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肿瘤 新药 奥伐单抗

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抗肿瘤新药介绍--奥伐单抗 奥伐单抗( Ofatumumab， 商品名 Arzerra) 是一个人源化第2 代抗CD20 单克隆抗体，分别于2009 年和2010 年在美国和欧洲上市， 用于治疗对氟达拉滨和阿仑单抗耐药的慢性淋巴细胞白血病( CLL)。现就奥伐单抗的药理作用、药动学临床研究和不良反应等方面对该药进行介绍： 1．药理作用 奥伐单抗是一种 I 型人免疫球蛋白 ( Ig) G1k 抗体，与 B细胞上的CD20 结合后，可诱导 CD20分子聚集在脂岛( lipid rafts)而引起B细胞裂解。 曾有研究发现，将奥伐单抗与他汀类药物或其他胆固醇耗竭药物共孵育，可以降低奥伐单抗的细胞毒性，这种作用可以被外加胆固醇逆转［1］奥伐单抗与利妥昔单抗在CD20分子的结合位点不同。奥伐单抗通过补体依赖的细胞毒作用(complement dependent cytotoxicity，CDC) 和抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(antibody- dependent cell mediated cytotoxicity，ADCC) 途径杀灭B 细胞。 2．药动学 CLL 患者静脉输注本品，首次 300 mg，此后每周输注2000 mg， 共7 周，然后每月输注 2000 mg，连续4个月。结果显示，本品血浆浓度随治疗的延长而升高，第1、8和12次静脉输注本品后的血浆峰浓度(ρmax) 分别为63、1482 和881mg.mL-1，后2 个时间点的 AUC0-inf分别为 674 463 和265 707 mg.h.L-1[2]。 本品稳态分布容积在1. 7～5. 1 L之间，提示本品在血液循环外的分布少。奥伐单抗的体内消除有两条途径: B细胞介导的途径和非靶位点依赖的途径，在给药剂量为100～2 000 mg时，奥伐单抗的消除速率呈剂量依赖性，但是，首剂奥伐单抗可被迅速消除，可能与B细胞的迅速裂解消除有关。在第4和第12个给药剂量时本品的清除率为0. 01 L.h-1，但是个体差异大；本品平均消除半衰期( t1/2)为14 d( 2. 3～61. 5 d)。 3. 临床研究 3. 1 针对 CLL 的治疗研究 一项非国际多中心对照的临床试验［3］， 纳入 138 例对氟达拉滨难治性 CLL 患者，平均年龄 64 岁，平均病程为6年，本试验中所有患者曾接受过氟达拉滨、阿仑单抗、环磷酰胺、利妥昔单抗治疗，将患者分成二组: 对氟达拉滨和阿仑单抗都耐药的患者( FA- ref) (n=59) 和对氟达拉滨耐药但不适合接受阿仑单抗治疗的CLL 患者(BF- ref) (n=79) ，治疗方案按照前期的研究［4］结果， 即2000 mg 为最大剂量，首次静脉输注本品 300 mg，1 周后，每周 1 次，一次给药 2 000mg，共7 周( 第2～8 个剂量) ，然后每月1 次，一次给药2000mg， 共4个月( 第9～12 个剂量)。患者在输注本品前口服对乙酰氨基酚， 静脉注射抗组胺药和糖皮质激素(首次、第2次和第9 给药剂量前) ， 并持续12周。主要的疗效指标为总体缓解率( 按照 NCIWG 1996年的标准，完全缓解或部分缓解维持2月)。缓解率的评价由一个独立委员会在这24 周的治疗期内完成。其他的疗效指标为缓解持续时间， 即无进展生存期( PFS) 和总生存率(OS)。 91%的患者至少给予本品8次，54%用药12次。结果显示，FA- ref 组和BF- ref 组对本品的总缓解率分别为 58% (99% CI，40%～74%) 和 47% ( 99%CI，32%～62%) ( BF- ref 组只有1例完全缓解，其余均为部分缓解)。 FA- ref 组和BF- ref 组的中位缓解期分别为7. 1个月( 95% CI，3. 7～7. 6) 和5. 6个月( 95% CI，3. 6～7. 0) FA-ref 组和 BF- ref 组的中位无进展生存期分别为5. 7个月( 95%CI，4. 5～8. 0) 和5. 9个月( 95% CI，4. 9～6. 4)，总生存率分别为13. 7个月( 95% CI，9. 4) 和15. 4个月( 95% CI，10. 2～20. 2)。亚组分析发现，年龄、之前的治疗方案、淋巴结大小Rai 病情分级等因素对奥伐单抗疗效没有显著影响 3. 2 针对非霍奇金淋巴瘤的治疗研究 Jorge 等［5］设计了一项多中心、开放性、剂量递增、Ⅰ/Ⅱ期的临床研究，纳入33例复发性或难治性CLL 患者，所有患者曾用氟达拉滨(n = 20) 利妥昔单抗(n=7) 或阿仑单抗(n=6) 治疗，67%患者按 Binet临床分期标准定为B级 这些患者随机分组; 低剂量组(n=3) ， 中剂量组( n=3) 和高剂量组( n=27)，分别注射奥伐单抗， 每周1次， 注射4周，给药剂量分别为: 低剂量组100 mg 1次，500 mg 3次; 中剂量组300 mg 1次，1 000 mg 3次; 高剂量组500 mg 1次， 2000 mg 3次。患者在输注本品前口服对乙酰氨基酚，静脉注射抗组胺药和糖皮质激素，并持续 12 周。结果显示，所有患者总缓解率为44%。高剂量组(约占全部可评估患者的50%，1人因肝细胞溶解退出研究) 中13例缓解，低剂量组1例缓解。给药4周后进行体检和外周血检查。 高剂量组的缓解率为62% ( 16 /26)，疗效维持时间因人而异，62%的患者平均持续4周，9例患者第19 周依然有效。7例继续之前的治疗; 2 例第27周依然有效；其余患者无进展生存期约为15周。7例原患贫血的患者中， 中剂量组6 例好转; 9 例原患血小板减少患者中， 高剂量组8 例好转治疗前后中位骨髓淋巴细胞百分数分别为78%和50%， 其中3 例治疗后小于30%， 但出现结节增长 高剂量组首次注射本品后血浆中 CD5+ 、CD19+ B 细胞平均减少55%，第4次注射后减少97%， CD5+、CD20+ B细胞和普通 B细胞也观察到类似的减少，这种减少大多持续至24 周。 4．适应证和用法用量 FDA 批准奥伐单抗用于治疗对氟达拉滨和阿仑单抗耐药的慢性淋巴细胞白血病奥伐单抗不能静脉注射，建议每次滴注奥伐单抗前30到120 min，预先使用止痛剂( 例如对乙酰氨基酚1 000 mg)抗组胺药(如西替利嗪10 mg) 和静脉注射皮质激素(泼尼松龙100 mg)第一周给药300 mg，1周后，每周给药2 000 mg，共静脉滴注7次，4周后， 每4周给药2 000 mg， 共静脉滴注4次如果第1次到第2次给药时， 连续用药仍未出现3级输液反应， 第3次到第8次给药，可逐渐减少泼尼松龙的剂量，如果直到第9次用药时，仍未出现3级输液反应，第10次到12次给药，可给予50或100 mg泼尼松龙，第1次、第2 次、第9次用药不要减少泼尼松龙的剂量。 5．不良反应 奥伐单抗不良事件( 10%)包括中性粒细胞减少症、发热、咳嗽、支气管炎、肺炎等上呼吸道反应， 恶心、腹泻、消化道反应，乏力、呼吸困难、贫血、皮疹等，最常见的严重的不良反应有肺炎、败血病、 中性粒细胞减少症和发热。输液反应多发生在首次或第二次给药，包括: 支气管痉挛、呼吸困难、喉头水肿、肺水肿、面红、高血压低血压、晕厥、心肌梗死、心绞痛、心肌缺血、背痛、腹痛、发热、皮疹 、荨麻疹、血管性水肿。任何严重输液反应均应停药。 6．药物相互作用 目前没有关于奥伐单抗药物相互作用的正式研究 7．注意事项 严重的输液反应: 奥伐单抗可导致表现为支气管痉挛、呼吸困难、 喉头水肿、肺水肿、皮疹、血管性水肿等。输液反应多出现在第2 次用药时，预先给予对乙酰氨基酚、抗组胺药和糖皮质激素可以减少输液反应。曾经有5例中重度COPD 患者静脉应用奥伐单抗后出现 III 级支气管痉挛，因此本品不能用于COPD 患者。 奥伐单抗可导致长期(1周) 的严重的中性粒细胞和血小板减少， 应该在治疗期间常规监测全血细胞计数和血小板计数，对于出现 3～ 4级的血细胞减少症患者要增加监测频率。奥伐单抗可导致进行性多灶性白质脑病，对于新发 PML的患者或已有神经系统症状和体征发生改变的患者要及时停用奥伐单抗; 乙型肝炎病毒反应包括爆发性肝炎和死亡曾出现在其它直接抑制 CD20 的单克隆抗体治疗中， 因此使用奥伐单抗前要评估患者乙型肝炎病毒感染风险，密切监测乙肝病毒携带者在治疗中和治疗后6～12个月是否有乙肝活动迹象。奥伐单抗治疗可导致肠梗阻，如果治疗中怀疑梗阻需要停药并进一步诊断评估，目前尚无奥伐单抗对人致癌和致突变的研究。 8．特殊人群用药和禁忌证 妊娠妇女: 目前缺乏奥伐单抗在怀孕妇女中应用的充足或良好设计的研究。对妊娠短尾猴的研究发现，人类剂量3. 5 倍的奥伐单抗不导致短尾猴出现母体毒性或致畸作用，但是奥伐单抗可以透过胎盘屏障，导致胎儿外周 B 淋巴细胞缺失，降低脾脏和胎盘的重量 FDA 将其纳入 C 级管理哺乳妇女: 目前不知道奥伐单抗是否能分泌入乳汁， 但是人类的 IgG 是可以分泌到乳汁中的，因为奥伐单抗经胃肠道的吸收和有限的血液循环暴露量是未知的，所以要谨慎用于哺乳妇女。 儿童: 儿童应用奥伐单抗的安全性和有效性尚未确立 老年人: 临床研究中没有纳入足够数量的 65 岁以上的 老年人， 也无法确认老年人是否和年轻的反应一样 肾功能不全患者: 没有相关研究 肝功能不全患者: 没有相关研究 禁忌证: 无 9. 结 语 奥伐单抗作为一种抗 CD20 单克隆抗体，为临床 CLL 治疗提供了一个新的选择，奥伐单抗用于非霍奇金淋巴瘤( NHL) ，早期慢性淋巴细胞白血病( CLL) ，类风湿性关节炎( RA) 和多发性硬化病( MS) 等的治疗正在进一步的研究中。 REFERENCES ［1］ WINIARSKA M，BIL J，WILCZEK E，et al． Statins impair antitu-mor effects of rituximab by inducing conformational changes ofCD20［J］． PLoS Med，2008， 5( 3) : 64． ［2］ GLAXOSMITHKLINE． Arzerra． prescribing information［online］．Available from URL: http: / /www． accessdata． fda． gov /drugsatf-da_docs / label /2009 /125326lbl． pdf ［3］ WIERDA W G，KIPPS T J， MAYER J， et al． Ofatumumab as single-agent CD20 immunotherapy in fludarabine- refractory chronic lympho-cytic leukemia［J］． J Clin Oncol， 2010， 28 ( 10) : 1749- 1755． ［4］ CHESON B D． Ofatumumab，a novel anti- CD20 monoclonal anti-body for the treatment of B- cell malignancies［J］．J Clin Oncol，2010，28( 21) : 3525- 3530． ［5］ CASTILLO J，MILANI C，MENDEZ- ALLWOOD D， et al． Ofatu-mumab，a second generationanti- CD20monoclonal antibody，for thetreatment of lymphoproliferative and autoimmune disorders［J］．Ex-pert Opin Investig Drugs，2009，18( 4) : 491- 500．

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