老年人血脂异常的治疗 卒中预防的他汀

老年人血脂异常的治疗 心脑有何不同 卒中预防的他汀治疗 贺茂林北京大学医学部北京世纪坛医院神经内科 总胆固醇 1 2 1 0 0 8 前瞻性观察研究 45个前瞻性队列研究共包括450 000个体平均随访16年13 397次卒中事件 ProspectiveStudiesCollaboration Lancet 1995 346 1647 1653 校正的卒中发生率 175 200 225 250 早期流行病学研究 胆固醇水平与卒中风险关系不明确 血清胆固醇mg dL mmol L 缺血性卒中死亡相对危险 350 977 M F U6y 对多种混杂因素校正后 IsoH etal NEnglJMed 1989 320 904 910 胆固醇水平与缺血性卒中相关 缺血性卒中危险比率 总胆固醇水平 mmol L IntJEpidemiol 2003 32 563 572 亚太地区29项前瞻性研究荟萃分析 在冠心病人群中 随着TC水平增高 缺血性卒中的危险也增加TC每增加1mmol L CAD人群缺血性卒中危险增加25 0 1 2 3 4 5 60 60 79 80 99 100 119 120 139 140 159 160 179 180 中国LDL C水平与缺血性心脑血管病有关 赵冬 中国人群10年心血管病发病危险的评估和应用 危险比率 LDL C水平 mg dl 胆固醇与卒中的关系 血脂异常是缺血性脑卒中 TIA的重要危险因素之一 其中LDL C升高 缺血性卒中 TIA风险增加 降低胆固醇可以减少卒中 TIA风险吗 非他汀试验 他汀试验 50 25 0 25 50 50 25 0 25 50 卒中变化 10 20 30 10 20 30 40 胆固醇变化 胆固醇变化 降低胆固醇不一定减少卒中的发生 HELSINKI LRC OSLO POSCH UPJOHN CDP2 WHO y 4 5 0 12xR2 0 0005 y 15 0 69xR2 0 20 LIPID WOSCOPS 4S CARE MIRACL NapolePDetal EuropeanHeartJournal 2002 23 1908 1921 他汀试验脑卒中一级预防荟萃分析 ASCOT LLA ALLHAT LLT PROSPER HPS GREACE MIRACL GISSI LIPID AFCAPS TexCAPS Post CABG CARE WOSCOPS 4S SMALLTRIALS 汇总分析 95 CI 0 79 0 73 0 85 试验 1 0 他汀更好 对照更好 1 2 0 8 0 6 0 4 0 2 AmarencoPetal Stroke 2004 35 2902 2909 26项实验 包括90000病人的荟萃分析 他汀能够减少21 卒中危险性 AmarencoPetal Stroke 2004 35 2902 2909 危险性比率 LDL C降低幅度 LDL C每降低10 卒中的危险性降低15 6 他汀试验荟萃 降低LDL C水平 卒中风险降低 降压治疗 立普妥10mg降脂治疗 40 冠心病 立普妥降胆固醇治疗可在降压治疗的基础上进一步显著降低冠心病和脑卒中 脑卒中 16 SeverPSetal Lancet2003 361 1149 1158 21 1 5 24 1 7 51 3 6 83 5 8 立普妥 48 11 69 39 2 8 脑卒中 31 16 59 34 2 4 冠脉血管重建 36 9 55 77 5 5 急性冠脉事件 37 17 52 p 0 001 127 9 0 主要终点 危险性比率危险降低 CI 安慰剂 事件 N 随机化后病人 2 4 6 8 1 1 2 立普妥更好安慰剂更好 CARDS 立普妥降低糖尿病卒中风险48 ColhounHM etal DiabetMed 2002 19 201 211 AmarencoPetal Stroke 2004 35 2902 2909 LDL C降低10 IMT减少0 73 年 StrokePreventionbyAggressiveReductioninCholesterolLevels积极降胆固醇预防卒中再发 SPARCL 研究设计 入选患者 双盲阶段 全球200多个中心6个月内发生过卒中或TIA无CHD史LDL C 100mg dl并 190mg dl 阿托伐他汀80mg d 安慰剂 4732名患者 540个主要终点平均随访5年 主要终点致死或非致死脑卒中 TIA 短暂性脑缺血 CHD 冠心病 LDL C 低密度脂蛋白胆固醇TheSPARCLInvestigators CerebrovascDis 2003 16 389 395 基线特征 阿托伐他汀 安慰剂 注 单位 伴随 使用的药物 伴随药物 随机化时和随机化后任何时间服用的药物 ACEI 二氢吡啶衍生物 受体阻滞剂 血管紧张素II拮抗剂 利尿剂 随访期间患者使用的非研究用他汀 TheSPARCLInvestigators NEnglJMed2006 355 549 559 随访期间LDL C变化 基线LDL C 133mg dl 140 120 60 20 0 平均LDL C mg dl 100 80 40 1月 基线 时间 3月 6月 1年 2年 3年 4年 5年 6年 研究结束 安慰剂 129mg dl 阿托伐他汀 73mg dl 治疗后平均LDL C水平 7 38 1 主要终点 阿托伐他汀显著降低卒中再发相对危险达16 16 12 8 4 0 致死或非致死卒中 1 0 2 3 4 5 6 随机分组后时间 年 安慰剂 阿托伐他汀 16 RRR 调整后HR 95 CI 0 84 0 71 0 99 P 0 03 治疗效果使用COX比率风险模型对地域 入选时的事件 从入选时事件开始的时间 性别和基线年龄均进行了预设分析调整 次要终点 阿托伐他汀显著降低主要冠脉事件的危险35 8 6 4 2 主要冠脉事件 0 0 1 2 3 4 5 6 随机分组后时间 年 治疗效果使用COX比率风险模型对地域 入选时的事件 从入选时事件开始的时间 性别和基线年龄均进行了预设分析调整 安慰剂 阿托伐他汀 35 RR 调整后HR 95 CI 0 65 0 49 0 87 P 0 003 死亡率 肝脏和肌肉不良事件 根据SPARCL研究结果推算 46例患者接受阿托伐他汀治疗5年 可预防1例次卒中事件 29例患者治疗5年 可预防1例次主要心血管事件 虽然阿托伐他汀组出血性卒中稍微增多 但阿托伐他汀治疗使患者总体明显获益 他汀预防缺血性卒中 TIA专家建议 2007 有缺血性卒中或 TIA的患者 应尽早完善血脂检查 基线LDL C 2 6mmol L 100mg dL 者 建议他汀类药物治疗 将LDL C降至2 6mmol L 100mg dL 以下 并定期监测血脂水平 他汀类药物预防缺血性卒中 短暂性脑缺血发作的专家建议 中华内科杂志 2007 46 1 81 82 基于SPARCL研究证据 AHA ASA新指南进一步扩大了他汀强化干预人群 2006卒中二级预防指南 2008年更新指南 卒中合并冠心病或症状性动脉粥样硬化病的患者 他汀降LDL C的目标值为 100mg dl 对合并多种危险因素的极高危患者LDL C 70mg dl 基于SPARCL研究的证据 对于动脉粥样硬化性卒中或TIA的患者 即使无冠心病病史 也推荐强化降脂治疗 以降低卒中和心血管事件风险 AdamsRJ etal Stroke 2008 39 基于SPARCL研究证据 ESO新指南进一步扩大了他汀干预人群 一级预防 应常规检测血胆固醇水平 如果胆固醇水平升高 如LDL C 150mg dl 3 9mmol L 建议进行生活方式干预 Class LevelC 和他汀治疗 Class LevelA 二级预防 非心源性的卒中患者 建议他汀治疗 Class LevelA CerebrovascDis2008 25 457 507 2008欧洲卒中指南 使用他汀我们担心什么 脑出血 肝脏 肌肉损害 低胆固醇与脑出血 04年荟萃分析 他汀治疗不会增加脑出血的危险 AmarencoPetal Stroke 2004 35 2902 2909 他汀更好安慰剂更好 Statinvsusualcare Arecentmeta analysisdemonstratedthatstatintherapydoesnotincreaseriskofhemorrhagicstrokevscontrol 07年荟萃分析 他汀治疗没有增加脑出血 AnnPharmacother2007 41 1937 45 4D 2005 4S 1994 CARDS 2004 CARE 1996 HPS 2002 LIPID 1998 MEGA 2006 MIRACL 2001 SPARCL 2006 所有 0 64 0 22 1 85 0 20 0 00 1 92 2 95 0 26 无限 0 33 0 08 1 44 0 96 0 66 1 41 2 00 0 83 4 80 1 17 0 58 2 36 0 14 0 00 1 29 1 67 1 09 2 55 1 11 0 77 1 60 RR 95 CI 他汀治疗显著降低所有心血管事件和卒中风险 未显著增加出血性卒中风险 2008年的荟萃分析 他汀未增加出血性卒中风险 AmJMed 2008Jan 121 1 24 33 SPARCL亚组分析 LDL C水平并不与出血相关 Stroke 2007 38 3198 3204 统计4731例患者的55 046个LDL C测量值 并将基线LDL C值与之后的测量值对比的结果 出血事件没有增加卒中 31 主要CHD事件 37 需血管再通事件 47 所有CV事件 34 SPARCL研究 基线LDL C水平及LDL C降低的幅度与出血风险并不相关 Neurology 2008 SPARCL研究 脑出血史 BP 160 100mmHg 男性及年龄增长增加出血风险 Neurology 2008 如何看待出血 现有证据表明 长期使用他汀治疗未发现增加脑出血的风险 基于SPARCL研究结果 对有脑出血病史或脑出血高风险人群应权衡风险和获益 建议谨慎使用 治疗坚持情况 100 80 60 40 20 0 1 0 2 3 4 5 6 随机分组后时间 年 百分比 安慰剂 阿托伐他汀 中途退出HR 0 75 p 0 001 中途加入HR 0 41 p 0 001 他汀使用净差 78 SPARCL研究 采用盲法测定LDL C值作为判断是否服用他汀的依据 STROKE 2007年12月 SPARCL研究 和LDL C没变化或上升组比