肝癌规范化治疗ppt课件

肝癌 内科依荷芭丽 迟 HCC数据 HCC占肝脏原发肿瘤首位 90 1男性肿瘤第五位 女性肿瘤第九位2 恶性肿瘤死亡率第三位3是肝硬化患者死亡的主要原因4年新发病例 560 000 年死亡病例 550 000 5 1 PerzJF etal JHepatol 2006 45 529 38 2 JelicS AnnOncol 2009 Suppl4 iv41 5 3 GarciaM etal AmericanCancerSociety 2007 www cancer org AccessedJan2010 4 LlovetJ JHepatol 2000 33 423 9 5 MarreroCR MarreroJA ArchMedRes 2007 38 612 20 SubjecttoPATHProgramDisclaimer HCC流行病学 HCC发病率不同的地域性时间相关性 不同地域有不同的时间相关性 种族差异性性别和社会地位差异性 致癌机理 无正常肝脏 继发于慢性肝炎 El SeragHB ClinLiverDis 2001 5 87 107 SubjecttoPATHProgramDisclaimer El SeragHB RudolphKL Gastro 2007 132 2557 76 HCC地域死亡率 每100 000人 Annualmortalityperregion Europe 54 000USA 19 000China Korea Japan 390 000 SubjecttoPATHProgramDisclaimer HCC高危因素和发病率 80 HCC与HBV或HCV相关 LlovetJM etal Lancet 2003 362 1907 7 Pisanietal CancerEpidemiolBiomarkersPrev 1997 6 387 400 SubjecttoPATHProgramDisclaimer 肝癌风险合并超重肥胖与正常体重人群对比荟萃分析 回顾性研究 173 463糖尿病病例对比650 620非糖尿病病例 患者无因急性或慢性肝脏疾病近一年内住院治疗 El SeragHB etal Gastroenterology 2004 26 460 8 824 263住院治疗美国退伍军人 1985 1990 肝细胞肝癌 317diabetes 2 39x105person years 515controls 0 87x105person years 肝细胞高位因素 糖尿病 SubjecttoPATHProgramDisclaimer 肝细胞肝癌 男性多于女性 DatabaseITA LI CA 2008 SubjecttoPATHProgramDisclaimer 肝细胞肝癌 人种差别 USA 遗传多态性 免疫应答 i e HCV 炎症反应酒精代谢 环境致癌胰岛素抗药性治疗反应 IFN 高危因素 ThorgeirssonSS etal Hepatology 2006 43 2Suppl1 S145 50 AvilaMA etal Oncogene 2006 25 3866 84 SubjecttoPATHProgramDisclaimer 2 veforarterialhypervascularizationamong AngiographyCTMRIDopplerUSor1 veplusAFP 400ng mL BruixJ etal JHepatol 2001 35 421 30 SubjecttoPATHProgramDisclaimer 非转移早期肝癌的诊断标准 肝功能分期Child Pugh分级肿瘤大小分期TNMVauthey 改良的TNM Izumi 改良的TNM JS 日本分期 联合分期 肝功能和肿瘤 OkudaCanceroftheLiverItalianProgram CLIP ChineseUniversityPrognosticIndex CUPI Japaneseintegratedstagingscore JIS BarcelonaClinicLiverCancer BCLC SubjecttoPATHProgramDisclaimer HCC分期 KudoM etal JGastroenterol 2003 38 207 15 WildiS etal BrJSurg 2004 91 400 8 DohmenK etal JGastroenterolHepatol 2004 19 1227 32 MarreroJA etal Hepatology 2005 41 707 16 HCC不同分期包含变量指标 1 肿瘤大小病变数量血管侵犯病变累及程度远处转移肝硬化Child Pugh分级实验室检查其他 门静脉血栓 AFP 腹水等 SubjecttoPATHProgramDisclaimer KudoM etal JGastroenterol 2003 38 207 15 WildiS etal BrJSurg 2004 91 400 8 DohmenK etal JGastroenterolHepatol 2004 19 1227 32 MarreroJA etal Hepatology 2005 41 707 16 SubjecttoPATHProgramDisclaimer HCC不同分期包含变量指标 2 WildiS etal BrJSurg 2004 91 400 8 日本分期 JS UICC2002TNM分期 SubjecttoPATHProgramDisclaimer WildiS etal BrJSurg 2004 91 400 8 T1期评定中的问题 1 定义太宽 符合肿瘤大小1cm肝功能分级Child PughA 5年无治疗预期生存期 50 而一个大小11cm肿瘤 肝功能分级Child PughB 5年无治疗预期生存期 5 两者均属同期肿瘤 SubjecttoPATHProgramDisclaimer TNMstageaccordingtoUICC2002 WildiS etal BrJSurg 2004 91 400 8 Tumorsingle 2cmwithoutvascularinvasionEvidenceofStageScore3factorsT1I02factorsT2II11factorT3III20factorsT4orT1 T3 N1 M1IV3Liverfunction Child PughclassA0B1C2TOTALrangescores 0 5 JapaneseIntegratedStaging JIS systemTNMstageofCancerStudyGroupJapan KudoM etal JGastroenterol 2003 38 207 15 SubjecttoPATHProgramDisclaimer Child Pugh评分 PughRN etal BrJSurg 1973 60 646 9 SubjecttoPATHProgramDisclaimer HCCChild Pugh分期与生存 KudoM etal JGastroenterol 2003 38 207 15 SubjecttoPATHProgramDisclaimer CLIP评分系统 总CLIP评分范围0 6 CLIPInvestigators Hepatology 1998 28 751 5 SubjecttoPATHProgramDisclaimer 早期HCC在多种分期中的判定 早期肝癌诊断在不同分期标准中均不够准确TNM分期 独立病灶 5cm 未限定肝功能状态 Child Pugh评分 未限定肿瘤大小 OKUDA和CLIP 涉及瘤负荷占肝脏体积 50 JIS分期较好 定义了较早期肝癌 JIS评分 0 较准确判定早期肝细胞肝癌 JIS评分 1 包括了门静脉血栓 或Child PughB或10cm的大肝癌 最好的确定早期肝癌分期为BCLC分期标准 SubjecttoPATHProgramDisclaimer KudoM etal JGastroenterol 2003 38 207 15 LlovetJM etal SeminLiverDis 1999 19 329 38 BCLC分期 预后和治疗分配体系 GriecoA etal Gut 2005 54 411 18 LlovetJM etal SeminLiverDis 1999 19 329 38 SubjecttoPATHProgramDisclaimer PEI RFA Sorafenib Stage0PST0 Child PughA Veryearlystage 0 1HCC 2cmcarcinomainsitu Earlystage A 1HCCor3nodules 3cm PST0 Advancedstage C Portalinvasion N1 M1 PST1 2 Endstage D Livertransplantation TACE Resection Curativetreatments Randomizedcontrolledtrials Associateddiseases Yes No 3nodules 3cm Increased Normal 1HCC Portalpressure bilirubin LlovetJM etal JNatlCancerInst 2008 100 698 711 StageDPST 2 Child PughC HCC Intermediatestage B multinodular PST0 StageA CPST0 2 Child PughA B BCLCstagingsystemandtreatmentstrategy SubjecttoPATHProgramDisclaimer 不能切除的 患者并不代表晚期 HCC Terminalstage PST0 2 Child PughA B Multinodular PST0 N1 M1 PST1 2 Intermediatestage PST 2 Child PughC Veryearlystage Single 2cm Earlystage Singleor3nodules Advancedstage Portalinvasion PST0 Child PughA BCLCstage0 A Survival36months BCLCstageB Survival16months BCLCstageC Survival6 4 8 months BCLCstageD Survival3months SubjecttoPATHProgramDisclaimer 中期或晚期肝癌患者的预后不佳1 70 80 肝癌患者在确诊时已为中晚期 失去根治机会1102肝癌患者生存分析2患者中不包括接受过根治性治疗 或终末期患者 Surgicalresection livertransplantationorethanolinjection Okudastage3orperformancestatus 3 1 LlovetJM Gastroenterology 2005 40 225 35 2 LlovetJM Hepatology 1999 29 62 7 HCC hepatocellularcarcinoma OS overallsurvival SubjecttoPATHProgramDisclaimer 化学治疗或内分泌治疗 晚期肝癌几乎无效 1 YeoW etal JNatlCancerInst 2005 97 1532 8 2 SciarrinoE etal Cancer 1985 56 2751 6 3 LeungTW etal ClinCancerRes 1999 5 1676 81 4 OkadaS etal Oncology 1993 50 22 6 5 HochsterHS etal JClinOncol 1985 3 1535 40 6 PohlJ etal Chemotherapy 2001 47 359 65 7 DunkAA etal JHepatol 1985 1 394 404 8 O ReillyEM etal Cancer 2001 91 101 5 9 ChaoY etal BrJCancer 1998 78 34 9 10 FuchsCS Cancer 2002 94 3186 91 11 LinDY etal Gastroenterology 1988 94 453 6 12 GETCH Hepatology 2004 40 1361 9 13 LlovetJM etal Hepatology 2000 31 54 8 14 YuenMF etal Hepatology 2002 36 687 9 15 DalhoffK etal BritishJCancer 2003 89 252 57 PIAF cisplatin IFN 2b doxorubicin Adriamycin and5 fluorouracil SubjecttoPATHProgramDisclaimer 晚期肝细胞肝癌治疗 BCLCC期 2005美国肝脏病研究协会 AASLD 推荐是 没有标准治疗 患者可以入组随机临床研究12008更新 sorafenib为标准治疗延长44 肝功能较好患者的生存2 3Sorafenib疗效在Asia Pacifictrial同样被进一步证实延长47 亚洲肝细胞肝癌患者的生存4 1 BruixJ etal Hepatology 2005 42 1208 36 2 LlovetJetal NEnglJMed 2008 359 378 90 3 LlovetJM etal JNatlCancerInst 2008 100 698 7114 ChengA Letal LancetOncol2009 10 25 34 SubjecttoPATHProgramDisclaimer BCLCstagingandtreatmentstrategy HCC StageA COkuda1 2 PST0 2 Child PughA B Stage0PST0 Child PughA StageDPST 2 Child PughC Veryearlystage 0 Single 2cmcarcinomainsitu Earlystage A 1 3nodules 3cm PS0 Intermediatestage B Multinodular PS0 Advancedstage C Portalinvasion N1 M1 PS1 2 Endstage D Single 3nodules 3cm Portalpressure bilirubin Increased Associateddiseases Normal No Yes Resection Livertransplantation CLT LDLT PEI RFA Chemoembolization Sorafenib Curativetreatments Randomizedcontrolledtrials RFA radiofrequencyablation PEI percutaneousethanolinjection LlovetJM etal JNatlCancerInst 2008 100 698 711 SubjecttoPATHProgramDisclaimer NCCNGuidelines 2009 NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology HepatobiliaryCancer V2 2009 Availableat www nccn org AccessedFebruary2010 SubjecttoPATHProgramDisclaimer JapanSocietyofHepatology consensus basedtreatmentalgorithmforHCC KudoM Oncology 2009 75Suppl1 1 12 SubjecttoPATHProgramDisclaimer ExtrahepaticmetastasisMainportalveintumorthrombus Resectable Sorafeniborsystemictherapytrial Resection RFA for 3cmHCC Solitarytumor 5cm 3tumors 3cmNovenousinvasion Child PughAChild PughBChild PughCChild PughA BChild PughC Transplantation TACE Supportivecare Localablation HCC ConfinedtotheliverMainportalveinpatent APASLworkingcommitteemeetingconsensusontreatmentguidelinesforHCC Tumor 5cm 3tumorsInvasionofhepatic portalveinbranches Yes No Child PughA BChild PughC OmataMetal APASLworkingcommitteemeetingconsensusonHCC APASLFebruary13 16 2009 HongKong SubjecttoPATHProgramDisclaimer HBVHCV酒精黄曲霉毒素B1 损伤 干细胞增殖停止星形细胞活化 慢性肝病 Livercirrhosis Abnormallivernodules Extensivescarring collagen 染色体不稳定 染色体重度不稳定和P53缺失 Hepatocellularcarcinoma 幼稚细胞结节 Hyperplasticnodule 分化好的 中等分化的 分化差的 增殖 坏死 FaraziPA DePinhoRA NatRevCancer 2006 6 674 87 肝细胞肝癌的组织病理学和分子病理学特征 SubjecttoPATHProgramDisclaimer 肝硬化 广泛瘢痕形成 肝脏结节形成 结节增生 肝细胞肝癌 肝细胞肝癌的发病机制与多个信号传导通路相关 细胞膜 c MYC c JUN Wnt受体 BcL XL BAD ERK1 2 MEK1 2 catenin GSK3 GBP DSH HBx Akt mTOR Raf PKC NF B Ras NF B PLC SHC GrB2 GEF PI3K PTEN p53 生存l转录和翻译 catenin HBx RTK FGFREGFRIGF IRc MET 受体r AdaptedfromAvilaMA etal Oncogene 2006 25 3866 84 SubjecttoPATHProgramDisclaimer 肝细胞肝癌的分子学发病机制 肝细胞肝癌的发病机制与多个信号传导通路相关肝细胞恶变是基于炎症 细胞再生 细胞增生 肝硬化 遗传 后天因素等肝细胞肝癌多伴有细胞信号通路失调 主要包括 1 2血管生成信号Ras Raf MEK ERKPI3K Akt mTORWnt catenin 分子治疗的主要靶点 1 ThorgeirssonS etal Hepatology 2006 43 S145 50 2 AvilaMA etal Oncogene 2006 25 3866 84 SubjecttoPATHProgramDisclaimer 肝细胞肝癌靶向治疗 临床研究 肝细胞肝癌临床研究全面展开Sorafenib的有效性 引发靶向治疗临床研究主要在早期和晚期患者临床研究 一线治疗 二线治疗及辅助治疗方面的研究 LlovetJM BruixJ JClinOncol 2009 27 833 35 SubjecttoPATHProgramDisclaimer AdaptedfromTanakaS AriiS CancerSci 2009 100 1 8 临床开发 分子靶向药物和其主要靶点 SubjecttoPATHProgramDisclaimer III期临床研究 分子靶向药物和其主要靶点 Sorafenibtargetsbothtumor cellproliferationandangiogenesisinvitro KIT Flt 3 RET Endothelialcellorpericyte VEGFR 2 PDGFR Tumorcell WilhelmSM etal CancerRes 2004 64 7099 109 Ras SubjecttoPATHProgramDisclaimer Primaryendpoints OS TTSPSecondaryendpoints TTP DCR safety PhaseIIISHARPandAsia Pacificstudies EligibilityAdvancedHCC ECOGPS0 2 Child PughA nopriorsystemictherapyStratificationMVSand orEHS ECOGPS 0vs1 2 geographicregion RANDOMIZE1 1 SHARP1 Asia Pacific2 RANDOMIZE2 1 Sorafenib400mgbid Placebo Sorafenib400mgbid Placebo Endpoints OS TTSP TTP DCR safety noprimaryendpointdefined n 299 n 303 n 150 n 76 1 LlovetJM etal NEnglJMed2008 359 378 90 2 ChengA L etal LancetOncol2009 10 25 34 SubjecttoPATHProgramDisclaimer Sorafenibconsistentlyincreasedoverallsurvivalindifferentglobalpatientpopulations HR hazardratio OS overallsurvival SHARP SorafenibHepatocellularCarcinomaAssessmentRandomizedProtocol LlovetJMetal NEnglJMed 2008 359 378 90 ChengA L etal LancetOncol 2009 10 25 34 Survivalprobability 1 00 0 75 0 50 0 25 Months 0 4 6 8 10 12 14 16 2 0 00 Sorafenib n 299 MedianOS 10 7months Placebo n 303 MedianOS 7 9months 18 HR 0 69 Survivalprobability 1 00 0 75 0 50 0 25 Months 0 4 8 12 22 0 00 Sorafenib n 150 MedianOS 6 5months Placebo n 76 MedianOS 4 2months 2 6 10 14 16 18 20 HR 0 68 SHARP1 Asia Pacific2 SubjecttoPATHProgramDisclaimer Asia Pacifictrial1vsSHARP2 baselinepatientcharacteristics 1 ChengA etal JClinOncol 2008 26 Abstract4509 UpdatedfromoralpresentationatASCO Chicago IL June2008 2 LlovetJM etal NEnglJMed 2008 359 378 90 SubjecttoPATHProgramDisclaimer SHARP sorafenibprolongsOSby44 andTTPby74 inpatientswithadvancedHCC LlovetJM etal NEnglJMed 2008 359 378 90 1 00 Survivalprobability 01234567891011121314151617 Sorafenib n 299 10 7monthsPlacebo n 303 7 9months Timefromrandomization months Probabilityofradiologicprogression 0123456789101112 Sorafenib n 299 5 5monthsPlacebo n 303 2 8months Timefromrandomization months 1 00 0 75 0 50 0 25 0 HR 0 69 95 CI 0 55 0 87 p 0 001 0 75 0 50 0 25 0 HR 0 58 95 CI 0 45 0 74 p 0 001 Overallsurvival Timetoprogression independentcentralreview SubjecttoPATHProgramDisclaimer SorafenibprolongsOSby47 andTTPby74 inAsia PacificpatientswithadvancedHCC ChengA L etal LancetOncol 2009 10 25 34 Overallsurvival Timetoprogression SorafenibMedian 6 5months 95 CI 5 6 7 6 PlaceboMedian 4 2months 95 CI 3 7 5 5 SorafenibMedian 2 8months 95 CI 2 6 3 6 PlaceboMedian 1 4months 95 CI 1 3 1 5HR S P 0 57 95 CI 0 42 0 79 p 0 001 Sorafenib Sorafenib SubjecttoPATHProgramDisclaimer Asia Pacificstudy1vsSHARP2 efficacysimilarinbothpatientpopulations 1 ChengA etal JClinOncol 2008 26 Abstract4509 UpdatedfromoralpresentationatASCO Chicago IL June2008 2 LlovetJM etal NEnglJMed 2008 359 378 90 3 LlovetJMetal Hepatology 2008 48 1312 27 SubjecttoPATHProgramDisclaimer Sorafenib在晚期肝细胞肝癌为标准治疗 Sorafenib是第一个也是迄今为止唯一延长肝细胞肝癌患者生存的药物在西方和东方不同人种 不同病因中得到验证疗效和安全性得到验证早期肝细胞肝癌的研究在进行中Sorafenib在肝细胞肝癌患者的安全性是在可控范围内的不良反应多为中度可预料和可管理的 LlovetJMetal NEnglJMed 2008 359 378 90 ChengA L etal LancetOncol 2009 10 25 34 SubjecttoPATHProgramDisclaimer 不同靶向药物治疗在实体瘤带来的获益 1 LlovetetalNEnglJMed 2008 359 378 90 2 HurwitzetalNEnglJMed 2004 350 2335 42 3 JonkersetalNEngJMed2007 4 SandleretalNEnglJMed 2006 355 2542 50 5 ShepherdetalNEnglJMed 2005Jul14 353 123 32 6 SlamonetalNEnglJMed 2001 344 783 92 7 MilleretalNEnglJMed 2007 357 2666 76 8 EscudierB etal NEnglJMed 2007 356 125 34 9 EscudierB etal JClinOncol 2009 27 3312 18 TableadaptedfromLlovetandBruix Hepatology2008 SubjecttoPATHProgramDisclaimer 抗血管生成药物耐药方式 适应性 逃逸 耐药 原发无效 BergersG HanahanD NatRevCancer 2008 8 592 603 SubjecttoPATHProgramDisclaimer 诱导预血管生成因子替代重建新生血管生成 BergersG HanahanD NatRevCancer 2008 8 592 603 SubjecttoPATHProgramDisclaimer BergersG HanahanD NatRevCancer 2008 8 592 603 募集骨髓衍生细胞促使新生血管生成 SubjecttoPATHProgramDisclaimer BergersG HanahanD NatRevCancer 2008 8 592 603 肿瘤血管外周防御细胞增加 SubjecttoPATHProgramDisclaimer BergersG HanahanD NatRevCancer 2008 8 592 603 营养缺乏和缺氧至肿瘤细胞侵袭增加 SubjecttoPATHProgramDisclaimer 抗血管生成药物耐药方式 适应性 逃逸 耐药 原发无效 BergersG HanahanD NatRevCancer 2008 8 592 603 SubjecttoPATHProgramDisclaimer EACH研究 试验设计 大型 开放 随机对照 多中心的 期临床试验 包括中国大陆 台湾 韩国和泰国等38家中心参与 ArmA FOLFOX4 OXA85mg m2iv h0 h2Day1 LV200mg m2iv h0 h2Day1 2 5FU400mg m2iv bolusDay1 2then600mg m2over22hoursinDay1 2 every2weeksArmB Doxorubicin Doxorubicin50mg m2iv onDay1 every3weeks 患者持续接受治疗直至疾病进展 出现不可耐受的毒性反应 死亡或原病灶已适合手术切除 随机分组 N 371 N 184 N 187 分层因素不同国家和地区疾病状态 BCLC分期 EACH研究 研究目的 主要研究目的 评价FOLFOX4与阿霉素 DOX 相比是否能够延长晚期HCC患者的总生存时间 OS 次要研究目的 比较两种方案的有效性与安全性 无进展生存期 PFS RECIST标准评价反应率 RR 疾病控制率 DCR 根据NCI CTCAEV 3 0评价安全性 EACH研究 主要入组标准 晚期无法手术切除的肝细胞肝癌 HCC 至少有1个可测量病灶 普通CT 2cm 螺旋CT或MRI 1cm 未接受过抗肿瘤治疗 手术除外 或介入 局部治疗后进展的患者足够的器官和骨髓功能储备 ChildPugh分期 A BBCLC分期 B CKPS 70 EACH研究 患者的地区分布 Percentageofpatients 70 14 11 TotalN 371 5 EACH研究 全部患者基线特征 EACH研究 全部患者基线特征 EACH研究 305例事件发生时RR和DCR差异 Analysisat266events EACH研究 305例事件时ITT分析 两组PFS差异 Probabilityofprogression Months Stratifiedlog ranktest EACH研究 305例事件时ITT分析 两组OS差异 Overallsurvivalrate Stratifiedlog ranktest Months EACH研究 305事件发生时ITT分析 EACH研究 结论 1 与应用DOX单药相比 FOLFOX4方案显著提高了中位总生存时间 mOS mOS 6 47movs 4 90mo P 0 0425 与与应用DOX单药相比 FOLFOX4方案显著延长了中位无进展生存时间 mOS mPFS 2 97movs 1 80mo P 0 0003 EACH研究 结论 2 与应用DOX单药相比 FOLFOX4方案显著提高了疾病控制率 DCR 和治疗反应率 RR DCR 52 vs 32 P 0 0001 RR 8 70 vs 2 76 P 0 0142 FOLFOX4方案的耐受性良好 不良反应易于控制 安全性较好 2010靶向治疗前景 在欧洲和美国已推荐Sorafenib治疗肝细胞肝癌的临床应用 主要由于其能够延长患者生存 当然 还需要进一步开发晚期肝细胞肝癌治疗手段 ZhuAX RaymondE ExpertRevAnticancerTher 2009 9 143 50 SubjecttoPATHProgramDisclaimer 美国肝脏病研究协会 AASLD 肝细胞肝癌临床研究指南 SubjecttoPATHProgramDisclaimer LlovetJM etal JNatlCancerInst 2008 100 698 711 贝伐单抗联合厄洛替尼 II期临床 开放 单臂 单中心 MDACC 入选条件进展期HCC既往接受过一线治疗Child PughA BECOG评分0 1 2治疗bevacizumab10mg kg每2周一次erlotinib150mg1次 日主要终点PFS16 16无进展期病例 ThomasMB etal JClinOncol 2009 27 843 50 SubjecttoPATHProgramDisclaimer ThomasMB etal JClinOncol 2009 27 843 50 贝伐单抗联合厄洛替尼 结果 SubjecttoPATHProgramDisclaimer II期单臂临床研究结果不能客观反应细胞生长抑制剂疗效 FreidlinB SimonR JClinOncol 2005 23 5094 8 SubjecttoPATHProgramDisclaimer 随机对比II期临床研究 60patients Bevacizumab erlotinib 60patients Sorafenib PatientswithadvancedHCC noprevioussystemictreatment Child PughclassA ECOGPS0 2 PrimaryendpointTTPSecondaryendpointsPFSResponserateOverallsurvivalSafetyandtolerability Studystartdate March2009Estimatedfinalanalysis March2011 RANDOMIZATION SubjecttoPATHProgramDisclaimer http clinicaltrials gov ct2 show NCT00881751 III期临床研究 分子靶向药物和其主要靶点 肝细胞肝癌III期临床研究 晚期HCC方案A Xvssorafenib一线治疗方案B X sorafenibvssorafenib一线治疗方案C Xvs最佳支持治疗 BSC 二线治疗 Sorafenib失败 其他早期肝癌中期肝癌 SubjecttoPATHProgramDisclaimer 600patients Sorafenib 600patients Sunitinibmalate http clinicaltrials gov ct2 show NCT00699374 PatientswithadvancedHCC noprevioussystemictreatment Child PughclassA ECOGPS0 1 PrimaryendpointOverallsurvivalSecondaryendpointsPFSTTPSafetyHealthstatus Studystartdate July2008Estimatedfinalanalysis July2012 RANDOMIZATION 方案A Xvssorafenib一线治疗 SubjecttoPATHProgramDisclaimer 525patients Sorafenib 525patients Brivanib PatientswithadvancedHCC noprevioustreatment Child PughclassA ECOGPS0 1 PrimaryendpointOverallsurvivalSecondaryendpointsTTPObjectiveresponseSafetyPKTTSPQoL Studystartdate May2009Estimatedfinalanalysis February2013 brivanibplacebo sorafenibplacebo RANDOMIZATION 方案A Xvssorafenib一线治疗 http clinicaltrials gov ct2 show NCT00858871 SubjecttoPATHProgramDisclaimer 450patients Sorafenib 450patients ABT 869 Patien