恶性淋巴瘤临床诊断新进展课件_1

B细胞淋巴瘤的诊断与治疗 杨树军河南省肿瘤医院郑州大学肿瘤医院内科 郑州450008 注意事项 一定要 活检 一定要 免疫组化 一定要 骨髓活检 穿刺 一定要 规范治疗 一定要 严格随访 详细地址和2 4个电话 固定电话 国际NHL预后因素指数 IPI 具有5个预后意义因素 1 年龄60岁2 分期 期vs 期3 结外受侵1个部位4 ECOG状态0 1vs 25 LDH水平正常vs升高 国际NHL预后因素指数 IPI 根据预后因素 计算并评估分度为 分组所占不良因素数1 低危 0 12 低中 23 高中 34 高危 4 5意义 低危CR87 5年OS73 常规化疗 高危CR44 5年OS26 需更强的化疗方案 规范诊断模式 NHLB细胞来源 分型 弥漫性 大淋巴细胞II B B组症状 分期 侵及范围 如双颈 纵隔 预后指数 IPI等 要做 免疫组化流式细胞FISH基因重排 弥漫大B细胞 31 复合淋巴瘤 13 套细胞 6 外周T细胞 6 2 其他亚型 9 滤泡性 22 小淋巴细胞 6 边缘带B细胞MALT型 5 边缘带B细胞结节型 1 淋巴浆细胞 1 ArmitageJOandWeisenbergerDD JClinOncol 1998 16 2780 2795 NHL各型淋巴瘤发病 问题 诊断进展传统化疗靶向药物 化疗乙肝治疗周期疗效差 耐药 造血干细胞发育 干细胞 前B细胞 B1套细胞 中心母细胞 中心细胞 边缘带细胞 B2记忆细胞 浆细胞 免疫母细胞 浆样细胞 骨髓 淋巴结 B细胞的发育转化示意图 抗原刺激 初级滤泡 次级滤泡 髓索髓窦 滤泡母细胞 终末细胞 干细胞 前B细胞 B1套细胞 中心母细胞 中心细胞 边缘带细胞 B2记忆细胞 浆细胞 免疫母细胞 浆样细胞 骨髓 淋巴结 B细胞的发育转化与B细胞淋巴瘤的关系示意图 抗原刺激 初级滤泡 次级滤泡 髓索髓窦 MCL ALLB LBL DLBCL DLBCL FLHD MZL CLLSLL LPL浆细胞瘤MM CLLSLL DLBCL BL 淋巴瘤分类的理念基础 细胞系分化 发育过程Immature mature na ve GC plasmacellgdvsab cytotoxic helper基因 ALK cyclinD1临床特征Site extranodal specialsitesImmunestatus AIDS PTLD病毒 EBV HHV8 HTLV 1 WHOB 淋巴组织肿瘤分类 2008 B淋巴母细胞白血病 淋巴瘤B淋巴母细胞白血病 淋巴瘤 NOSB淋巴母细胞白血病 淋巴瘤 具有重现性细胞遗传学异常B淋巴母细胞白血病 淋巴瘤 具有t 9 22 q34 q11 2 BCR ABL1B淋巴母细胞白血病 淋巴瘤 具有t v 11q23 MLL重排B淋巴母细胞白血病 淋巴瘤 具有t 12 21 p13 q22 TEL AML1 ETV6 RUNX1 B淋巴母细胞白血病 淋巴瘤 具有超二倍体B淋巴母细胞白血病 淋巴瘤 具有亚二倍体 亚二倍体ALL B淋巴母细胞白血病 淋巴瘤 具有t 5 14 q31 q32 IL3 IGHB淋巴母细胞白血病 淋巴瘤 具有t 1 19 q23 p13 3 E2A PBX1 TCF3 PBX1 T淋巴母细胞白血病 淋巴瘤 霍奇金淋巴瘤结节淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤典型霍奇金淋巴瘤结节硬化型典型霍奇金淋巴瘤富含淋巴细胞的典型霍奇金淋巴瘤混合细胞性典型霍奇金淋巴瘤淋巴细胞消减型典型霍奇金淋巴瘤移植后淋巴细胞增殖性疾病 PTLD 早期损伤浆细胞增生感染性单核细胞增多样PTLD多形性PTLD单一形态的PTLD B 及T NK 细胞型 典型霍奇金淋巴瘤型PTLD 慢性淋巴细胞白血病 小淋巴细胞淋巴瘤前B细胞白血病脾边缘区淋巴瘤毛细胞白血病脾淋巴瘤 白血病 未分类 脾弥漫红髓的小B细胞淋巴瘤毛细胞白血病 变异型淋巴浆细胞淋巴瘤华氏巨球蛋白血症重链病Alpha重链病Gamma重链病Mu重链病浆细胞瘤骨的孤立性浆细胞瘤髓外浆细胞瘤粘膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤 MALT淋巴瘤 结内边缘区淋巴瘤儿童结内边缘区淋巴瘤滤泡性淋巴瘤儿童滤泡性淋巴瘤原发于皮肤的滤泡中心淋巴瘤 套细胞淋巴瘤弥漫大B细胞淋巴瘤 DLBCL NOS富含T 组织细胞的大B细胞淋巴瘤原发于中枢神经系统的DLBCL原发于皮肤的DLBCL 腿型老年性EB病毒阳性的DLBCL与慢性炎症相关的DLBCL淋巴样肉芽肿病原发于纵隔 胸腺 的大B细胞淋巴瘤血管内大B细胞淋巴瘤ALK阳性的大B细胞淋巴瘤浆母细胞性淋巴瘤HHV8相关的大B细胞淋巴瘤多中心Castleman病原发性渗出性淋巴瘤伯基特淋巴瘤B细胞淋巴瘤 不能分类型 具有介于弥漫大B细胞淋巴瘤与伯基特淋巴瘤之间的特征B细胞淋巴瘤 不能分类型 具有介于弥漫大B细胞淋巴瘤与典型霍奇金病之间的特征 前体细胞 侵袭性B细胞 HL和PTLD 惰性B细胞 淋巴瘤诊断 诊断进展分类 分型越来越细引导 肿瘤 的分类由 形态 向 形态 分子生物学等 过度 诊断分型对临床有何指导意义 DLBCL分子分型与预后判定 分类 预后意义 AlizadehAA etal Nature 2000 403 HansCP etal Blood 2004 103 DLBCL预后相关分子标记 PTEN与弥漫性大B细胞淋巴瘤患者的预后Kaplan Meier生存分析 无病生存 p 0 349 总生存 p 0 483 PTEN与弥漫性大B细胞淋巴瘤患者的预后 抑癌基因PTEN与DLBCL预后无关P53与DLBCL预后有关 淋巴瘤诊断 诊断分型对临床有何指导意义 可以指导临床开展更加规范的个体化治疗 提高临床疗效 寻找新的治疗方法和治疗靶点 病情介绍 男性 52岁 2008 2 26入院 间断性上腹部疼痛1月余 加重10天 体格检查 左锁骨上可触及一大小约2 3cm淋巴结 质硬 固定 无压痛 其余表浅淋巴结 左肺呼吸音低ECOG3 既往史 17年前发现乙肝 大三阳 现口服 博路定 高血压病史3年 2005年11月 2年3个月前 因 急性心梗 北京阜外医院行 冠脉支架植入术 现口服药物 美卡索 新洛地平片 倍他乐克片 血压维持120 160 90 110mmHg 高血脂2年 现口服 舒降脂 2年半前 发现血糖高 现口服 拜糖平片 血糖波动7 0 9 0mmol L PET CT 2008 2 25 实验室检查 血常规 正常 乙肝 表面抗原 e抗原 核心抗体IgG 其余 肝功能 间接胆红素 5 4 6 06 9 23 总蛋白 61 70 64 83 白 球 1 27 1 5 2 5 其余 血糖 8 35 3 9 6 1 肾功能 肌酐 106 45 104 其余 电解质 正常 心肌酶 乳酸脱氢酶 387 109 245 a 羟丁酸脱氢酶 298 72 182 其余 骨穿 未见异常2008 8 26 左锁骨上淋巴结活检术 实验室检查 病理 NHL 弥漫大B 活化细胞型 CD20 MPO TdT Clin D1 CD10 ALK Mum 1 ki 67 80 CD5 CD3 CD45RO CD79a EMA CD68 CD15 CD30 bcl 2 bcl 6 彩超 腹膜后实性占位 左胸腔中量积液 流式细胞 动态心电图窦性心律 多发房性早搏 心率变异性低下 GCB CD10 Bcl 6 MUM1 Non GCB CD10 Bcl 6 MUM1 诊断 1 NHL 弥漫大B 活化细胞型 期 侵及范围 左锁骨上 腹腔 腹膜后 胰尾后腹主动脉周围 左侧胸腔积液 aa IPI3 ECOG3 LDH 期 2 高血压病3级 极高危组 3 型糖尿病 4 高血脂症 5 冠脉支架置入术后 6 乙肝 HBV DNA 1 103 ml NHL的治疗方法 细胞毒药物治疗化疗单药联合高剂量自体干细胞移植放疗 生物治疗免疫治疗 靶向治疗单克隆抗体美罗华免疫放射 RIT 免疫毒素细胞因子免疫调节剂肿瘤疫苗反义核酸技术 异基因造血干细胞移植常规非清髓性 CHOP对比各种方案治疗侵袭性淋巴瘤 DLBCL 总生存率比较 Fisheretal NEnglJMed 1993 328 1002 年 患者死亡3年生存预测CHOP 212268854 m BACOD2239352 ProMACE CytaBOM2339750 MACOP B2189350 0 1 2 3 4 5 6 生存率 剂量密集治疗 CHOP 21d14d增加药物治疗 CHOP VP 16 BLM 传统化疗提高疗效 对DLBCL患者进行化疗NHL B 1 2德国研究 DSHNHL Pfreundschuhetal Blood 2004 104 626 1584 随机分组 CHOP 21q3w 6 n 176 CHOP 14q2w 6 n 172 评估 年轻患者 低和低中危DLBCL N 710 CHOEP 21q3w 6 n 185 CHOEP 14q2w 6 n 177 老年 初治 DLBCL患者 N 689 年轻DLBCL患者的化疗 德国研究 EFS Pfreundschuhetal Blood 2004 104 626 EFS OS 老年DLBCL患者的化疗 德国研究 EFS Pfreundschuhetal Blood 2004 104 1584 月 EFS OS 年轻DLBCL患者CHOPvsCHOEP 德国研究 总结 在CHOP方案中加入依托泊苷 CR率更佳 87 6 对79 4 P 0 003在CHOP方案中加入依托泊苷 5年EFS率更佳 69 2 对57 6 P 0 004治疗间期从21天减为14天 OS提高 P 0 05 Pfreundschuhetal Blood 2004 104 626 老年DLBCL患者化疗 德国研究 总结 在这群患者中 在CHOP方案中加入依托泊苷 缓解率 EFS或OS没有提高在接受CHOP方案治疗的患者中 治疗间期从21天减为14天 CR EFS P 0 003 和OS P 0 001 提高 Pfreundschuhetal Blood 2004 104 634 提高CHOPE剂量强度与密度能否提高疗效 DSHNHL随机 期研究 年轻患者 18 60y HD CHOPE 14VSHD CHOPE 21CTX 1000 1200 1400 1600mg m2 ADM 55 60 65 70mg m2 VP16 375 450 525 600mg m2n 139 HD CHOPE 1447例 HD CHOPE 2192例CHOPE 14只进行水平2 CHOPE 21完成水平4HD CHOP 14进行到水平2 很难继续完成治疗计划 期研究基于HD CHOPE 21进行 TrumperLetal AnnOncol 2008 19 30 538 544 提高CHOPE剂量能否提高疗效 DSHNHL随机 期研究 年轻患者 18 60y IPI 0 1 HD CHOPE 21VSCHOPE 21CTX 1400mg m2 ADM 65mg m2 VCR 2mg VP16 175mg m2 3 PDN 100mg 5n 389 HD CHOPE195例 CHOPE 21194例高剂量组不良反应明显增加 3 4度的中性粒细胞减少100 发热80 8 感染35 Pfreundschuhetal AnnOncol 2008 19 30 454 452 ACVBP 单纯化疗 CTXADMVDSPDNBLMHD MTXVP16IFO 局限期侵袭性淋巴瘤与CHOP 放疗对比EFS提高 P 0 001 DLBCL传统化疗 传统常规化疗进入 平台期 通过提高剂量强度和剂量密度 疗效很难进一步明显提高 改变传统的治疗方案 选择无交叉耐药方案的序贯和交叉组合 可能提高疗效 但化疗的不良反应明显加重 造血细胞支持大剂量治疗 费用和风险 靶向药物 CD20单抗 美罗华 治疗 靶向药物 治疗引领恶性肿瘤治疗新时代 CHOP 美罗华治疗初治老年DLBCL GELA LNH98 5研究 总生存 OS 7年随访 CoiffierB etal JClinOncol 2007 25 18S 8009 MInTstudy improvedoutcomeswithR chemoinyoung lowriskDLBCL PfreundschuhLancetOncol2006 7 379 91 Event freesurvival Overallsurvival Time years p 0 0001 1 0 0 8 0 6 0 4 0 2 0 Time years p 0 0001 R chemo chemo R chemo chemo Probability R CHOP21 年青 低危患者 高危DLBCL治疗 年轻高危 IPI 2 60岁 年轻高危患者的治疗 1 临床试验研究2 增加化疗密度或强度的化疗方案联合美罗华的研究 治疗 肿瘤治疗R CHOP21 2008 3 2开始 基础疾病治疗 R375mg m2 提前1天 CTX750mg m2 VCR2mg EPI75mg m2 PDN60mg d 减量 预防 肿瘤溶解综合症抽胸水 中量 化验 细胞 未胸腔注药 高血压高血糖高血脂乙肝心脏 肝脏 肾脏等不良反应 多学科参与治疗 修订诊断 期 治疗依据 NCCN 治疗总结 R CHOP21 7周期 末次化疗时间 2008 7 6 2008 7 27第6 7周期 更换EPI为脂质体阿霉素 监控 HBV DNA 1 103 ml 同步抗病毒治疗 出现HBV变异 调整药物 肝功能保护 原计划8周期 因乙肝病毒变异 到北京检查并调整治疗药物 4周期后 动态心电图改变计划休息1月后PET CT检查 治疗结束腹腔最大病灶对比 2008 2 252008 4 30 2008 8 29 后续治疗及随访 放疗科会诊 考虑到大瘤块 10cm 高危患者 残留灶放疗 2008 10 23放疗结束 患者现正常工作半年随访1次 DLBCL靶向治疗 靶向药物 化疗 已成为一线标准治疗 DLBCL靶向治疗思考 如何进一步提高疗效 年轻 高危患者 强调临床试验治疗中存在问题 乙肝 问题R 美罗华6 Vs8 耐药 疗效差 乙肝流行病学 全球4亿人患慢性乙肝 每年100万人死于相关疾病DNA病毒通过血液及体液传播亚非拉国家有2 8亿人感染HBV我国一般人群HBsAg阳性率约9 09 中国约有1 3亿HBV携带者其中1 4可能发展为慢肝 肝硬化和肝癌每年新增肝炎患者 100万 死亡 30万接种与未接种乙肝疫苗人群HBsAg 率为4 51 和9 51 我国NHL患者HBsAg阳性率24 77 75 80 为B细胞淋巴瘤 中华实验和临床感染病杂志 2008 1 临床消化病杂志 2006 18 4 196 淋巴瘤合并乙肝的危害性 免疫抑制可能激活HBVHBVDNA在肝细胞复制增加转氨酶升高肝功能受损爆发性肝衰宿主免疫恢复时免疫介导的肝细胞损伤加重肝损害常出现于免疫化疗结束后4 36个月 至少6个月 HBV再激活患者超过5 将死于肝衰竭 SlideCourtesyofEmmyLudwigMillerMD 免疫化疗可激活HBV HBsAg 淋巴瘤化疗致HBV再激活率约40 60 高于其它肿瘤2 3倍鉴别药物性肝损伤 VOD 脂肪肝 肝硬化等美罗华联合化疗可发生相关病毒激活 如HBV HCV CMV等2年内收到HBV携带者再激活报告5例均接受化疗或免疫抑制剂治疗1例61岁男性死亡 DLBCL接受RCHOP7周期后1例29岁女性死亡 因结缔组织病用泼尼松龙治疗2个 澳大利亚药物不良反应咨询委员会 ADRAC 2006年第3期公报 Yeoetal JMedVirol2000 62 299 307 为什么病毒会再激活 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 52 100 HBV与淋巴组织有亲嗜性淋巴瘤患者免疫状态低下高剂量激素B淋巴细胞缺乏体液免疫降低HBV负荷量高年轻 天 LauGKKetalBlood2002 LauGKKHepatolInt2008 LalazarGetalBrJHaematol2007 如何在乙肝患者中安全使用美罗华 应对措施 严密监测 乙肝五项HBVDNA生化抗病毒治疗以提高抗肿瘤治疗耐受性和安全性HBsAg BNHL患者并不禁用但需慎用美罗华免疫化疗 HBsAg HBeAg HBeAg ALT 2ULNHBVDNA 1 104 5 治疗前1 6周至治疗后应用拉米夫定100mgpo 不用激素 如何观察监测 监测ALT和HBV标志 HBVDNA 前3个月每月1次 以后每3 6个月1次肝硬化和HBeAg HBVDNA阳性者可增加监测HBsAg转阴 HBeAg转阴 Anti HBe转阳 RICOVER 60研究 PfreundschuhM LancetOncol2008 结果R CHOP14较CHOP14 可提高EFS PFS和OS 3yrOS78 1 vs67 7 8xR CHOP14不比6xR CHOP14疗效更优 6or8疗程 美罗华 R CHOP14较之CHOP14在61 80岁的患者中 能否提高总体疗效 老年研究DSHNHLB 2 CHOP 14 老年 选择CHOP14 3 4 p 0 561 1 6xCHOP 142 8xCHOP 143 6xCHOP 14 6xR4 8xCHOP 14 8xR 66 63 53 47 PfreundschuhM etal 2008LancetOncol 9 2 84 DLBCL的一线治疗 RICOVER60研究6 8疗程CHOP 14方案 美罗华治疗老年DLBCL 3年无事件生存 8 R CHOP21和8 R CHOP14的疗效比较 GELALNH 036B研究 DelarueR etal Blood ASHAnnualMeetingAbstracts Nov2009 114 406 该试验共纳入202例60至80岁的初治DLBCL患者 旨在比较8疗程美罗华 联合8疗程CHOP21或8疗程CHOP14的疗效差异 患者入组后 随机接受8 R CHOP21或8 R CHOP14治疗 与8 R CHOP14相比 8 R CHOP21的疗效表现出更佳的趋势 两组间的疗效比较 P值无统计学意义 DelarueR etal Blood ASHAnnualMeetingAbstracts Nov2009 114 406 老年患者R CHOP方案 治疗相关非淋巴瘤死亡R CHOP14 R CHOP21仍为首选 RICOVER 60 1 加入利妥昔单抗进一步改善了老年患者的预后 年轻患者未评估 2 对老年患者予R CHOP 14方案治疗时 治疗6周期的OS优于8周期继发于非淋巴瘤死亡 NCCN2009 1 2B MInTstudy improvedoutcomeswithR chemoinyoung lowriskDLBCL 无失败生存TTF的亚组比较 CHOPvs CHOEP R CHOPvs R CHOEP 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 1 0 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 0 55 3 65 1 p 0 04 月 概率 月 概率 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 1 0 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 0 R CHOEP n 181 80 4 R CHOP n 197 82 9 CHOP n 187 CHOEP n 180 p 0 67 MPfreundschuh etal ASCO Abstract6529 年轻 CHOP E 年轻低危R CHOP E方案 DSHNHLB 1 CHOP ER CHOPE21 R CHOPE14 MInTstudy 年轻低危患者在加入美罗华后这种差异变得中和2年TTFR CHOEP R CHOP82 9 80 4 尚未有结果 R CHOP方案周期 R CHOPR CHOP LNH98 5研究 老年 8疗程美罗华 CHOP21成为标准方案 MInT研究 年轻低危 6疗程美罗华 CHOP成为标准方案RICOVER60研究 老年 6周期美罗华 CHOP14成为标准方案 6周期 8周期 机体组织 单克隆抗体 免疫系统 抗体浓度 肿瘤负荷 肿瘤 影响美罗华疗效的因素 美罗华 一种鼠 人嵌合单克隆抗体 鼠可变区 与B细胞上的CD20特异性结合 人kappa恒定区 人IgG1与效应细胞的Fc区域结合 参与效应机制作用 嵌合性IgG1 AdaptedfromRybaketal ProcNatlAcadSciUSA 1992 89 3165 CD20状态影响 CLL NK T等效应细胞影响 KoeneHR etal Blood1997 90 1109 1114 Dall OzzoS etal CancerResearch2004 64 4664 4669 NK Fc RIIIa 158V IgG1 NK Fc RIIIa 158F IgG1 人IgG1与Fc RIIIa 158VVNK细胞结合的亲和性远远高于Fc RIIIa 158FFNK细胞 FC RIIIa多态性影响了人IgG1的结合 美罗华与免疫效应细胞的亲和性 与疗效相关 TTP 月 Survival 中位随访 35月 区间31 41 1 0 0 8 0 6 0 4 0 2 0 0 10 20 30 40 0 50 CartronG etal Blood2002 99 754 758 FL病人 n 49 Fc RIIIa 158VV Fc RIIIa 158Fcarriers 在huCD20 鼠模型中 肿瘤反应与美罗华剂量相关 Dayd D etal Blood2009 113 3765 3772 对照组 n 6 6mg kg n 6 12mg kg n 6 20mg kg n 6 40mg kg n