肾素血管紧张素系统抑制药利尿药与脱水药

第23章肾素 血管紧张素系统抑制药Renin AngiotensinSystemInhibitors 第一节肾素 血管紧张素系统 renin angiotensinsystem RAS 肾素 血管紧张素系统是由肾素 血管紧张素及其受体构成的重要体液系统 在调节心血管系统的正常生理功能与高血压 心肌肥大 充血性心力衰竭等的病理过程中具有重要作用 肾素血管紧张素系统 作用于Renin AngiotensinSystem RAS 的药物分类 1 ReninAntagonists肾素抑制剂2 AngiotensinConvertingEnzymeInhibitors ACEI 3 AngiotensinReceptorAntagonists血管紧张素受体特异性阻断药 Angiotensinogen Angiotensin Angiotensin BloodPressure Convertingenzyme Convertingenzymeinhibitors Angiotensin receptor Renin Reninantagonists Angiotensin receptorantagonists 2 前药与活性药许多ACEI为前药 prodrug 如依那普利等含有一COOC2H5 它必须在体内转化为一COOH 成为依那普利酸 enalaprilat 才能与Zn2 结合起作用福辛普利 fosinopril 的一POOR必须转化为含一POOH的福辛普利酸 fosinoPrilat 才能起作用 二 药理作用与应用基本药理作用阻止Ang 的生成及其作用 ACEI阻止Ang 的生成 从而取消Ang 收缩血管 刺激醛固酮释放 增加血容量 升高血压与促心血管肥大增生等作用有利于高血压 心力衰竭与心血管重构的防治 保存缓激肽的活性 ACEI保存缓激肽激活激肽B2受体激活磷酯酶C PLC 产生IP3释放细胞内Ca2 激活NO合酶产生NO细胞内Ca2 增加也激活细胞膜上的磷酯酶A2 PLA2 诱生PGI2 NO与PGI2都有舒张血管 降低血压 抗血小板聚集与抗心血管细胞肥大增生重构作用 保护血管内皮细胞与抗动脉粥样硬化作用 ACEI有保护血管内皮细胞的作用 恢复内皮细胞依赖性的血管舒张作用多种ACEI有抗动脉粥样硬化作用 同时降低血浆脂质过氧化 提示与抗氧化作用有关 抗心肌缺血与心肌保护作用 此心肌保护作用可能与激肽B2受体 PKC等有关 对胰岛素敏感性的影响 卡托普利及其他多种ACEI能增加糖尿病与高血压患者对胰岛素的敏感性 可能是由缓激肽介导的 阻止心血管病理性重构 ACEI能防止心肌肥大与血管重构 该作用与其降压作用无关 动物实验表明此作用可能和缓激肽B2受体有关 临床应用治疗高血压 ACEI治疗高血压疗效确切轻中度高血压病人单用ACEI加用利尿药增效 比加大ACEI的剂量更有效肾性高血压因其肾素水平高 ACEI特别有效对心 肾 脑等器官有保护作用 且能减轻心肌肥厚 阻止或逆转心血管病理性重构 对伴有心衰 糖尿病或肾病的高血压病人 ACEI优先考虑 优越性 适于各型高血压 不伴有反射性心率加快可使血管形态发生变化 提高血管顺应性 长期应用不易引起电解质紊乱和代谢障碍 治疗充血性心力衰竭与心肌梗死 能降低心衰患者死亡率 改善充血性心力衰竭预后 延长寿命 其效果比其他血管舒张药和强心药好 为近代心衰治疗的一大进步能降低心肌梗死并发心衰的病死率 能改善血流动力学和器官灌流 治疗糖尿病性肾病和其他肾病 对1型和2型糖尿病 均能改善或阻止肾功能的恶化 对其他原因引起的肾功能障碍如高血压 肾小球肾病 间质性肾炎等也有一定疗效 且能减轻蛋白尿 但对肾动脉阻塞或肾动脉硬化造成的双侧肾血管病 ACEI能加重肾功能损伤 详见不良反应 三 不良反应ACEI的不良反应轻微 病人一般耐受良好 除偶有恶心 腹泻等消化道反应或头昏 头痛 疲倦等中枢神经系统反应外 主要的不良反应如下 1 首剂低血压与药物吸收快慢 生物利用度的高低有关2 咳嗽无痰干咳是ACEI较常见的不良反应 西方报道发生率为6 12 东方女性不吸烟者与老年人更高 是被迫停药的主要原因 3 高血钾ACEI减少Ang 生成 使依赖Ang 的醛固酮减少 因此血钾升高4 低血糖能增强对胰岛素的敏感性 降低血糖在1型与2型糖尿病患者均可有此作用 5 肾功能损伤在肾动脉阻塞或肾动脉硬化造成的双侧肾血管病患者 ACEI加重肾功能损伤 6 妊娠与哺乳可引起胎儿畸形 胎儿发育不良甚至死胎 亲脂性强的ACEI如雷米普利与福辛普利从乳汁中分泌 故孕妇和哺乳妇忌服 7 血管神经性水肿多发生于口腔和面部 发生的机制与缓激肽及代谢产物有关8 含一SH化学结构的ACEI的不良反应 含有一SH基团的卡托普利可产生味觉障碍 皮疹与白细胞缺乏等 四 常用ACEI的特点 卡托普利 captopril 是第一个口服有效的含巯基ACEI 药理作用特点 降压作用起效快 口服后30min开始降压 1h达高峰 降压效果与患者的RAS活动状态有关 含有一SH基团 有自由基清除作用 对与自由基有关的心血管损伤如心肌缺血再灌注损伤有防治作用 临床应用 1 高血压2 充血性心力衰竭3 心肌梗死4 糖尿病性肾病是FDA唯一批准的用于该疾病治疗的ACEI卡托普利禁用于双侧肾动脉狭窄患者 第三节血管紧张素 受体 AT1受体 拮抗药一 基本药理作用与应用AT1受体拮抗药 在受体水平阻断RAS 对AT1受体有高度选择性 亲和力强 作用持久 具有作用专一的特点 AT1受体被阻滞后 Ang 收缩血管与刺激肾上腺释放醛固酮的作用受到抑制 产生治疗作用同时 AT1受体被阻滞后 反馈性地增加血浆肾素2 3倍 导致血浆Ang 浓度升高 激活AT2受体 进而激活缓激肽一NO途径 产生舒张血管 降低血压 抑制心血管重构等作用 有益于高血压与心力衰竭的治疗 血管紧张素II受体阻断药 代表药物氯沙坦 losartan 缬沙坦 valsartan 厄贝沙坦 irbesartan 坎替沙坦 candesartan 依普沙坦 eprosartan 替米沙坦 telmisartan 特点对AT1受体有高度选择性 亲和力强 作用专一且持久 氯沙坦Losartan 药理作用 1 降血压选择性阻断AT1受体 阻滞血管紧张素 介导的血管收缩 醛固酮释放 促心肌和血管平滑肌增殖等效应 导致外周阻力下降 2 促进尿酸排泄抑制肾小管对尿酸的重吸收 作用短暂 临床应用1 高血压降压特点1 口服起效快2 作用维持久 24h平稳降压 3 6周后达最大效应3 不良反应较ACEI少较少引起干咳及血管神经性水肿 但仍可致低血压及高血钾 禁用于妊娠患者 氯沙坦Losartan 临床应用2 改善左心室肥厚3 治疗充血性心力衰竭4 治疗心肌梗死5 防治血管成形术后再狭窄6 肾脏保护作用 氯沙坦Losartan 第24章利尿药和脱水药 第一节利尿药 概述 作用于肾脏 增加电解质及水排泄 产生利尿作用的药物 主要用于治疗水肿 也可用于高血压 尿崩症 高钙血症的治疗 利尿药作用的生理学基础 肾脏 由肾单位组成肾单位生成的尿液 肾小球滤过肾小管和集合管的重吸收肾小管的分泌 H K NH3 肾小球的滤过除血细胞 蛋白质及与蛋白质结合的成分都可滤过每天滤过180升 但只排出1 2升尿液一般难通过增加肾小球滤过率实现利尿 肾小管和集合管的重吸收 一 近曲小管 重吸收原尿中60 65 的Na H2O CO2H2CO3H HCO3 Na 被转运至上皮细胞Na K ATP酶 碳酸酐酶 乙酰唑胺 二 髓袢降支细段 存在水通道 仅对水通透 对Na 和尿素不通透管腔内渗透压逐渐升高 三 髓袢升支粗段髓质部和皮质部重吸收原尿中的30 35 的Na 不伴水的重吸收肾调节尿液稀释和浓缩功能的重要部位对Na 的重吸收机制 Na K 2Cl 同向转运蛋白 高效利尿药的重要作用部位 四 远曲小管近端 重吸收原尿中的5 10 的Na 对水几无通透性 尿液进一步稀释 Na Cl 同向转运蛋白甲状旁腺激素 PTH 钙通道Na Ca2 交换系统Ca2 的重吸收 中效利尿药的重要作用部位 五 集合管再吸收5 Na 重吸收方式 Na H 交换Na K 交换醛固酮调节水的重吸收受抗利尿激素 加压素 的调节 利尿药分类 碳酸酐酶抑制剂 如乙酰唑胺 袢利尿药 又称高效能利尿药 主要作用于髓袢升支粗段 如呋噻米 噻嗪类 又称中效能利尿药或Na Cl 同向转运子抑制药 主要作用于远曲小管近端 如氢氯噻嗪 保钾利尿药 又称低效能利尿药 作用于远曲小管远端和集合管 拮抗醛固酮作用 减少K 排出 如螺内酯 渗透性利尿药 又称脱水药 主要作用于髓袢和肾小管 如甘露醇 高效能利尿药 Highefficacydiuretics 呋塞米furosemide 速尿 药理作用 1 使肾小管对Na 的重吸收由原来的99 4 下降为70 80 利尿作用强大2 袢利尿药通过对血管床的直接扩张作用影响血流动力学 扩张全身静脉 增加心力衰竭患者全身静脉容量 降低左室充盈压 减轻肺淤血 扩张肾血管 增加肾血流量 促进PGs的合成有关 利尿作用机制 抑制髓袢升支Na K 2CI Cotransporter Na K CI 重吸收减少 髓质间液NaCl减少 渗透压降低 集合管重吸收水减少 尿排Na K CI 水 Ca2 Mg2 增加 K 重吸收减少 管腔液正电位下降 Ca2 Mg2 重吸收减少 1 吸收 口服吸收迅速 iv 5min起效2 分布 血浆蛋白结合率大3 与吲哚美辛和丙磺舒竞争近曲小管有机酸分泌途径 体内过程 临床应用 1 急性肺水肿和脑水肿2 其他各类严重水肿 心 肝 肾性 3 急慢性肾功能不全4 加速毒物排泄5 急性高血钙 不良反应 1 水与电解质紊乱 2 耳毒性 并用氨基糖苷类易发生 且可致永久性耳聋 3 高尿酸血症4 其它 高血糖 高血脂 胃肠道反应 过敏反应等本类其他药物 依他尼酸 ethacrynicacid 利尿酸 布美他尼 bumetanide 药物相互作用1氨基糖苷类 耳毒性2第一 二代头孢 肾毒性3阿司匹林 华法令 出血4糖皮质激素 低血钾 中效能利尿药 噻嗪类thiazide本类药物作用相似 仅所用剂量不同 但均能达到同样效果 氢氯噻嗪 hydrochlorothiazide 是本类药物的代表药 常用的噻嗪类尚有氯噻嗪 chlorothiazide 其他如吲哒帕胺 indapamide 氯噻酮 chlortalidone 氯酞酮 等它们虽无噻嗪环但有磺胺结构 其利尿作用与噻嗪类相似 中效能利尿药Moderateefficacydiuretics 噻嗪类 氯噻嗪chlorothiazide氢氯噻嗪hydrochlorothiazide氢氟噻嗪hydroflumethiazide卞氟噻嗪bendroflumethiazide环戊噻嗪cyclopenthiazide氯噻酮chlortalidone吲哒帕胺indapamide美托拉宗metolazone 1 利尿作用diuresis增加NaCl和水的排出 温和持久 作用机制 抑制远曲小管近端Na Cl 共转运子 抑制NaCl再吸收 a 促进K Na 交换 排出Na K Cl b 轻度抑制碳酸酐酶 HCO3 排出略 c 促进基质膜Na Ca2 交换 尿Ca2 d 促肾脏PG合成 非甾体类抗炎药干扰利尿作用 二 中效能利尿药Moderateefficacydiuretics 药理作用 二 中效能利尿药 2 抗利尿作用明显减少尿崩症患者的尿量和口渴症状 抗利尿作用机制不明 降低口渴感主要因为排钠使血浆渗透压降低3 降压作用常用降压药 早期通过利尿 血容量减少而降压 长期用药通过扩张外周血管降压 1 各种原因引起的轻 中度水肿2 高血压3 尿崩症4 特发性高尿钙伴有尿结石者 促进PTH调节的远曲小管Ca2 的重吸收 抑制尿钙的排出 临床应用 1 电解质紊乱 低血钾 低血钠 低血镁 低氯碱血症等 2 高尿酸血症 痛风者慎用 3 高血糖 降低糖耐量 糖尿病者慎用 高血脂 增加血清胆固醇和LDL cho 并伴有HDL的减少 4 过敏反应皮疹 皮炎 偶见溶血性贫血 血小板减少 坏死性胰腺炎 二 中效能利尿药 不良反应 三 低效能利尿药Lowefficacydiuretics作用弱 少单用 一般不作首选 保钾利尿药 螺内酯碳酸酐酶抑制药 乙酰唑胺 螺内酯spironolactone 安体舒通antisterone 化学结构与醛固酮相似是醛固酮的竞争性拮抗药 竞争远曲小管与集合管细胞浆内的醛固酮受体 干扰醛固酮调节的K Na 交换过程 使Na Cl 排出增多 K 的排出减少 保钾利尿药 特点 仅在体内有醛固酮存在时才发挥作用 排钠能力低 作用弱 显效慢 持续长 三 低效能保钾利尿药Lowefficacydiuretics 药理作用 1 治疗与醛固酮升高有关的顽固性水肿 肝硬化和肾病综合征水肿 2 充血性心力衰竭 三 低效能利尿药 螺内酯 临床应用 不良反应高血钾症 对肾功能不良及高血钾者禁用胃肠道反应 溃疡患者禁用中枢神经系统反应性激素样作用口渴 皮疹等 乙酰唑胺acetazolamide diamox 本药是现代利尿药发展的先驱 是磺胺的衍生物 又名醋唑磺胺diamox作用和作用机制抑制CA H 和H Na 交换 管内Na Na K 交换 Na 水 HCO3 和K 排出 利尿 很弱 抑制眼睫状体上皮细胞和中枢神经细胞中的CA 减少房水和脑脊液的生成及脑组织pH值 1 治疗青光眼 是应用最广的适应症2 预防急性高山病 减少脑脊液生成和降低脑脊液和脑组织的pH值 减轻症状 3 碱化尿液 初期应用 促进尿酸排泄4 纠正代谢性碱中毒 用于心衰病人使用过多利尿剂造成的代碱 迅速纠正呼酸继发的代碱 5 其他 癫痫的辅助治疗 伴低血钾的周期性麻痹 严重的高磷酸盐血症 三 低效能利尿药 乙酰唑胺 应用 1 过敏反应2 代谢性酸中毒 体内HCO3 减少可导致高氯性酸中毒3 尿结石 HCO3 减少可导致磷酸盐尿和高钙尿4 失钾 补充KCL5 其他 嗜睡 感觉异常 肾衰者CNS毒性 三 低效能利尿药 乙酰唑胺 不良反应 利尿药的临床应用原则 1 心性水肿 轻 中度 噻嗪类 钾盐或留钾利尿药 重度 高效类 留钾利尿药2 肾性水肿 原发性和继发性肾小球疾病 噻嗪类急性肾衰早期 高效类急性肾衰少尿期 噻嗪类严重肾衰 无尿期 禁用高效类 3 肝性