心力衰竭的抗凝治疗参考幻灯片.ppt

心力衰竭的抗凝治疗 1 CHF是日益严重的临床问题 慢性心力衰竭 chronicheartfailure CHF 是一个常见并且日益严重的临床问题 普通人群患病率为2 3 65岁以上患病率为6 10 1多数CHF的并发症与血栓相关 心衰患者脑卒中 肺栓塞和周围动脉栓塞事件比一般人群高 轻度心衰患者每年脑卒中发生率为1 5 重度心衰每年则为4 2 1 DicksteinK etal EurHeartJ 2008 29 19 2388 244 2 NguyenKN etal AmJCardiol 1997 15 115 119 2 心力衰竭合并房颤抗凝治疗心力衰竭并发症 血栓栓塞预防及治疗老年心衰患者的抗凝治疗 3 慢性心衰患者需要抗凝吗 慢性心衰合并房颤 毋庸置疑2006年ACC AHA ESC心房颤动处理指南 IA类指证2008年ESC急慢性心力衰竭诊断治疗指南 IA类指证2016年ESC急慢性心力衰竭诊断治疗指南 IA类指证 慢性心衰合并窦性心律 难以决策临床研究显示抗凝治疗并未使心衰患者获益 4 心衰患者缺血性卒中发生率增高 SCD HeFT研究显示 在80岁以上的普通人群缺血性脑卒中的年发生率为0 1 0 5 而CHF患者为1 5 3 5 认为可能与左心室射血分数 leftventricularejectionfraction LVEF 下降有关 FreudenbergerRS etal J Circulation 2007 115 20 2637 2641 5 SAVE研究显示心衰患者EF越低 脑卒中风险越高EF每下降5 脑卒中风险就增高18 Lohetal NEnglJMed1997 336 251 257 6 NOMAS研究证实 LVEF下降是缺血性脑卒中的危险因素 Hays etal J Stroke 2006 37 7 1715 1719 7 2016年ESC房颤危险因素及合并心血管疾病 共列出15项致房颤的危险因素 并根据HR值进行了危险分层包括基因 年龄 高血压 心衰 瓣膜病 心肌梗死 甲状腺功能 肥胖 糖尿病 COPD OSA CKD 抽烟 饮酒 剧烈运动 8 9 2016ESC心衰合并房颤患者抗凝需要评估卒中和出血风险 CHA2DS2 VASc和HAS BLEDscores 10 新型抗凝药物的出现 11 12 心衰亚组 利伐沙班组主要疗效终点和安全性终点发生率与华法林组相当 意向性治疗人群 主要疗效终点 卒中或全身性栓塞 HR0 91 0 74 1 13 CircHeartFailpublishedonlineMay30 2013 累积的事件发生率 100患者 年 累积的事件发生率 100患者 年 HR1 05 0 95 1 15 主要安全性终点 大出血或临床相关非大出血 心力衰竭合并房颤抗凝治疗心力衰竭并发症 血栓栓塞预防及治疗老年心衰患者的抗凝治疗 13 心衰合并血栓栓塞的发生机理 心衰时心腔内血流缓慢 湍流以及心腔扩大 室壁运动减弱心衰时外周静脉血液回流缓慢 因而容易引起VTE 继而引起肺栓塞心衰时具有高凝状态 14 心衰血栓形成的病理生理血流异常 血管壁异常和血液成分异常 心衰患者心腔扩大 收缩力降低 局部室壁运动异常和合并AF都会使心腔内血流缓慢淤滞造成血栓形成 严重心衰患者血浆黏滞度 纤维蛋白原 凝血酶 抗凝血酶 复合物 血纤维蛋白肽A和D 二聚体水平升高1 心衰患者神经内分泌系统也被激活 血浆中血管紧张素 和内皮素水平升高2 心衰内皮功能不全表现为一氧化氮生物活性降低 一氧化氮减少促进单核细胞和血小板黏附在内皮组织上 诱发血栓形成3 心衰血小板异常主要表现为血小板平均数量增加和寿命缩短 血小板活性异常和血小板聚集能力增加 循环的血小板聚集增加与血管阻力增加有关4 1 Gibbs etal Circulation 2001 103 1746 1751 2 Sbarouni etal AmHeartJ 1994 127 3 607 612 3 ChongAY etal Circulation 2004 110 13 1794 1798 4 FischerD etal EurHeartJ 2005 26 1 65 69 15 CHF是静脉血栓的独立危险因素 LVEF越低 静脉血栓风险越高 Adjustingforotherriskfactors patientswithCHFweremorelikelytodevelopVTEthanpatientswithoutCHF withanadjustedoddsratio OR of2 6 95 confidenceinterval CI 1 4to4 7 Howell J JClinEpidemiol 2001 54 8 810 816 16 推荐使用Caprini评分对VTE风险进行评估 2014 2015年中国肿瘤相关静脉血栓栓塞症的诊断与治疗专家共识 17 VTE危险因素合并存在 加剧VTE风险 DVT发生率 危险因素数量 AndersonFAJr etal Circulation 2003 107 23Suppl1 I9 16 18 2016ESC心衰患者血栓风险增高患者应抗凝治疗 19 心力衰竭合并房颤抗凝治疗心力衰竭并发症 血栓栓塞预防及治疗老年心衰患者的抗凝治疗 20 老年患者具有自身独有因素 老年患者心血管疾病 脑血管疾病 呼吸系统疾病 糖尿病较常见 且症状与体征不典型老年患者通常还伴有肾功能损害 对口服抗凝药易过敏 其他合并用药互相作用 孙诚谊 等 中国实用外科杂志 2009 2 176 178 李小鹰 等 中华老年医学杂志 2015 34 4 345 352 AndreottiF etal EurHeartJ 2015 36 46 3238 49 生理因素 制动 老年住院患者由于生理因素 身体各种功能受限 如行动不便 疾病因素 血液因素 老年人群多种凝血因子的血浆水平变化易导致高凝状态 21 老年人合并其他危险因素 显著增加VTE风险 OR值 Weill EngererS etal JAmGeriatrSoc 2004 52 8 1299 304 基于医院的多中心 病例对照研究 在19家医院老年科筛选年龄 65岁的患者并临床观察超过16个月 共纳入310例症状性DVT患者和310例随机选择的受试者作为对照 筛查23项潜在危险因素 22 老年心衰患者抗凝治疗 急性心衰 病情重 患者卧床时间较长 需要短期应用低分子肝素预防血栓形成 心衰合并心房颤动 权衡风险后选择抗凝 心衰合并心腔内附壁血栓 心衰继发于急性肺栓塞 瓣膜置换术后心衰 型和 型肺动脉高压合并右心衰 慢性心衰因其他因素 骨折 长期卧床等 23 合并用药多 冠脉事件风险高 肾功能下降 依从性不佳 老年患者 老年房颤患者面临众多挑战 出血风险增高 24 抗凝率低一定程度源于现有抗凝药物华法林存在诸多局限性 关于出血和卒中风险的数据支持INR范围推荐为2 0 3 0 INR INR不达标栓塞或出血风险高 FusterV etal Circulation2006 114 e257 e354 25 NOACs与传统抗凝药物相比 使用更加简便 无需根据性别 年龄 体重 轻度肝肾功能不全调整剂量 临床中仅限于少数特殊患者长期采用肝素类药物1天1次注射治疗 PerzbornE etal NatRevDrugDiscov 2011 10 1 61 75 26 PerzbornE etal NatRevDrugDiscov 2011 10 1 61 75 拜瑞妥 符合理想抗凝药物应具备的特点 老年患者抗凝药物安全 合理 有效 27 老年患者肾功能加速下降需特殊关注 人体30 40岁后 肾脏的重量开始逐渐减轻 GFR进行性下降 65 70岁以后肾功能下降速度加快 70 80岁肾脏的重量下降约20 30 2 Fehrman EkholmI etal ScandJUrolNephrol 2004 38 1 73 7 HoangK etal KidneyInt 2003Oct 64 4 1417 24 机体步入老年以后 肾脏发生增龄性改变 肾单位数目减少 GFR逐步下降 70岁以后GFR以每年1 05ml min的速率下降1 肾功能下降 28 有一个不能忽略的临床问题 肾功能增龄性减退 据报道 成人GFR每年下降0 4to2 6ml min 产生机制与慢性炎症 氧化 RAAS系统对细胞的损伤以及使修复能力减弱 心血管疾病等相关表现为肾小球滤过率 钠重吸收 钾分泌 VitD3生成 酸性物质的排泄 对激素的反应以及调节作用等的下降 Gekle M Kidneyandaging Anarrativereview Exp Gerontol 2016 http dx doi org 10 1016 j exger 2016 03 013 29 各NOAC体内肾脏代谢及清除途径存在差异 达比加群 阿哌沙班 利伐沙班 依度沙班 HeidbuchelH etal Europace 2013May 15 5 625 51 达比加群说明书 30 备注 图表数据均基于各自SmPCs 非头对头比较1 RivaroxabanSmPC 2 DabigatranSmPC 肾功能不全患者 利伐沙班血药浓度更稳定 31 轻度肾功能不全 CrCI50 79ml min中度肾功能不全 CrCI30 49ml min重度肾功能不全 CrCI15 29ml min 31 利伐沙班是目前唯一对肾功能不全特定剂量进行验证的NOAC 1 PatelMRetal NEnglJMed 2011 365 10 883 891 2 GrangerCBetal NEnglJMed 2011 365 11 981 992 3 GiuglianoRPetal NEnglJMed 2013 369 22 2093 2104 4 ConnollySJetal NEnglJMed 2009 361 12 1139 1151 32 ROCKETAF肾功能不全亚组证实 利伐沙班有效降低中度肾功能不全房颤患者卒中 ITT人群 利伐沙班15mg 20mgOD有效预防房颤的卒中发生 1 PatelMRetal NEnglJMed 2011 365 10 883 891 2 FoxKAetal EurHeartJ 2011 32 19 2387 2394 33 老年人胃肠道功能下降 胃黏膜防御修复机制退化 海峡药学 2001 02 86 87 中国中西医结合学会虚证与老年医学专业委员会 2015 3 Gastroenterology 2007Dec 133 6 1938 47 大多是研究某种药物的消化道不良反应 没有发现对老年人整体的消化道不良反应发生率的流行病学资料 胃肠道功能下降 34 成分 甲磺酸达比加群酯制剂 胶囊 酒石酸颗粒 酸性环境溶解吸收 酒石酸颗粒在胃内崩解 瞬间释放大量酸性物质 刺激胃粘膜 无需考虑胃肠内的酸碱值 对胃肠道的刺激少 与达比加群相比 利伐沙班对胃肠道刺激更小 成分 利伐沙班制剂 片剂 不受H2受体拮抗剂和抗酸剂导致的胃内PH变化的影响 BLOOD 2012 119 13 3016 3023 JThrombThrombolysis 2014 37 217 233 ClinPharmacokinet 2014 53 1 16 35 35 老年人合并用药多22 的药物不良反应由药物间相互作用引起 一项纳入768例社区老年人的研究显示 89 20 的老年人长期服药 平均每人服药 2 88 2 02 种 药物间相互作用 22 的药物不良反应是由药物间相互作用引起的 中国医院用药评价与分析 2011 11 1053 1054 CritRevOncolHematol 2003Nov 48 2 133 43 合并用药多 36 胺碘酮对利伐沙班的影响很小 肌酐清除率 50ml min时需谨慎使用胺碘酮轻度增加达比加群血浆浓度 如果仅存在达比加群与胺碘酮的药物相互作用无需剂量调整 P gp在药物吸收转运过程 除了利伐沙班外 和肾清除过程中可发生药物相互作用CYP3A4在利伐沙班和阿派沙班肝清除中可有影响通过上述两个途径代谢的药物可能会与NOAC产生竞争性影响 从而升高NOAC血浆浓度 Europace 2013 15 625 651 NOACs的药代动力学特点及药物相互作用 达比加群和依度沙班与维拉帕米联用时需减少剂量 或服用时间间隔2小时以上 NOACs与维拉帕米 NOACs与胺碘酮 37 2015EHRA更新 NOAC与抗心律失常药联用药代动力学特点及药物相互作用 禁止合用 可维持原剂量 但若有2种以上黄色合用需专家评价 需调整剂量 H Heidbucheletal Europace2015 说明书指定剂量从5mg减少到2 5mg 一日两次 如果三个条件都满足 年龄 80岁 体重 60Kg 血清肌酐 1 5mg dL 重量和肾功能调节后年龄无明显影响 新指南更新 利伐