慢性淋巴细胞性甲状腺炎医学

1 慢性淋巴细胞性甲状腺炎 Chroniclymphocyticthyroiditis 内容 概述流行病学病因和发病机制病理临床表现实验室检查和辅助检查诊断与鉴别诊断治疗预后 Dr HakaruHashimoto 概述 日本学者Hashimoto于1912年首先报道桥本病Hashimoto sdisease HT 慢性淋巴细胞性甲状腺炎Chroniclymphocyticthyroiditis CLT 自身免疫性甲状腺炎 AIT Chronicautoimmunethyroiditis 桥本甲状腺炎Hashimoto sthyroiditis 萎缩性甲状腺炎atrophicthyroiditis 慢性淋巴细胞性甲状腺炎chronicautoimmunethyroiditis 无痛性甲状腺炎painlessthyroiditis 产后甲状腺炎postpartumthyroiditis 自身免疫性甲状腺炎autoimmunethyroiditis 概述 自身免疫性甲状腺炎分类 概述 自身免疫性甲状腺炎分类 流行病学 HT是导致甲减的最常见病因 每年5 递增女性多见 女性 男性9 10 1好发于30 50岁 产后 儿童流行率 0 4 1 5 中国 发病率 150 100000 美国 0 0 5 中国 高碘地区发病率增高占甲状腺疾病的20 25 TengW ShanZ TengX etal EffectofiodineintakeonthyroiddiseasesinChina NEnglJMed 2006 354 26 2783 93 病因和发病机制 遗传因素 HLA环境因素 高碘 硒缺乏 压力 污染等自身免疫因素 Th1免疫异常 TPOAb TgAb TSBAb Fas FasL Bcl 2 CD86 与其它AIT SLE SS 慢活肝 恶性贫血等 并存其它 与出生的季节 乳腺癌 甲状腺恶性淋巴瘤有关 25羟维生素D3降低有关 TengW ShanZ TengX etal EffectofiodineintakeonthyroiddiseasesinChina NEnglJMed 2006 354 26 2783 93 与硒缺乏的相关性 甲状腺对硒缺乏特别敏感 因为含硒蛋白质 含硒代半胱氨酸 在甲状腺激素的生物合成和代谢 抗氧化防御系统和氧化代谢 和免疫系统活动中起着重要的作用 硒缺乏地方性粘液水肿加重 自身免疫性甲状腺病的临床表现更多 轻度Graves眼病 GO 的患者中 硒补充可以起到改善软组织症状的作用 25羟维生素D3与甲状腺疾病相关性 与健康人群相比 三种常见甲状腺疾病 Graves病 桥本氏甲状腺炎和亚急性甲状腺炎 患者的血清25 OH D3水平明显偏低 其中桥本甲状腺炎患者血清25 OH D3水平最低 自身免疫性甲状腺疾病 Graves病与桥本甲状腺炎 患者血清25 OH D3水平与FT3 FT4 TRAb正相关 与TPOAb TGAb TSH CHOL LDL HDL负相关 与甲状腺体积无明显相关 亚急性甲状腺炎患者血清25 OH D3水平与甲状腺激素及相关抗体无明显相关 与血沉 超敏C反应蛋白亦无明显相关性 病理 肉眼 甲状腺弥漫性对称性肿大 稍呈结节状 质较韧 60g 200g左右 被膜轻度增厚 与周围组织无粘连 切面呈分叶状 色灰白灰黄光镜 实质组织破坏 萎缩 大量淋巴细胞及不等量的嗜酸性粒细胞浸润 淋巴滤泡形成 纤维组织增生 有时可出现多核巨细胞 ThespecimeninPanelAshowstypicalchangesofHashimoto sthyroiditis includinglymphoidfollicleswithgerminalcenters G smalllymphocytesandplasmacells P thyroidfollicleswithH rthle cellmetaplasia H andminimalcolloidmaterial C PearceEN FarwellAP BravermanLE Thyroiditis NEnglJMed2003 348 2646 2655 G 生发中心P 浆细胞小淋巴细胞C 胶质物H H c化生H rthle cell 许特尔细胞 大嗜酸细胞 临床表现 发病隐匿 早期无特殊表现颈部增粗的表现 咽部不适 局部压迫等甲状腺功能异常的表现 甲亢 心慌 出汗等甲减 怕冷 乏力 皮肤干燥 胸闷 心包积液等特殊表现 桥本脑病 不孕 甲状腺淀粉样变 淋巴细胞性间质性肺炎等合并症 淋巴瘤 其他自身免疫疾病等 MYEXEDEMA 成人粘液性水肿 GRETINISM 呆小症 甲亢 桥本脑病 IdenticalmaletwinswithHashimoto sthyroiditiswerephotographedatage12 Atage8 theyhadthesameheightandappearance Duringtheintervening4years smallgoitersdevelopedandthegrowthofthetwinontherightalmoststopped BiopsyindicatedHashimoto sthyroiditisineachtwin sthyroid 临床表现 桥本脑病 encephalopathy Hashimoto sencephalitis 是一种因自身免疫反应累及CNS而产生的疾病 血管源性水肿学说 因免疫炎性反应累及血脑屏障 使血脑屏障受损而导致脑内多发性局灶性水肿或弥漫性脑水肿 可累及脑干及皮层 从而出现局灶性神经功能缺失或昏迷等临床症状 并可随激素的应用而迅速缓解 临床表现 桥本脑病 主要表现为两种形式1 以多发卒中样发作为特征的血管炎型 2 以痴呆 精神症状为特征的弥漫性进展型 上述两种形式均可出现癫痫样发作 肌阵挛 震颤及木僵 前者起病较急 后者起病慢 用免疫印记和组化法 在桥本脑病病人CSF的IgG中 三处检出二甲基精氨酸酶 1 醛还原酶 1 这些酶的自身免疫反应导致血管和 或神经损害 导致桥本脑病的发生 桥本脑病 可有痴呆 肌肉痉挛 运动失调 人格改变 精神病表现 脑卒中 癫痫 意识模糊 认知功能降低 影象学示弥散性病灶 异常脑电图抗甲状腺微粒体抗体增高CSF蛋白或寡克隆带增高对皮质激素反应好 又称自身免疫性甲状腺炎伴随类固醇反应脑病 实验室检查和辅助检查 甲状腺功能 20 甲减 5 甲亢 余可正常自身抗体 TPOAb TgAb明显增高甲状腺超声 甲状腺肿大呈弥漫性病变 低回声区域 可多发 不均 或甲状腺结节核素扫描 分布不均的 破补丁 现象 不作为诊断常规FNAB 滤泡细胞嗜酸性变特征性改变 见浆细胞 巨细胞 背景较多淋巴细胞浸润 甲状腺超声 PathologyofHashimoto sthyroiditis InthistypicalviewofsevereHashimoto sthyroiditis thenormalthyroidfolliclesaresmallandgreatlyreducedinnumber andwiththehematoxylinandeosinstainareseentobeeosinophilic Thereismarkedfibrosis Thedominantfeatureisaprofusemononuclearlymphocyticinfiltrateandlymphoidgerminalcenterformation FNAB Biopsy FNAB Biopsy 慢性炎症包括淋巴细胞和浆细胞 ImageDescription Adenseinfiltrateofplasmacellsandlymphocyteswithgerminalcenterformationisseeninthisthyroid Cellsoftheindividualcolloidfolliclesoftendisplayabundantpinkgranularcytoplasm whichisreferredtoasoncocyticchange inthissetting ThesecellsarereferredtoasHurthlecellsoroncocytes thesearemetaplastic Oncocytes 嗜酸瘤细胞 FNAB Biopsy Fluorescentthyroidscaninthyroiditis Thenormalthyroidscan left allowsidentificationofathyroidwithnormalstable 127I storesthroughoutbothlobes Amarkedreductionin127IcontentisapparentthroughouttheentireglandinvolvedwithHashimoto sthyroiditis right 实验室检查和辅助检查 RAIU 摄碘率 一般低于正常 也可高于正常 合并Graves病 早期可在正常水平只用于鉴别诊断和病期判断过氯酸钾排泌试验 60 患者阳性 因假阳性率过高 一般不用 诊断 甲状腺肿大 韧 有时峡部大或不对称 或伴结节临床凡患者具有典型的临床表现 只要血中TgAb或TPOAb阳性 就可诊断表现不典型者 需要有高滴度的抗甲状腺抗体测定结果才能诊断 即两种抗体用放免法测定时 连续2次结果大于或等于60 以上同时有甲亢表现者 上述高滴度的抗体持续存在半年以上甲状腺穿刺活检方法简便 有确诊价值超声检查对诊断本病有一定意义 诊断 诊断标准 典型的HT病例诊断并不困难 临床不典型病例容易漏诊或误诊Fisher于1975年提出5项指标的诊断方案 甲状腺弥漫性肿大 质坚韧 表面不平或有结节 TgAb或TPOAb阳性 TSH升高 甲状腺扫描有不规则浓聚或稀疏 过氯酸钾排泌试验阳性5项中有2项者可拟诊为HT 具有4项者可确诊 DiagnosisofHashimoto sthyroiditis chronicthyroiditis t 甲亢表现 甲状腺肿大 甲减表现 和或 和或 甲状腺功能TPoAb TgAb 甲状腺超声或ECT 临床诊断HT FNAB 细针抽吸活组织检查 确诊HT 临床表现典型 抗体升高 临床表现不典型 抗体显著升高 甲减伴甲状腺萎缩 临床诊断AT FNAB 确诊AT Hashimoto sthyroiditis等慢性淋巴细胞性甲状腺炎的诊断流程 鉴别诊断 结节性甲状腺肿单纯甲状腺肿Riedel甲状腺炎 慢性纤维增生性甲状腺炎 Graves病甲状腺癌甲状腺恶性淋巴瘤无痛性甲状腺炎 产后甲状腺炎 PearceEN FarwellAP BravermanLE Thyroiditis NEnglJMed2003 348 2646 2655 化脓性 治疗 治疗措施 治疗原则内科治疗手术治疗中医中药局部治疗 治疗 治疗原则 目前尚无法根治纠正甲状腺功能异常及缩小显著肿大甲状腺一般轻度弥漫性甲状腺肿又无明显压迫症状 不伴有甲状腺功能异常者勿需特殊治疗 可随诊观察对甲状腺肿大明显并伴有压迫症状者 采用L T4制剂治疗可减轻甲状腺肿如有甲减者 则需采用TH替代治疗一般不宜手术治疗 除非考虑恶性或解除压迫 治疗原则 甲状腺功能正常者 如只有TPO增高 可随访 尤早期者 饮食 应低碘 高碘饮食可加重HT不支持常规用糖皮质激素 对HT效果无大差别 预后影响不大仅抗体阳性的HT孕妇不一定需要治疗 可观察 TSH大于2 5 可慎用L T4L T4有报告可降低抗体水平 治疗 内科治疗 病因治疗属于自身免疫性疾病一般不主张全身应用糖皮质激素等免疫抑制药物可局部使用 治疗 内科治疗 合并临床甲减者药物 干甲状腺片 L T4剂量 甲状腺片20 80mg L T425 100 g原则 小剂量开始 逐步加量 至TSH下降甲状腺缩小 减小甲状腺肿的作用对年轻患者效果明显 老年或有缺血性心脏病者 更小剂量用起始 增加剂量应缓慢每6 8周复查甲状腺功能 妊娠者每4周复查 治疗 内科治疗 合并亚临床甲减者TSH在两倍以上需要治疗 同前TSH在两倍以内 评估危险因素老年人孕妇及不孕症者生长发育期的儿童应接受治疗 JAMA2004Jan14 291 2 228 38 治疗 内科治疗 合并甲亢者一般不主张抗甲亢药物治疗若用 小剂量 短程 密切复查甲功对症治疗 心得安等不用131I治疗及手术治疗 治疗 手术治疗 一般不主张手术治疗有以下情况考虑手术高度怀疑恶性病变或伴发肿瘤压迫 尤气管 明显 药物治疗无法改善合并GD 反复发作术后随访甲状腺功能 注意及时替代治疗 医学处置 medicaltreatment 处理医学观察 常用特别注意甲状腺癌可同时存在药物替代原则 不同性别 年龄 病的类型 病期早晚 季节 并存疾病 围孕期的处置甲状腺制剂替代的特点 个别化给药 及时调量 非一成不变 医学处置 低碘膳食正常碘量的膳食 富碘饮食不宜超量 尤其色深褐的海产品 不需 不可额外补碘 医学处置 有益的探索 基因治疗 Fas配体 ligand 质粒DNA编码给药方法对实验性甲状腺炎细胞因子观察 IL 10天然产物改良的FTY720等 治疗 中医中药 中医中药在HT治疗方面积累了丰富的临床经验 有一定的实用价值1992年就有学者发现扶正消瘿方对自身免疫性甲状腺炎患者有良好的治疗作用 使用消瘿颗粒对实验性甲状腺功能亢进大鼠治疗的研究发现 消瘿颗粒能够降低实验大鼠血清T3 T4水平 并且调节T细胞亚群的紊乱 提高血清IgG含量 海藻玉壶汤亦在实验性自身免疫性甲状腺炎小鼠体内发挥免疫调节作用 可以观察到T3 T4 TGAb和TPOAb水平恢复正常 治疗 局部治疗 原理 应用糖皮质激素局部注射的方法 抑制甲状腺内部的免疫炎症反应方法 每次每侧甲状腺叶内部注射地塞米松5mg 每周1 2次 连续5 10次为一疗程 可2 3个疗程优点 操作简便 副作用小 避免全身糖皮质激素应用的副作用 地塞米松膏透皮吸收治疗桥本甲状腺炎 1 地塞米松透皮浸膏 以聚二乙醇醚为透皮吸收剂 外敷颈部 每日3次 疗程3个月 地塞米松膏透皮吸收治疗 可有效缩小甲状腺 降低TPOAb TGAb及淋巴细胞等自身免疫性损伤指标 减少甲减发生率 疗效确切 副作用少 仅出现轻微颈部皮肤色素沉着 避免了全身用药及局部注射用药各自的缺点 其作用机理为 甲状腺位置表浅 加之颈部血液供应丰富 地塞米松可透皮吸收 预后 HT并非完全不可逆转 部分患者可自行缓解 可能与下列因素有关年轻患者家族史阳性低碘饮食高摄碘率甲状腺肿大明显TSH升高明显 最新进展和展望 诊断IL 8 未治疗的HT患者中经SAC刺激PMBC 外周血单核细胞 产生IL 8水平明显较正常对照组升高PET 弥漫性F 18 FDG吸收可提示甲状腺炎 甲状腺的淋巴组织系统的活化可能是导致F 18 FDG吸收的原因 但应注意与甲状腺癌鉴别 最新进展和展望 治疗IL 10干扰素单抗环胞素A CsA 局部注射他汀类药物硒 硒酵母片 100 g 每天2次 连续用药12个月 硒治疗桥本甲状腺炎 每日给予补硒200ug 3个月后 可显著降低血清抗甲状腺过氧化物酶抗体 TPOAb 水平 多个研究中均显示补硒治疗3个月 TPOAb显著降低 继续服用6月 9月 12个月 TPOAb可进一步下降 降幅21 62 金水宝胶囊治疗桥本氏甲状腺炎 目前西维尔应用基础上 再给予金水宝胶囊 0 33g 粒每次3粒每天3次 在补硒治疗基础上联合使用金水宝胶囊可同时明显降低anti TPOAb及anti TGAb滴度 其疗效明显优于单纯使用硒制剂 金水宝胶囊为国家一类新药发酵虫草菌粉Cs 4胶囊制剂 具有与天然虫草基本一致的药理作用 其化学成分含虫草素 蛋白质 脂肪 粗纤维 无机元素 虫草酸和维生素B12等 具有调整免疫功能及内分泌激素 清除氧自由基 提高超氧化物歧化酶及降低过氧化物酶 百令胶囊治疗桥本氏甲状腺炎 例桥本氏甲状腺炎患者按简单随机方法分为治疗组 例 和对照组 例 对照组仅予低碘饮食的生活方式干预 治疗组在此基础上给予百令胶囊 规格 粒 粒 每天 次口服 结果治疗 周后 治疗组 明显下降 与治疗前及对照组比较差异均有统计学意义 均 组甲状腺功能治疗前 后比较差异均无统计学意义 结论百令胶囊治疗桥本氏甲状腺炎 能明显降低 滴度 改善自身免疫反应 1 25 OH 2 D 3 1 25 OH 2 D 3除了直接作用于T细胞外 还通过多种机制调节抗原递呈细胞的表型和功能 尤其是树突状细胞 对1 25 OH 2 D 3免疫调节机制的认识提示其在自身免疫性疾病的治疗中可广泛应用 方法 1 选取2012年6月 2012年12月在吉林大学中日联谊医院内分泌科门诊及病房就诊的HT甲减患者40例 同期选择20例健康体检者组成正常组 检测所有研究对象血清中25 OH D3水平 TGAb TPOAb FT3 FT4及TSH的水平 2 选择HT甲减患者中25 OH D3水平低下的患者 将其随机分为A B连续用药3个月后 观察患者血清25 OH D3 FT3 FT4 TSH TGAb TPOAb水平在治疗前后的变化 结果 HT甲减组患者血清25 OH D3水平明显低于正常组 P0 05 结论 1 HT甲减患者存在低25 OH D3血症 其与甲状腺自身免疫紊乱关系密切 可能在甲状腺自身免疫反应的发生发展中起着重要作用 2 在应用左甲状腺素治疗HT甲减的同时补充活性维生素D3 有助于抑制患者甲状腺自身免疫反应 降低血清甲状腺自身抗体水平 用于协助治疗HT 生长抑素类似物 SS 联合糖皮质激素治疗甲状腺炎 联合糖皮质激素和SS对包括Graves病 桥本氏病 甲状腺相关眼病等自身免疫性甲状腺疾病进行治疗 结果发现 经甲状腺局部免疫调节治疗后 患者自觉症状均有不同程度的好转 总体有效率达93 5 患者甲状腺功能 甲状腺自身抗体等指标明显改善 2例浸润性突眼患者局部注射糖皮质激素加短效SS后突眼程度减轻 畏光 流泪 眼睑水肿或复视等症状改善或消失 附 桥本脑病 hashimotodisease HE 桥本脑病 hashimotodisease HE 由Brain等在1966年首次报道 1例48岁女性 甲状腺功能减退 多次发作性脑病 卒中样起病 抗甲状腺抗体升高证实为桥本甲状腺炎的病例 当时的描述是一种非常罕见的 大多与桥本甲状腺炎伴发的脑病 BrainL Hashimoto sdiseaseanden cephalopathy Lancet1966Sep3 2 7462 512 4 概述 因为多数病人对激素或其它免疫抑制剂的治疗反应良好 也称为伴发于自身免疫性甲状腺炎的 激素反应性脑病或非血管炎性 自身免疫性脑膜脑炎 虽然迄今为止公开发表的病例报告只有近200例 但因临床表现与许多神经系统疾病相似 经常被误诊 因此推测HE的数量远远不止这些 临床表现 发病率 2 1 100000平均发病年龄44岁 范围9 84岁 22 病例发病年龄 18岁 女性多见 男女比例1 3 6 5 0 大部分呈急性或亚急性起病 类似于血管炎的 复发 缓解型和脑卒中样发作的病程 60 也有表现为隐袭起病 持续性进展的认知障碍 谵妄 精神异常 嗜睡直至昏迷的缓慢进展类型 临床表现 震颤84 短暂性失语73 癫痫66 癫痫持续状态12 嗜睡63 步态不稳63 肌阵挛38 精神症状 包括幻觉和妄想 36 卒中样发作27 局灶性运动感觉障碍 临床表现 除脑受累的表现外 还可伴有周围神经受累脱髓鞘性周围神经病臂丛神经病感觉性神经节神经病目前为止没有脊髓受累的报道 甲状腺功能 甲状腺肿62 亚临床甲状腺功能减退35 甲状腺功能正常30 确诊甲状腺功能减退20 甲状腺功能亢进7 实验室检查 甲状腺抗体ATPO 抗甲状腺过氧化酶抗体 100 A