者的DFS和OS Slamonetal NEngJMed 2011 365 1273 83 16 BCIRG006在10年随访后结果 AC TH和TCH在改善生存率上逐渐缩小 17 AC TH方案和TCH方案辅助化疗均较AC T方案更好改善淋巴结阳性的HER2阳性患者的DFS 但两者之间无显著性差异 18 BCIRG006 TCH较AC TH显著降低心脏不良事件 心脏不良事件及充血性心衰 患者数 48个月内LVEF变化 Slamonetal NEngJMed 2011 365 1273 83 P 0 01vsAC T和P 0 001vsTCH P 0 001vsAC T和P 0 001vsTCH AC T方案基础上联合曲妥珠单抗 充血性心衰和亚临床LVEF持续降低的发生率显著高于TCH方案 19 10年随访BCIRG006结果 TCH较AC TH更加显著降低心脏不良事件 20 SlamonD etal SABCS 2013 Slideshow S1 03 BETH 研究设计 TC T75 CAUC 6 q3w 6T FEC T100q3w 3 5FU600 E90 C600 q3w 3H 首剂8mg kg 之后6mg kgq3w 1年B 15mg kgq3w 1年 主要终点 无浸润病变生存期 IDFS 次要终点 不同化疗组的IDFSDFSOS无复发生存期 RFI 远处无复发生存期 DRFI 安全性 21 BETH 基线期人口统计学及治疗情况 基线期人口统计学 治疗情况 SlamonD etal SABCS 2013 Slideshow S1 03 中位RDI 除卡铂 93 及贝伐单抗 95 外 化疗药物及曲妥珠单抗 98 22 BETH 化疗 H基础上加用贝伐单抗并未增加疗效 IDFS OS SlamonD etal SABCS 2013 Slideshow S1 03 23 SlamonD etal SABCS 2013 Slideshow S1 03 BETH 联合贝伐单抗显著增加心脏不良事件 最常见3 4级非心脏不良事件 最常见3 4级心脏不良事件 心脏不良事件概览 除外高血压 24 SlamonD etal SABCS 2013 Slideshow S1 03 BETH 贝伐单抗组特殊关注不良事件显著增加 3 4级特殊关注不良事件 25 早期小肿瘤 淋巴结阴性的HER2 乳腺癌的辅助治疗 一项紫杉醇 曲妥珠单抗的单臂临床研究 入组 计划 紫杉醇 曲妥珠单抗 序贯13次每三周一次的曲妥珠单抗 6mg kg 试验设计 APT试验 淋巴结阴性 TolaneySetal NEJM2015 26 紫杉醇每周方案治疗12周联合曲妥珠单抗 1年 3 J IDFS98 7 n 406 TolaneySetal NEJM2015 27 含紫杉类的非蒽环类方案是早期乳腺癌有效选择 28 BC化疗常见不良反应 1 AntonioWolff 14thStGallenBreastCancerConference 2015 血细胞减少疲劳脱发疼痛 肌肉骨骼的 肿瘤诱导的外周神经病变 CancerinducedperipheralNeuropathy CIPN 心肌疾病肿瘤诱导的外周神经病变 Chemo inducedperipheralNeuropathy CIPN 认知功能障碍继发性肿瘤早期绝经 骨健康和心血管疾病 生育力 首要关注点的转变 关注点是乳腺癌的存活 关注点变为乳腺癌之外的生存 慢性 后期影响 6月至终生 早期影响 0 6月 剂量降低 降低化疗疗效 大于85 疗效好 小于65 和不用化疗差不多 BonadonnaGetal NEnglJMed 1995 332 901 906 OptimalDose 20 化疗延迟 降低化疗疗效 回顾性分析793名早期乳腺癌患者以蒽环类药物为基础不含紫杉烷的辅助化疗 化疗延迟和减量的首要原因 骨髓抑制 13个大型医疗管理 学术和社区实践中心 1111名早期乳腺癌患者进行辅助化疗的实践模式研究 超过60 的患者化疗延迟和减量首要原因是 中性粒细胞减少出现剂量改变的患者中有超过60 再次出现中性粒细胞减少 LinkBK etal Cancer 2001 92 1354 1367 32 FN患者出现明显感染或隐性感染超过的60 发生菌血症的超过20 FN致死率高达14 33 Kudereretal Cancer2006 106 2258 66 粒缺性发热 FN 的严重后果 三大骨髓生长因子指南推荐 合理应用集落刺激因子 CSF 不仅可以减少FN的发生 还可以降低FN的并发症和死亡率 保证化疗足量 按时进行 34 FN及其处理 ShapiroCLetal NEnglJMed 2001Jun28 344 26 1997 2008 NCCNGuidelines MyeloidGrowthFactor v2 2014SmithTJ etal JClinOncol 2006 24 3187 3205EORTC EurJCancer 2011Jan 47 1 8 32 高风险方案 TH方案 ddAC P TAC方案中风险方案 多西他赛单药3周方案 紫杉醇单药3周方案CMF AC T AC TH FEC T和TC方案低风险方案 AC EC CEF FEC120 CMF AC P FAC50 真正会危及生命的FN及其引起的感染的发生率通常小于2 1 NCCN ASCO EORTC等权威指南2 4不建议 常规使用G CSF来预防FN的发生 而建议 5项研究荟萃分析 PEG rhG CSF降低FN发生率优于短效 Coopetal BMCCancer 11 404 总共606位患者结果显示 使用PEG rhG CSF在降低FN发生率方面明显优于短效的G CSF 36 心脏毒性 GudgeonAetal SAfrMedJ2014 104 5 381 乳腺癌患者化疗的心脏毒性主要是由蒽环类药物引起的一项研究表明 接受过多柔比星治疗的BC患者心脏收缩功能障碍及左心室射血分数降低的发生率为8 而明显高于此前接受环磷酰胺 甲氨蝶呤 和5 FU等药物治疗的患者 8 vs 1 CHF发生率随蒽环类药物剂量的累积而增加 一项469名晚期乳腺癌患者心脏毒性分析 34名患者 7 2 发展为充血性心衰 CHF 当累积剂量为900mg m2时 CHF发生率为4 3 当累积剂量增加到1000mg m2 CHF的发生率迅速增加至15 RybergM etal JClinOncol 1998Nov 16 11 3502 8 表阿霉素的累积剂量 mg m2 CHF发生率 38 高龄为多柔比星相关CHF事件的重要危险因子 一项3个III期临床研究的回顾性分析 630名患者 32人诊断为充血性心衰 CHF 当累积剂量超过400mg m2后 年龄成为阿霉素相关CHF事件的重要危险因子 其中大于65岁患者CHF发生率明显高于小于65岁患者 SwainSM etal Cancer 2003Jun1 97 11 2869 79 多柔比星的累积剂量 mg m2 39 BCIRG006随访10年结果 AC TH与TCH相比显著增加心脏不良事件 2015年SABCS更新心脏不良事件及充血性心衰 患者数 2015年SABCS更新的LVEF变化结果 AC T方案基础上联合曲妥珠单抗 充血性心衰和亚临床LVEF持续降低的发生率显著高于TCH方案 40 心脏毒性预防及治疗 蒽环类药物心脏毒性防治指南 2013年版 不同紫杉类方案外周神经毒性的比较 SwainSM etal JClinOncol2013 31 3197 3204SparanoJA etal NEnglJMed 2008Apr17 358 16 1663 71 外周神经毒性 化疗所致神经毒性的预防和管理 HershmanDL etal JClinOncol 2014Jun20 32 18 1941 67 MiltenburgNC etal CancerTreatRev 2014 40 7 872 82 预防 指南尚未推荐任何药物来预防化疗所致神经毒性 CIPN 管理 临床医生可以处方度洛西汀来治疗CIPN 中等推荐力度 研究表明 调整紫杉烷类化疗药的剂量 使用乙酰 L 卡尼丁 ALC 氨磷汀及维生素E等抗氧化剂均具有一定的神经保护作用 指南推荐 临床研究 43 化疗后的继发肿瘤 MayerEL etal AmSocClinOncolEducBook 2013 9 14 WolffAC etal JClinOncol 2015Feb1 33 4 340 8 乳腺癌化疗的继发肿瘤中 危害最为严重的是血液肿瘤 即脊髓发育不良 MDS 和急性髓样白血病 AML 1 NCCN对超过20 063名 期乳腺癌患者数据的分析表明 拓扑异构酶抑制剂 蒽环类 和烷化剂 环磷酰胺 引起AML的发生率为15 20 2 2篇数据回顾性分析表明 患者接受高剂量的蒽环类和环磷酰胺化疗时 AML MDS发生率更高 E 表柔比星 C 环磷酰胺 AC 多柔比星和环磷酰胺 化疗相关的认知功能障碍 CRCI 郑燕梅 等 中华临床医师杂志 电子版 2015 01 WefelJS etal LancetOncol 2011Jul 12 7 703 8 JanelsinsMC etal 2015ASCO Abs9503 研究表明 在接受化疗的乳腺癌患者中 16 75 会出现中重度认知损伤 其中3