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葡萄糖 转运 蛋白 抑制剂 SGLT2i 治疗 糖尿病 中的 有效性 安全性 要点

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瞯新药房瞯 作者单位 北京 中日友好医院内分泌科 通信作者 杨文英 钠 葡萄糖共转运蛋白 2 抑制剂 SGLT2i 在治疗 2 型糖尿病 中的有效性和安全性 张波 杨文英 提要 年全球确诊糖尿病患者共 亿例 患病率 年中国慢病监测暨糖尿病专 题调查显示 中国成人糖尿病患病率为 约 亿例 男性和女性分别为 和 血 糖控制对 型糖尿病的治疗管理至关重要 目前糖尿病药物仅能使 的患者达到 美国 国家健康与营养调查研究以及行为危险因素监控系统 年数据表明 的 型糖尿病患者 未能达到血糖 血压和血脂的控制目标 为改善 型糖尿病患者的血糖控制 需要新作用机制与良好安全 性兼具的新治疗药物 钠 葡萄糖共转运蛋白 抑制剂 是一类新的口服糖尿病治疗药物 目前 已经批准上市的药物 包括达格列净 卡格列净以及艾格列净 无论单药还是联合治疗 均证实不但能够有 效降低 和空腹血糖 而且安全性良好 低血糖风险低 同时未发现肾脏与心血管等不良事件 关键词 糖尿病 型 钠 葡萄糖共转运蛋白 抑制剂 达格列净 有效性 安全性 Efficacy and safety of sodium glucose co transporter2 inhibitors SGLT2i in the treatment of type2 diabetes Zhang Bo Yang Wenying Department of Endocrinology China Japan Friendship Hospital Beijing China Corresponding author Yang Wenying Email ywying 1010 163 com Summary Key words Chin J Endocrinol Metab 一 引言 年全球确诊糖尿病患者共 亿例 患病率 年这一数字将增至 亿例 年中国慢病监测 暨糖尿病专题调查显示 中国成人糖尿病患病率为 约 亿例 型糖尿病 占成人糖尿病确诊病例的 典型特征为慢性持续高血糖 并伴有微血管和 大血管并发症 对心血管 眼 肾 神经以及牙齿健康均造成威 胁 另外 患者感染风险也增加 糖尿病在 年导致全 球 万人死亡 平均每 秒钟即有 人死于糖尿病 血糖控制对 型糖尿病治疗管理至关重要 目前已有很多 药物被批准用于糖尿病治疗 相关的学术指南也对临床实践提 供指导性建议 但当今全球血糖控制状况不容乐观 美国糖尿 病协会 欧洲糖尿病研究协会 以及美国临床内 分泌医师协会 国际糖尿病联盟 对 控制目 标分别建议为 和 然而 目前糖尿病药物仅 能使 的患者达到 美国国家健康与营养 调查研究以及行为危险因素监控系统 年数据表明 的 型糖尿病患者未能达到血糖 血压和血脂 的控制目标 上述目标的达标比例仅为 在中国 的糖尿病患者已接受或正在接受降糖药物治疗 而其中 只有 的患者血糖控制良好 中华内分泌代谢杂志 年 月第 卷第 期 鉴于现有手段还不能充分控制 型糖尿病血糖水平 科学 家们不得不探索作用机制创新并由此带来的疗效强与安全性 好兼具的新型治疗药物 以解决这一日趋严重的问题 此 外 在基于循证依据的指南指导下 应及时制定治疗决策 并兼 顾患者个体化特征 意愿 预后评估及其并发症情况 以在确保 安全性的情况下实现控制血糖的目标 钠 葡萄糖共转运蛋 白 抑制剂 正是在这种情况下应运而生 本文将重点 阐述这类药物的疗效与安全性 二 新型口服降糖药 钠 葡萄糖共转运蛋白 抑制剂 在现已发现的 种钠 葡萄糖共转运蛋白 中 和 最为重要 其中 从肾小球滤过液中重 吸收 的葡萄糖 重吸收 突变或功能 缺失可导致家族性肾性糖尿 突变或功能缺失则引起葡 葡糖 半乳糖吸收不良 前者正是 研发的理论基础 众所周知 肾脏通过三种不同机制参与血糖稳态调节 释 放葡萄糖入血 糖异生 从外周血中吸收葡萄糖以满足能量供 给需要 从肾小球滤液中重吸收葡萄糖 而最后一点尤为关键 在研究肾脏对葡萄糖重吸收时 人们发现一种罕见的情况即家 族性肾性糖尿 这一疾病由编码 的 基因突变引 起 患者肾糖阈下降 因而表现出不同程度的糖尿 但大部分个 体并无症状 且通常不出现低血糖 脱水 电解质紊乱或尿路感 染风险 正是在此基础上研发成功的一类新的口服 降糖药 其作用机制为通过抑制肾脏对葡萄糖的重吸收而促使 过多的糖通过尿液排出体外 这种降糖作用不依赖于胰岛素的 分泌和功能 目前已有多个 类药物在 期临床研究中证实了有 效性与安全性 并在多个国家上市 包括卡格列净 达格列净 艾格列净 以及 三 的药代动力学和药效学 达格列净为高选择性 主要通过尿苷二磷酸葡萄糖 醛酸转移酶 代谢 口服给药时生物利用度 可快速吸收入血 其促进尿糖排泄作用呈剂量 反应关系 首剂次后即产生糖尿 内获得最大血浆浓度 达格列净平 均清除半衰期为 血浆蛋白结合率为 达格列 净主要通过葡萄糖醛酸化作用代谢为非活性物质 细胞色素 酶通路清除较少 主要通过肾脏排泄 以非活性代 谢产物形式消除 达格列净对 同工酶无诱导或抑制作 用 年龄 性别 种族和给药时间对其药代动力学均无明显影 响 总体上 达格列净在健康人群以及 型糖尿病患者中 给药后 均观察到尿葡萄糖排泄量增加 型糖尿病患者服 用达格列净 或 周时每天尿葡萄糖排泄量约 达格列净 剂量下观察到葡萄糖排泄近最大 量 达格列净引起尿葡萄糖排泄增加的同时 也导致尿量 增多 亚洲研究 显示 达格列净治疗引起平均尿葡萄糖 肌酐比值呈剂量相关式增长 这与其作用机制相符 周时 达格列净 和 剂量水平的校正后尿葡萄糖 肌酐比值 平均变化绝对值分别为 和 安慰剂为 基于 模型得出 将治疗组作为固定效应 基线值 作为协变量 卡格列净口服给药后在 内达到最大血浆浓度 平 均半衰期为 卡格列净对 也有一定的亲和力 在 剂量水平下于餐前给药时 卡格列净在抑制 的同时也对肠道 有抑制作用 卡格列净在 型糖尿 病患者中单剂次以及多剂次口服给药后 肾糖阈呈剂量依赖性 下降 尿葡萄糖排泄则增加 肾糖阈起始值约 卡 格列净 以及 剂量下均能 内抑制肾糖 阈 期研究显示 卡格列净 在 型糖尿病患者 中给药后 内平均肾糖阈最低抑制到 无论 卡格列净 还是 用于 型糖尿病患者 肾糖 阈的降低使得平均尿葡萄糖排泄增加至 型糖尿 病患者给予卡格列净 或 连续 后 整个 给药期间均观察到肾糖阈降低以及尿葡萄糖排泄增加 该 研究还发现 给药第 天 血葡萄糖浓度呈剂量依赖性下 降 在针对健康以及 型糖尿病人群的单剂次研究中 进 食混合餐前服用卡格列净 可延缓肠道葡萄糖吸收 降低餐后血糖水平 艾格列净平均半衰期为 健康志愿者中 艾格 列净药代动力学基本上不受二甲双胍 格列美脲 吡格列酮 西 格列汀 利格列汀 华法林 异搏定 雷米普利 辛伐他汀 氢氯 噻嗪以及托拉塞米同时给药的影响 型糖尿病患者给予 艾格列净 剂次后 尿葡萄糖排泄立即增加 并在 周治疗期 间一直保持 周结束时 艾格列净 组平均排泄量在 组为 一项为期 天的研究显示 艾格 列净 剂量下 平均 尿量在第 天较基线值增加 第 天增加 药物相互作用研究指出 未观察到 与二甲双胍和 磺脲类等其他降糖药同时使用时发生临床上有意义的药代动 力学变化 当达格列净与格列美脲同时使用时 可能轻微增加 低血糖风险 应对患者进行监测 达格列净联合吡格列酮或西 格列汀时 药代动力学研究显示 任何药物都无需调整剂量 与辛伐他汀 华法林或地高辛同时给药时 无临床上有 意义的相互作用 但除外卡格列净和地高辛 卡格列净可增强 地高辛暴露 达格列净或艾格列净分别联合降压药物如缬 沙坦 异搏定或雷米普利时 均未发现具有临床意义的效 应 此外 与 诱导物 如利福平 同时服用时 卡格列 净暴露将减少 四 的临床有效性 单药治疗 等 和 等 分别纳入 例和 例 型糖尿病初治患者 开展了为期 周的研究 在 这两项研究中 达格列净各个剂量组的 均较基线值显著 下降 与安慰剂相比的下降值 达格列净 分别为 和 均 P 分别为 和 P 均 等 研究中还包含使用二甲双胍 的患者 该组患者 也显著下降 与安慰剂相比为 提示达格列净单药治疗降低 的有效性与二甲 双胍相当 等 和 等 的研究均为期 周 分 别纳入 例和 例 型糖尿病初治患者 其中达格列净各 个剂量组 较基线值亦均显著下降 与安慰剂相比的下降 中华内分泌代谢杂志 年 月第 卷第 期 值 分别为 和 均 P 分 别为 和 均 P 此外 上述单药治疗研 究还一致显示 达格列净能够显著降低空腹血糖 与安慰剂相 比的平均降幅为 而 等 的双盲 活 性药物对照研究纳入 例 型糖尿病初治患者 周时达 格列净 降低 的有效性与二甲双胍缓释片 滴定 至 每日 次 相当 达格列净 二甲双胍 优效性检验 P 在降低空腹血糖方面优于 二甲双胍 达格列净 二甲双胍 优 效性检验 P 迸 等 在 个国家开展的随机临床研究纳入 例 初治 型糖尿病患者 周时卡格列净单药治疗组 与 安慰剂相比的下降值 和 分别为 和 均 P 和空腹血糖 与安慰剂相比的下降值 和 分别为 和 均 P 显著降低 等 在包括中国与日本在内的 个国家开展的研 究中纳入 例初治 型糖尿病患者 周时艾格列净单药治 疗能够显著降低 与安慰剂相比的下降值 和 分别为 和 均 P 和空腹血糖 与安慰剂组比的下降值 和 分别为 和 均 P 另外 该研究还纳入西格列汀 组 两种剂量的艾格列净与西格列汀降低 的有 效性均相似 P 分别为 和 但艾格列净降低空 腹血糖的有效性则优于西格列汀 两种剂量均 P 与其他一线降糖药物的头对头临床试验证据尚需 增加 以确定 一线治疗药物的地位 联合治疗 在二线治疗中 有较好疗效 项 期试验 分别入组 例和 例患者 显示 周时 达格列净联合二甲双胍治疗的 水平和血糖均显著下降 与安慰剂相比的下降值 为 为 和 均 P 血糖 为 为 和 均 P 且无严重不良事件 等 开展了一项为期 周的研究 共在 个国家的 家中心纳入 例患者 结 果显示达格列净 联合二甲双胍组在降低 方面与 格列吡嗪 联合二甲双胍组等效 两组与基线相比均为 在达格列净联合二甲双胍用于 型糖尿病初治患者 的研究中 周时与达格列净或二甲双胍任一单药治疗组相 比 联合组可更有效地降低 达格列净 二甲双 胍 达格列净 二甲双胍组分别为 联合治疗与单药相比均 P 达格列净 二甲双胍 达格列净 二甲双胍组分别为 联合治疗与单药相比均 P 同时 联合治疗组的空腹血糖下降也更为显著 达格 列净 二甲双胍 达格列净 二甲双胍组分别为 和 联合治疗与任何单药相比均 P 达格列净 二甲双胍 达格列净 二甲双胍组分别为 和 联合治疗与 任何单药相比均 P 三线治疗时 也有很好效果 在经大剂量胰岛素 联合或不联合口服降糖药治疗后血糖控制不佳的 型糖尿病患者中开展胰岛素与达格列净联合治疗的研究 获 得了与前述联合方案研究相似的结果 周时 胰岛素联合达 格列净 的 和空腹血糖均较基线显著下降 与联 合安慰剂相比的下降值分别为 和 周 周和 周时 胰岛素联合达格列净 的 均 较基线显著下降 与联合安慰剂相比的下降值分别为 和 均 P 周和 周时 胰岛素联合达格列净 或 的 也较基 线值显著下降 与联合安慰剂相比的下降值分别为 和 均 P 另外 周和 周时胰岛素联合 达格列净 的空腹血糖均较基线显著下降 联合达格列 净与联合安慰剂分别 和 P 值分别为 和 而胰岛素联合达格列净 或 的空腹血糖降幅同样显著 联合达格列净与联合安慰剂 分别 为 和 P 分 别 为 和 达格列净与格列美脲 吡格列酮 或西格列汀 联合 治疗的 周分析结果表明 联合达格列净治疗的 均较基 线值显著下降 与联合安慰剂相比的下降值 达格列净 联合分别为 均 P 联合 分别为 均 P 联合达 格列净治疗组空腹血糖相对基线的变化值为 而联合安慰剂组为 联合达格列净 与联合安慰剂相比均 P 格列美脲 或 吡格列酮 与达格列净联合治疗也能使餐后血糖显著下降 达格列净 或 或安慰剂联合格列美脲的餐后 血糖分别为 和 联合达格列净与联 合安慰剂相比均 P 达格列净 或 或 安慰剂联合吡格列酮的餐后 血糖分别为 和 联 合 达 格 列 净 与 联 合 安 慰 剂 相 比 均 P 卡格列净联合二甲双胍与格列美脲联合二甲双胍相比 周时卡格列净 联合二甲双胍在降低 方面 具有非劣效性 联合二甲双胍的有效性 优于格列美脲联合二甲双胍 卡格列净联合二甲双 胍在降低空腹血糖方面 或 分别为 和 略优于格列美脲联合二甲双胍 总体上 关于 卡格列净联合治疗 包括与二甲双胍 二甲双胍及磺脲类 二甲 双胍及吡格列酮 吡格列酮 胰岛素等联合 的 期临床研究显 示 周时卡格列净 或 使 显著 下降 较基线值变化幅度分别为 和 与安慰剂或活性对照相比的下降值 同时空腹血糖 也显著降低 较基线值变化幅度分别为 和 与安慰剂或活性对照相比的下降值 艾格列净的 期临床研究显示 周时艾格列净 或 联合治疗 包括与二甲双胍 二甲双胍与磺脲 中华内分泌代谢杂志 年 月第 卷第 期 类 吡格列酮 胰岛素等联合 可显著降低 较基线变化 幅度分别为 和 与安慰 剂或活性对照相比的下降值 同时空腹血糖也显著降低 较基 线变化幅度分别为 和 与安慰剂或 活性对照相比的下降值 五 的临床安全性 低血糖 达格列净单药治疗的低血糖事件发生率为 联合二甲双胍 吡格列酮 或西格列 汀 的低血糖事件发生率均约为 与安慰剂相比无显著差 异 与格列美脲联合时 低血糖事件发生率升高 周时 达 格列净 和安慰剂分别为 和 与胰岛素联合时 低血糖事件发生率也有所升高 周时 达格列净 和安慰剂分别为 和 周时 达格列净 及安慰剂分别为 和 周时 达格列净 及安慰剂分别为 和 达格列 净联合格列美脲或胰岛素时的低血糖发生率升高 可能由后两 者相关的低血糖风险所致 卡格列净治疗时低血糖事件发生率较低且大多与安慰剂 相似 卡格列净单药治疗的低血糖事件发生率为 与格列美脲联合二甲双胍相比 卡格列净联合二甲双 胍组低血糖发生率较低 周时 卡格列净 和格列美脲分别为 和 卡格列净联合胰岛 素使用时低血糖不良事件发生率增加 周时 卡格列净 和安慰剂分别为 和 艾格列净治疗时低血糖事件发生率也较低且与安慰剂无 差异 艾格列净单药治疗的低血糖事件发生率 与格 列美脲联合二甲双胍相比 艾格列净联合二甲双胍组低血糖发 生率较低 周时 和格列美脲分别为 和 艾格列净联合磺脲类使用时低血糖不良事件增多 周时 和安慰剂分别为 和 而在联合胰岛素使用情况下 周时低血糖不良事 件发生率在 和安慰剂分别为 和 泌尿生殖道感染 类药物均报告泌尿生殖道感 染事件发生率增加 包括达格列净 卡格列净在内 这可能与尿 糖浓度升高进而导致尿道病原体增生有关 针对安慰剂对照的达格列净研究进行汇总分析 显示 达格列净组泌尿生殖道感染事件发生率高于安慰剂组 达格 列净 短期治疗 短期加长期治疗相关的泌尿道感染发生 率分别为 安慰剂分别为 达格列净 短期治疗 短期加长期治疗相关的生殖道感染发生率分 别为 安慰剂分别为 就亚洲人 群 而言 发生泌尿生殖道感染的患者不多 安慰剂 达格列 净 以及 泌尿道感染发生率分别为 和 生殖道感染发生率分别为 和 大 多数泌尿生殖道感染事件为轻至中度 几乎没有患者因此而停 药 且经常规抗菌治疗后即可有效管理并缓解 肾盂肾炎罕 见 发生率 与安慰剂治疗组相当 此外 尽管达格列净 给药剂量越高 相关的糖尿程度越长 但达格列净与泌尿生殖 道感染之间并未发现明确的剂量效应关系 卡格列净也与生殖道感染增加相关 尤其对于女性患 者 另外还可引起渗透性利尿相关不良事件 如多尿及尿 频 增多 总体上 和安慰剂的泌尿道和生 殖道不良事件发生率分别为 和 和 和 同样 艾格列净治疗导致的泌尿生殖道事件也多于安慰 剂 和安慰剂泌尿道和生殖道不良事件发 生率分别为 和 和 和 肾脏安全性 达格列净治疗早期估计肾小球滤过率 出现暂时性生理性轻度下降 这并非意味着肾功能进 行性不全 而是代表更多的钠输送至致密斑 使得机体经由管 球反馈来进行自我调节 随着时间延长 周后 能够逐 渐回复基线期水平并维持 年之久 达格列净不推荐用于 肾功能中度至重度不全 终末期肾脏病 正在接受透析治疗 使 用袢利尿剂或血容量衰竭的 型糖尿病患者 但轻度肾功 能不全的患者无需调整剂量 卡格列净治疗时 无论肾功能正常还是慢性肾功能不全的 型糖尿病患者 均有报告轻度 急性 下降 对于 的患者 卡格列净最大 剂量推荐为 对于 的患者 不应使用卡格列净 艾格列净用于 期慢性肾功能不全患者时 出 现轻度下降 但各个肾功能不全组在治疗完成 周时 均 恢复基线值 艾格列净不应用于 的患者 用于 的患者时 应更加密切的监测肾功能 根据欧盟用药处 方信息 至少为每年 次 心血管事件 已有研究对达格列净进行心血管风险评估 研究在进行中 截至目前 共 项 meta 分析提供了针对整体人群以及具有心血管疾病既往史的 亚组患者数据 结果均显示达格列净治疗 型糖尿病时不会导 致不可接受的心血管高风险 总体上各研究终点 包括心血管 死亡 心肌梗死 卒中 不稳定性心绞痛 计划外的冠脉血管重 建以及因心衰引起的住院等 风险比 达格列净 vs 安慰 剂 另外 最近刚刚发表的一项在欧洲 亚洲 美国 加拿 大和阿根廷开展的 期研究 在 例心血管事件高风险 具有心血管疾病既往史 的患者 岁 的患者高血 压既往史 年 队列中评估了达格列净的长期安全性和有 效性 分析发现达格列净在降低 减轻体重以及降压方 面的疗效显著优于安慰剂 P 岁与 岁年龄 组获得了相似的有效性结果 且维持超过 周 整个治疗 期间 达格列净能够被很好地耐受 第 届欧洲糖尿病研究协会 年会上 公布了 研究结果 该研究采用随机 双盲 安慰剂对照设计 共纳入 例 型糖尿病且伴明确心血管 疾病的患者 按 随机分为艾格列净 艾格列 净 或安慰剂治疗组 主要复合终点为心血管死 中华内分泌代谢杂志 年 月第 卷第 期 亡 非致死性心肌梗死 非致死性卒中 中位随访 年 结果显示 在常规治疗基础上 例艾格列净治疗 组患者中共发生 次主要终点事件 例安慰剂组患者 中共发生 次主要终点事件 对 鉴于 为一类新研发的药物 就心血管转归等重要 终点的长期影响而言 这方面的数据还不完善 需要更长时间 来观察和收集更多的上市后研究证据 膀胱肿瘤 达格列净对靶点 具有高度选择性 而 在人类膀胱组织中并不表达 达格列净组观察到的 膀胱癌几乎全部在治疗前即已存在 膀胱癌多由血尿而得 以诊断 临床前数据认为达格列净不会促进先前已存在的膀 胱癌生长 临床研究证实 达格列净不会导致统计学意义 上的膀胱癌病例增多 尽管达格列净治疗与膀胱癌是否存 在因果关系不能完全排除 但很可能是由于达格列净治疗组患 者因泌尿系感染而经常检查尿液使膀胱癌更多地被检出 为 安全起见 在欧洲已建议达格列净不与吡格列酮联用 六 总结 以达格列净为代表的 药物研究数据证实 无论单 药或是联合治疗 均疗效确切且耐受性良好 无严重不 良事件 是一类安全有效的新型降糖药 在 年最新颁布的 型糖尿病高血糖管理指 南 指出 若 在二甲双胍最大耐受剂量下单药治疗 个 月后仍未达标 则 是 种可选药物之一 可用于联合治 疗 另外 若患者不能耐受或存在二甲双胍禁忌证 可考虑 作为起始治疗 参 考 文 献 迸 中华内分泌代谢杂志 年 月第 卷第 期 惫 惫 狈 溎 溎 溎 溎 收稿日期 本文编辑 朱鋐达 本文由阿斯利康投资 中国 有限公司赞助 中华内分泌代谢杂志 年 月第 卷第 期

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