非酒精性脂肪肝病治疗进展.pptx

非酒精性脂肪性肝病治疗进展 流行病学 调查显示 NAFLD的发生率为17 33 NASH的发生率在5 7 16 5 在肥胖者NAFLD的发生率增加到57 5 74 在儿童为2 6 肥胖儿童为22 5 52 8 非酒精性脂肪性肝病 NAFLD 诊疗指南22006年2月修订006年2006年制 中华肝脏病杂志2006 14 3 161 临床诊断标准 凡具备下列第1 5项和第6或第7项中任何一项者无饮酒史或饮酒折合乙醇量男性每周 140g 女性每周 70g除外病毒性肝炎 药物性肝病 全胃肠外营养 肝豆状核变性等可导致脂肪肝的特定疾病除原发疾病临床表现外 可有乏力 消化不良 肝区隐痛 肝脾肿大等非特异性症状及体征可有体重超重和 或 内脏性肥胖 空腹血糖增高 血脂紊乱 高血压等代谢综合征相关组分血清转氨酶和GGT水平可有轻至中度增高 小于5倍正常值上限 通常以ALT增高为主肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝的影像学诊断标准肝活体组织检查组织学改变符合脂肪性肝病的病理学诊断标准 临床分型 非酒精性单纯性脂肪肝非酒精性脂肪性肝炎 NASH NASH相关肝硬化 非酒精性单纯性脂肪肝 凡具备下列第1 2项和第3项或第4项中任何一项者即可诊断具备临床诊断标准1 3项肝生物化学检查基本正常影像学表现符合脂肪肝诊断标准肝脏组织学表现符合单纯性脂肪肝诊断标准 非酒精性脂肪性肝炎 凡具备下列第1 3项或第1项和第4项者即可诊断具备临床诊断标准1 3项存在代谢综合征或不明原因性血清ALT水平升高持续4周以上影像学表现符合弥漫性脂肪肝诊断标准肝脏组织学表现符合脂肪性肝炎诊断标准 NASH相关肝硬化 凡具备下列第1 2项和第3项或第4项中任何一项者即可诊断具备临床诊断标准1 3项有多元代谢紊乱和 或 脂肪肝的病史影像学表现符合肝硬化诊断标准肝组织学表现符合肝硬化诊断标准 包括NASH合并肝硬化 脂肪性肝硬化以及隐源性肝硬化 影像学诊断 B超CT B超诊断 肝区近场回声弥漫性增强 强于肾脏和脾脏 远场回声逐渐衰减肝内管道结构显示不清肝脏轻至中度肿大 边缘角圆钝彩色多普勒血流显像提示肝内彩色血流信号减少或不易显示 但肝内血管走向正常肝右叶包膜及横膈回声显示不清或不完整轻度 第1项及第2 4项中一项者中度 第1项及第2 4项中两项者重度 第1项及第2 4项中两项和第5项者 CT诊断 弥漫性肝脏密度降低 肝脏与脾脏的CT值之比小于或等于1轻度 肝 脾CT比值 1 0但大于0 7者中度 肝 脾CT比值 0 7但大于0 5者重度 肝 脾CT比值 0 5者 组织病理诊断 依据病变肝组织是否伴有炎症反应和纤维化 NAFLD可分为单纯性脂肪肝NASHNASH相关性肝硬化 单纯性脂肪肝 依据肝细胞脂肪变性占据所获取肝组织标本量的范围 分为4度 F0 4 F0 75 NASH NASH的脂肪肝程度与单纯性脂肪肝一致 分为4度 F0 4 依据炎症程度把NASH分为 级 G0 3 G0 无炎症G1 腺泡3带呈现少数气球样肝细胞 腺泡内散在个别点灶状坏死G2 腺泡3带明显气球样肝细胞 腺泡内点灶状坏死增多 门管区轻 中度炎症G3 腺泡3带广泛的气球样肝细胞 腺泡内点灶状坏死明显 门管区轻至中度炎症伴 或门管区周围炎症 NASH 依据纤维化的范围和形态 把NASH肝纤维化分为4期 S0 4 S0 无纤维化S1 腺泡3带局灶性或广泛的窦周 细胞周纤维化S2 纤维化扩展到门管区 局灶性或广泛的门管区星芒状纤维化S3 纤维化扩展到门管区周围 局灶性或广泛的桥接纤维化S4 肝硬化 NASH组织病理学诊断报告 NASH F 0 4 G 0 3 S 0 4 F 脂肪肝分度G 炎症分级S 纤维化分期 NASH相关肝硬化 肝小叶结构完全毁损 代之以假小叶形成和广泛纤维化 大体为小结节性肝硬化 根据纤维间隔有否界面性肝炎 分为活动性和静止性 NAFLD治疗对策 防治原发病或相关危险因素 基础治疗药物治疗肝移植 推荐意见的证据分级 NAFLD治疗对策 防治原发病或相关危险因素 基础治疗 制定合理的能量摄入以及饮食结构调整 中等量有氧运动 纠正不良生活方式和行为 减轻体重 NASH最常见的危险因素是肥胖 体重控制的目标是引起负的热量平衡 主要通过节食和锻炼来达到 有资料表明 限制食物中的碳水化和物摄入对超重者的脂质代谢有改善作用 运动 在全面的体重控制规划中 运动是重要组成部分 运动已被证实对冠心病 充血性心脏病和其他一些疾病有益 中等到高强度的运动 每周3 5次 每次30 60分钟 对减少肥胖相关疾病的危险因素是理想的 对于ZASH患者 鼓励在日常的行为中进行中等量的需氧运动 NAFLD药物治疗 胰岛素增敏剂调血脂药减肥药肝细胞保护剂和抗氧化剂其他药物 胰岛素增敏剂 NAFLD合并下列之一2型糖尿病糖耐量损害空腹血糖增高内脏性肥胖常用药物二甲双胍噻唑烷二酮类药物 二甲双胍 降低高胰岛素血症 改善肝胰岛素抵抗刺激丙酮酸激酶 脂肪酸 氧化 无氧呼吸 乳酸产生 抑制脂肪合成酶表达胰岛素抵抗伴有脂肪肝的ob ob小鼠 可改善肝脂肪变 肝肿大和转氨酶异常 二甲双胍 II 1 随机对照研究 36例NASH 治疗6月 850mg bid 各指标下降值 UygunA etal AlimentPharmacolTher2004 19 537 噻唑烷二酮类药物 增加外周脂肪细胞的胰岛素敏感性激活PPAR 降低血浆脂肪酸浓度细胞内脂质再分布动物实验发现口服可降低ECM沉积和HSC激活 ComarKM etal AlimentPharmacolTher2006 23 207 噻唑烷二酮类药物 罗格列酮 II 3 开放实验30位肝活检证实的NASH患者4mg每天两次 持续48周 25例患者完成试验结果 胰岛素敏感性增强 ALT降低 104至42U L 组织学气球样变和窦周纤维化明显改善 72周随访肝功能各项指标反跳回治疗前水平副作用 血红蛋白降低 体重增加和多梦结论 治疗NASH有效 但疗效仅限于用药期间 Neuschwander TetriBA etal Hepatology2003 38 1008 噻唑烷二酮类药物 吡格列酮 II 3 18例NASH口服48周 30mg 天 所有患者ALT降低 平均下降50U 13例患者 72 患者ALT正常 MRI显示肝脂肪量和肝体积减少 糖和FFA对胰岛素敏感性增加脂肪变 细胞损伤 实质炎症 Mallory小体和纤维化明显减轻 所有P 0 05 副作用 体重平均增加4 和体脂增加 PromratK etal Hepatology2004 39 188 调脂药 在治疗原发疾病 控制饮食 增加运动3 6月后TC 6 46mmol LLDL C 4 16mmol LHDL C 0 90mmol LTG 2 26mmol L 参照国际糖尿病联盟 IDF 2005推荐代谢综合征的治疗目标 调脂药 氯贝丁酯 无效贝特类 II 2 他汀类 II 2 普罗布考 II 1 16例NASH2g d 治疗1年肝脏实验室指标和组织学均无改善 氯贝丁酯 LaurinJ etal Hepatology1996 23 1464 贝特类 II 2 吉非罗齐 600mg d 4周 46例NASH安慰剂对照的随机研究治疗组转氨酶显著降低 对照组无改变 BsaranogluM etal JHepatol1999 31 384 他汀类 II 2 7例NASH伴高脂血症阿托伐他汀 atorvastatin 10 30mg d 治疗12月血清脂质水平明显改善组织学炎症程度 气球样变和Mallory小体程度明显降低 HorlanderJC etal Gastroenterology2001 120 suppl 2767 普罗布考 II 1 降血脂药物同时有强的抗氧化特性随机双盲对照试验 500mg 日 治疗6月纳入30例 27例完成治疗 Merats etal JHepatology2003 38 414 8 减肥药 基础治疗半年不能减轻5 的体重每月减重 0 45kg或减重后体重迅速回升BMI 30BMI 27伴 2个代谢综合征组分腰围 男性 102cm 女性 85cmTG 1 69mmol lHDL C 男性130 85mmHg空腹血糖 6 1mmol l 参照国际糖尿病联盟 IDF 2005推荐代谢综合征的治疗目标 参照国际糖尿病联盟 IDF 2005推荐代谢综合征的治疗目标 参照国际糖尿病联盟 IDF 2005推荐代谢综合征的治疗目标 参照国际糖尿病联盟 IDF 2005代谢综合征的治疗目标 减肥药 抑制食欲或增加饱感类食欲抑制药 如西布曲明 拟交感神经类和抑制消化吸收类 如奥利司他 西布曲明和奥利司他 II 2 SabuncuT etal RomJGastroenterology2003 12 189 奥利司他 II 3 10例肥胖NASH患者 男4例 女6例 治疗6月 HarrisonSA etal AlimentPharmacolTher2004 20 623 疗效考核 体重 合理减重速率为0 45 0 9kg 周 每周体重下降不宜超过1 2kg内脏脂肪贮积改善转氨酶复常 减肥药应用注意点 过快 1 5kg 周 减重可加剧肝内炎症和纤维化 恶化肝功能 并增加胆石发生率合理的目标是6个月减重10 西布曲明慎用于高血压 冠心病 充血性心力衰竭 心律失常和有中风史BMI 40kg m2或35 kg m2合并睡眠呼吸暂停综合征等肥胖相关疾病者可考虑近端胃旁路手术减肥 针对肝病的药物治疗 主要用于 伴有肝功能异常的NAFLD患者合并代谢综合征的NAFLD患者肝活检确诊的NASH 特别是合并进展性肝纤维化患者 基础治疗半年无效或肝病恶化的NAFLD者有慢性肝病症象的隐源性脂肪肝患者 肝细胞保护剂和抗氧化剂 多烯磷脂酰胆碱熊去氧胆酸维生素E甜菜碱N 乙酰半胱氨酸牛磺酸 随机对照开放临床研究185例糖尿病性脂肪肝患者 B超诊断 对照组 60例 给予饮食控制 适当锻炼 常规口服降糖药物易善复组 125例 上述治疗加易善复口服 每天3次 每次2粒疗程 84天 MedJQilu2000 15 4 多烯磷脂酰胆碱 II 1 人数 结论 易善复治疗组显效 有效率显著高于对照组 统计学有显著差异 多烯磷脂酰胆碱 II 1 多烯磷脂酰胆碱对脂蛋白代谢的影响 多烯磷脂酰胆碱通过激活磷脂依赖性脂解酶LPL 脂蛋白脂肪酶 和HTGL 肝甘油三酯脂酶 促进了乳糜微粒和VLDL 极低密度脂蛋白 的降解使血清甘油三酯的水平下降 维生素E II 3 一项NASH儿童患者 11例 非对照试验给予维生素E 400 1200IU 日 4 10月 LavineJE JPediatr2000 136 734 8 甜菜碱 II 1 3 甲硫氨酸代谢循环的正常组成部分 是S 腺苷甲硫氨酸的前体物质10例NASH受试者纳入研究 20g d 一年后发现转氨酶水平变为正常或明显好转 组织学显示脂肪浸润程度 坏死性炎症和纤维化也有明显改善191例NASH治疗8周 双盲安慰剂对照 肝脂肪变降低25 肝酶学明显降低 AbdelmalekMF etal AmJGastroenterol2001 96 2711MiglioF etal Arzneimittelforschung2000 50 722 熊去氧胆酸 II 1 II 3 已有大量临床试验证实UDCA对治疗NASH有益最近UDCA用法为13 15mg 千克 日 持续两年的随机安慰剂对照实验中 与安慰剂组相比 除了安全性和耐受性良好之外 并无发现UDCA改善肝生化和组织学指标 I 需要考虑的是 本研究中使用UDCA的剂量可能太小 所以未显出疗效 因此 值得进一步研究更高剂量的UDCA对NASH患者是否有效 LindorKD etal Hepatology2004 39 770 其他药物 已酮可可碱 II 3 20例NASH治疗6 12月 1 600mg d 生化有改善 但未有组织学证据 且胃肠道副作用大而有很大的脱落率氯沙坦 II 3 7例高血压伴NASH 50mg d 治疗48周 肝纤维化标志物和转氨酶有改善二氯醋酸二异丙胺 II 2 可改善血清生化和血脂以及影像学指标 总结 药物品种较多 应遵照循证医学证据不宜应用多种避免加重肝脏负担和经济负担注意药物间相互作用和不良反应 避免加重肝脏病变的危险因素 在治疗胰岛素抵抗及相关疾病过程中 推荐尽可能选用对肝脏影响较小的药物 必要是可联合使用保肝药物 尽可能戒酒或减少饮酒量 少用或不用地尔硫卓 胺碘酮 三苯氧胺 类固醇等可加剧脂肪性肝炎的药物 肝