仿制药质量研究与标准建立.ppt

江苏弘惠医药有限公司研发中心周自桂 仿制药质量研究与标准的建立 仿制药质量研究与标准建立 一 药品质量与质量标准的含义二 原料药及制剂产品质量标准的建立三 原料药及制剂产品分析方法的研发四 原料药及制剂产品分析方法的验证五 标准品 工作对照品及杂质对照品的要求 一 药品质量与质量标准 1 药品质量 drugquality 药品能满足规定要求和需要的特征总和 药品的质量特征 1 有效性 efficacy 在规定的适应症 用法和用量的条件下 能满足预防 治疗 诊断人的疾病 有目的地调节人的生理机能的要求 2 安全性 safety 按规定的适应症和用法 用量使用药品后 人体产生毒副反应的程度 3 稳定性 stability 在规定的条件下保持其有效性和安全性的能力 4 均一性 uniformity 药品的每一单位产品都符合有效性 安全性的规定要求 5 经济性 economicproperty 药品生产 流通过程形成的价格水平 一 药品质量与质量标准 2 药品质量标准为保证药品质量而对各种检查项目 指标 限度 范围等所做的规定 药品质量标准是药品的纯度 成分含量 组分 生物有效性 疗效 毒副作用 热原度 无菌度 物理化学性质以及杂质的综合表现 药品质量标准分为法定标准和企业标准两种 法定标准又分为国家药典 行业标准和地方标准 药品生产一律以药典为准 未收入药典的药品以行业标准为准 未收入行业标准的以地方标准为准 无法定标准和达不到法定标准的药品不准生产 销售和使用 一 药品质量与质量标准 3 质量研究的目的 通过对药物理化性质的科学分析和研究 确定药物的定量和定性分析方法 建立科学完善的质量控制体系 保证药物的质量 确保人民用药安全 一 药品质量与质量标准 4 质量研究的意义 对我国的医药科学技术 生产管理 经济效益和社会效益产生良好的影响与促进作用 有利于促进药品国际技术交流和推动进出口贸易的发展与新药的研制密切相关 二 质量标准的建立 原料药的质量标准 1 品名 中文名 英文名和汉语拼音 2 有机物的结构式 3 分子式与分子量 4 来源或有机药物的化学名称 5 含量或效价规定 6 处方 7 制法 8 性状 9 鉴别 10 检查 11 含量或效价测定 12 类别 13 规格 14 贮藏 15 制剂 原料药的质量标准 原料药的质量研究应在确证化学结构或组份的基础上进行 原料药的一般研究项目包括性状 鉴别 检查和含量测定等几个方面 原料药用于稳定性研究的质量标准 考察项目应选择在原料药保存期间易于发生变化 并可能会影响到药品的质量 安全性与有效性的测试项目 以便客观 全面 灵敏地反映药品质量 性状水分 干燥失重含量测定 有关物质 晶型 如不是稳定的晶型 使用具有稳定性指示能力的方法 Eg 原料药质量标准 Eg 原料药稳定性质量标准 原料的质量标准 粒径分布 水溶性差的原料 并对下列因素有显著影响 需订入质量标准的 制剂工艺及含量均匀度溶出速率生物利用度药物稳定性及外观 原料的质量标准 粒径分布 符合下列条件之一 无需订入质量标准在生产过程中原料药需溶解制剂为溶液剂型对药物可生产性 含量均匀度 溶出度以及稳定性不起关键作用 原料的质量标准 多晶形药物 研究查明是否存在不同晶形 如存在 有多少种晶形 结晶形式无定型形式溶剂化物或水合物形式你需要哪种晶型的原料药 原料的质量标准 多晶型药物 水溶性差的原料 并对下列药物的质量及行为有显著影响 需订入质量标准与稳定性质量标准 制剂工艺溶解度及溶出速率生物利用度 生物等效性药物稳定性 二 质量标准的建立 制剂产品的质量标准 1 品名 中文名 英文名和汉语拼音 2 来源及含量规定 3 处方 4 制法 5 性状 6 鉴别 7 检查 8 含量或效价测定 9 类别 10 规格 14 贮藏 制剂产品用于稳定性研究的质量标准 考察项目应选择在药品保存期间易于发生变化 并可能会影响到药品的质量 安全性与有效性的测试项目 以便客观 全面 灵敏地反映药品的稳定性 性状水分 干燥失重含量测定 有关物质 溶出度 释放度 使用具有稳定性指示能力的方法 制剂产品质量标准 Eg 制剂产品质量标准 Eg 制剂产品稳定性质量标准 二 质量标准的建立 对于手性药物鉴别 区分另一光学异构体手性含量测定方法手性杂质检测方法含量测定 手性含量测定方法或用非手性含量测定方法结合手性杂质检测方法手性杂质 定量检测原料药中手性杂质的含量如手性杂质也是降解产物 定量检测在制剂中的含量 二 质量标准的建立 溶出度或释放度对于速释药物如有药典法定标准 方法与限度同标准 并与原研对照药做溶出对比曲线没有药典法定方法 但有公开发表的原研药溶出度方法 可按发表的限度与方法 并与原研药做溶出对比曲线没有药典方法 也没有公开发表 按下列条件与原研药进行溶出对比曲线不同的溶出介质 pH1 6 8 对难溶性药物添加表面活性剂用转篮法与浆法用不同的转速基于已有的生物等效性和其他数据来设置溶出度质量标准 二 质量标准的建立 溶出度或释放度对于缓控释制剂对于缓释制剂 设置多点溶出限度对于延迟释放制剂 设置多点溶出限度 二 质量标准的建立 可接受标准含量原料药 EP 99 0 101 0 USP 98 0 102 0 自拟 99 0 101 0 制剂成品 90 0 110 0 95 0 105 0 93 0 107 0 二 质量标准的建立 可接受标准残留溶剂原料药 合成路线中各步反应及纯化用到的溶剂 挥发性起始原料及试剂最后一步原料药重结晶用到的溶剂制剂成品 生产过程中用到的溶剂基于原料药 辅料报告进行计算 产品应符合残留溶剂限度标准 二 质量标准的建立 可接受标准第一类溶剂 禁用第二类溶剂 应限量 其限度见药典附录VIIIP第63页第三类溶剂 对人类潜在毒性较低 如仅有第三类溶剂 可用干燥失重法测定不得过0 5 设置第二类的限度有两种选择 法一 按药典附录63页表格中的限度 法二 药物所含的每个成分的残留溶剂相加 其每天的摄入总量应小于可允许的日摄入量 PDE 二 质量标准的建立 可接受标准例 法一或法二乙腈 PDE 4 1mg 天法一限度 410ppm 不合格 法二 3 64mg 天 4 1mg 天 合格 二 质量标准的建立 可接受标准原料药的有关物质从原料药合成产生的 未反应完全的起始原料 试剂及混入的杂质反应中间体 副产物立体异构体 手性对映体 原料药为单一光学活性 降解产物 原料药生产过程中降解产生强力降解试验 高温 光照 氧化 酸 碱水解原料药贮存过程中 稳定性考察期间 产生 二 质量标准的建立 可接受标准原料药的有关物质对于仿制药 可与原研药进行杂质谱对比对药典或文献所列的杂质进行评估供应商提供的质量标准ICHQ3A R 及化学药物杂质指导原则 二 质量标准的建立 可接受标准制剂的有关物质 降解产物降解产物由原料药生产及贮存过程中产生降解产物由制剂生产过程中产生强力降解试验 高温 高湿 光照 氧化 酸 碱水解制剂贮存过程中 稳定性考察期间 产生 不包括原料药合成的工艺杂质 如果不是降解产物 二 质量标准的建立 可接受标准制剂的有关物质 降解产物对于仿制药 可与原研药进行杂质谱对比对药典或文献所列的杂质进行评估ICHQ3B R 及化学药物杂质指导原则 二 质量标准的建立 可接受标准原料药 二 质量标准的建立 可接受标准例 注 报告时 1 0保留1位小数 二 质量标准的建立 可接受标准例 注 报告时 1 0保留1位小数 制定药典收载原料药的杂质标准 最大日剂量 80mg 天 鉴别限 0 10 质控限 0 15 制定药典收载原料药的杂质标准 最大日剂量 80mg 天 鉴别限 0 10 质控限 0 15 二 质量标准的建立 可接受标准制剂 二 质量标准的建立 可接受标准例 二 质量标准的建立 可接受标准例 鉴别限 2mg 1 9 0 2 3 8mg 2mg 3mg 0 15 制定药典收载制剂的杂质标准 最大日剂量 80mg 天 报告限 鉴别限 质控限 制定药典收载制剂的杂质标准 最大日剂量 80mg 天 报告限 0 1 鉴别限 0 2 质控限 0 25 二 质量标准的建立 可接受标准原料药的残留溶剂 三 原料药及制剂分析方法的研发 原料药的分析方法含量测定有关物质残留溶剂粒径分布多晶体无机离子等 三 原料药及制剂分析方法的研发 制剂产品分析方法含量测定含量均匀度有关物质 降解产物溶出度 释放度 三 原料药及制剂分析方法的研发 含量测定 杂质及残留溶剂分析方法使用药典专论方法原料药厂家提供的试验方法文献报导的方法内部研制的方法 三 原料药及制剂分析方法的研发 分析方法的基本要求原理及应用范围仪器设备试剂 化学品及对照品溶液制备详细操作程序 包括仪器参数的设置 流速 温度 运行时间 波长等系统适用性试验及接受标准 拖尾因子 理论板数 分离度 RSD及RRT等 进样序列 空白 系统适用性溶液 对照 样品 计算公式结果报告附典型图谱 三 原料药及制剂分析方法的研发 高效液相色谱含量测定及杂质分析方法仪器设备色谱柱的选择 C18 C8 Phenly CN Chiral等洗脱模式 等度 梯度流动相组成及比例 乙腈 甲醇 水 缓冲液是否用缓冲液或离子对试剂 极性太大 5 甲醇 水也很快出峰 且具有酸 碱性的化合物可考虑使用 同时视出峰情况选择不同的C链缓冲剂 缓冲液pH 缓冲能力及离子强度的选择 酸性化合物的pKa值 pHpKa 离子形式存在 tR小pH pKa 分子离子共存 出2个峰或裂峰缓冲能力 磷酸盐pH 3时最强 浓度尽可能小 0 05M 0 01M 三 原料药及制剂分析方法的研发 高效液相色谱含量测定及杂质分析方法检测器及检测波长的选择 含量 辅料无干扰 选 max有关物质 PDA检测器 记录所有杂质UV图 再确定检测波长流速 进样体积 柱温 一般高于环境温度5 样品溶剂的选择 不得破坏样品样品溶液的制备 三 原料药及制剂分析方法的研发 HPLC含量测定方法适用于常规放行及稳定性研究原料药应完全溶解或被溶剂完全萃取 原料药峰应与杂质 包括降解产物 峰完全分离原料药峰应是纯峰原料药峰的响应值应在检测器线性范围内尽可能选择原料药的 max为检测波长原料药峰保留时间通常控制在10min内低成本 易操作 使用便捷 进行强力破坏试验来表明含量测定方法可用于稳定性考察样品的测试 三 原料药及制剂分析方法的研发 HPLC杂质分析方法适用于常规放行及稳定性研究原料药及所含杂质应完全溶解或被溶剂完全萃取原料药峰保留时间通常控制在10min左右所有杂质 包括降解产物 应完全从色谱柱中洗脱任何杂质峰应与溶剂峰分离所有杂质峰之间应有一定的分离度并与原料药主峰完全分离 无任何杂质 降解产物的峰与主峰重叠 所选波长应能检测所有已知杂质和未知杂质包括降解产物应有足够的灵敏度能对 报告限的所有杂质检测并定量低成本 易操作 使用便捷 进行强力破坏试验来表明含量测定方法可用于稳定性考察样品的测试 四 原料药及制剂分析方法的验证 方法验证 是论证分析方法适用于拟定用途的过程 化学药物质量控制分析方法验证的技术指导原则 药典二部附录XIXA药品质量分析方法验证指导原则 四 原料药及制剂分析方法的验证 方法验证 是论证分析方法适用于拟定用途的过程 包括 已有药典专论方法的 可进行方法确认 主要包括系统适用性 方法重现性 溶液稳定性及专属性方法全验证药典论坛方法或其它药典专论方法原料供应商提供的方法内部研制的分析方法 四 原料药及制剂分析方法的验证 HPLC含量测定方法全验证系统适用性 精密度专属性线性方法准确性方法精密度中间精密度耐用性范围 四 原料药及制剂分析方法的验证 HPLC含量测定方法全验证系统适用性 精密度系统适用性溶液1针 评价 拖尾因子T 理论板数N 分离度R对照品溶液 5针 评价RSD 一般原料 1 0 制剂 2 0 四 原料药及制剂分析方法的验证 HPLC含量测定方法全验证专属性空白溶剂 辅料溶液原料药 制剂中掺入杂质强力降解试验溶液 热 酸及碱水解 氧化 光照固态 高温 光照 高湿评价 1 主峰不受溶剂 辅料及任何杂质的干扰 2 主峰纯度合格 四 原料药及制剂分析方法的验证 HPLC含量测定方法全验证线性对照品溶液 5 6个浓度 一般主成分含量测定 以测定浓度为100 50 150 之间选取5个点即可 溶出 释放 度测定 以释放量的10 120 间选取5个点即可线性回归方程接受标准 1 相关系数 R2不得低于0 998 2 报告Y轴截距与斜率 3 附线性方程与线性图 四 原料药及制剂分析方法的验证 HPLC含量测定方法全验证方法准确性辅料混合物与对照品混合 三个水平 50 100 150 9个样品接受标准 1 回收率 98 0 102 0 2 RSD 四 原料药及制剂分析方法的验证 HPLC含量测定方法全验证方法精密度100 水平6个样品 接受标准 1 RSD 原料 1 0 制剂 2 0 仪器精密度同一溶液连续进样6次 接受标准 1 RSD 2 0 四 原料药及制剂分析方法的验证 HPLC含量测定方法全验证中间精密度由第二个分析人员在不同天 用不同的仪器及不同批号的柱子重复方法精密度试验 接受标准 1 RSD 原料 1 0 制剂 2 0 2 两人结果偏差 原料 1 0 制剂 2 0 四 原料药及制剂分析方法的验证 HPLC含量测定方法全验证耐用性HPLC系统参数的变化 流动相比例 10 缓冲盐pH 0 2流速 0 2ml min柱温 5 样品制备参数的变化 振摇 超声时间 5min萃取溶剂的比例 10 样品过滤的影响 1 2 3 4 5ml对照品及样品溶液的稳定性 0 12 24 48h 四 原料药及制剂分析方法的验证 HPLC含量测定方法全验证范围指测试方法适用的高低限浓度区间 并能达到一定的精密度 准确度和线性根据线性 准确度 精密度的验证结果确定 一般要求 1 含量测定 80 120 2 含量均匀度 70 130 3 溶出度 限度的 20 四 原料药及制剂分析方法的验证 HPLC杂质分析方法验证系统适用性 精密度专属性线性检测限 LOD 定量限 LOQ 方法准确性方法精密度中间精密度耐用性范围 四 原料药及制剂分析方法的验证 HPLC杂质分析方法验证系统适用性 精密度系统适用性溶液1针 在100 浓度的主成分溶液中加入1 浓度的杂质对照品 以模拟样品中有可能存在的状态评价 拖尾因子T 1 5 理论板数N 2000 分离度R 1 5对照品混合溶液 6针 评价RSD 每个成分均 5 0 质量标准中的系统适用性试验如何拟定柱效2500即可 没必要更高 否则作茧自缚 采用杂质对照品验证分离度 如该杂质仅用于定位 则无需纯度很高 该杂质的选择一者可为目标降解物 分离度要求根据研究时的具体情况拟定 二者选用与主成分峰最难分离杂质 采用强破坏试验验证 通过对比破坏前产生的杂质峰与主成分峰的分离情况 如 国家药品标准WS1 X 350 2004Z 注射用奥美拉唑钠的质量标准中规定 取供试品溶液 加3 过氧化氢溶液3ml 放置10分钟后 再加流动相稀释至刻度 摇匀 作为系统适用性验证用溶液 色谱图中与主成分峰相邻的氧化降解产物峰与主成分峰的分离度应符合规定 典型图谱分析 四 原料药及制剂分析方法的验证 HPLC杂质分析方法验证专属性空白溶剂 辅料 每个杂质原料药 制剂中掺入杂质强力降解试验溶液 热 酸及碱水解 氧化 光照固态 高温 光照 高湿评价 1 所有杂质能被检测并能互相分离 而且也能与溶剂 辅料以及主峰分离 2 主峰纯度合格 3 质量平衡评估 将破坏溶液进一步稀释测定含量 平衡 有关物质 含量 95 4 稳定性 降解途径及色谱图 四 原料药及制剂分析方法的验证 HPLC杂质分析方法验证线性对照品混合溶液 5 6个浓度 一般LOQ 150 每个成分的线性回归方程每个成分接受标准 1 相关系数 R2不得低于0 99 2 报告Y轴截距与斜率 3 附线性方程与线性图 四 原料药及制剂分析方法的验证 HPLC杂质分析方法验证检测限 LOD 试样中被测物能可靠的被检测出的最低浓度在低浓度被测物的色谱图上比较其响应信号与仪器噪音接受标准 1 信噪比 3 1或2 1注 信噪比的三倍 纯属 纸上谈兵 实际测定中根本用不上 是相对值 不是绝对值 是相对于供试品溶液浓度的多少分之一而言 一般至少要在5000倍以上 1 最大进样量 2 有关物质测定供试品溶液浓度 3 含量测定浓度 4 有关物质测定自身稀释对照溶液浓度 5 最低检出限五者间的比例关系 四 原料药及制剂分析方法的验证 HPLC杂质分析方法验证定量限 LOQ 试样中被测物被定量测定的最低浓度 其结果应具有一定的准确度在低浓度被测物的色谱图上比较其响应信号与仪器噪音线性试验的最低浓度 对照品混合液6针接受标准 1 信噪比 10 1 2 每个成分的RSD 10 四 原料药及制剂发析方法的验证 HPLC杂质分析方法验证方法准确性原料药 制剂中掺入杂质对照品 三个水平 LOQ 100 150 9个样品接受标准 1 每个杂质回收率 80 120 2 RSD 四 原料药及制剂发析方法的验证 HPLC杂质分析方法验证方法精密度按照方法测试6个样品 原料 制剂 或原料 制剂中掺入杂质对照品 6 100 接受标准 1 总杂质的RSD 10 2 或每个杂质回收率的RSD 10 四 原料药及制剂发析方法的验证 HPLC杂质分析方法验证中间精密度由第二个分析人员在不同天 用不同的仪器及不同批号的柱子重复方法精密度试验 接受标准 1 总杂的RSD 10 2 或每个杂质回收率的RSD 10 3 两人结果偏差及类似的杂质谱 15 四 原料药及制剂分析方法的验证 HPLC杂质分析方法验证耐用性HPLC系统参数的变化 流动相比例 10 缓冲盐pH 0 2流速 0 2ml min柱温 5 接受标准 符合系统适用性限度样品制备参数的变化 振摇 超声时间 5min萃取溶剂的比例 10 样品过滤的影响 1 2 3 4 5ml对照品及样品溶液的稳定性 0 12 24 48h接受标准 样品溶液总杂偏差 15 对照品溶液每个杂质偏差 10 类似的杂质谱 四 原料药及制剂分析方法的验证 HPLC杂质分析方法验证范围指测试方法适用的高低限浓度区间 并能达到一定的精密度 准确度和线性根据线性 准确度 精密度的验证结果确定 一般要求 LOQ 150 四 原料药及制剂分析方法的验证 GC残留溶剂方法验证系统适用性 精密度专属性线性检测限 LOD 定量限 LOQ 方法准确性方法精密度中间精密度耐用性范围 四 原料药及制剂分析方法的验证 GC残留溶剂方法验证系统适用性 精密度系统适用性溶液1针 评价 拖尾因子T 1 5 理论板数N 2000 分离度R 1 5对照品混合溶液 6针 评价RSD 每个溶剂均 5 0 四 原料药及制剂分析方法的验证 GC残留溶剂方法验证专属性空白溶剂每个残留溶剂定位残留溶剂对照品混合溶液原料 制剂溶液原料 制剂中掺入残留溶剂评价 1 所有残留溶剂能被检测到并能很好的互相分离 2 也能与溶剂及其杂质很好分离 3 每个色谱图 四 原料药及制剂分析方法的验证 GC残留溶剂方法验证线性对照品混合溶液 5 6个浓度 一般LOQ 150 每个溶剂的线性回归方程每个溶剂接受标准 1 相关系数 R2不得低于0 99 2 报告Y轴截距与斜率 3 附线性方程与线性图 四 原料药及制剂分析方法的验证 GC残留溶剂方法验证检测限 LOD 试样中被测物能可靠的被检测出的最低浓度在低浓度被测物的色谱图上比较其响应信号与仪器噪音接受标准 1 信噪比 3 1或2 1 四 原料药及制剂分析方法的验证 GC残留溶剂方法验证定量限 LOQ 试样中被测物被定量测定的最低浓度 其结果应具有一定的准确度在低浓度被测物的色谱图上比较其响应信号与仪器噪音线性试验的最低浓度 对照品混合液6针接受标准 1 信噪比 10 1 2 每个溶剂的RSD 10 四 原料药及制剂分析方法的验证 GC残留溶剂方法验证方法准确性原料药 制剂中掺入残留溶剂 三个水平 LOQ 100 150 9个样品接受标准 1 每个溶剂回收率 80 120 2 RSD 四 原料药及制剂分析方法的验证 GC残留溶剂方法验证方法精密度原料 制剂中掺入残留溶剂对照品 6 100 原料 制剂样品作为空白接受标准 1 每个溶剂回收率的RSD 10 四 原料药及制剂分析方法的验证 GC残留溶剂方法验证中间精密度由第二个分析人员在不同天 用不同的仪器及不同批号的柱子重复方法精密度试验 接受标准 1 每个溶剂回收率的RSD 10 3 两人结果偏差及类似的溶剂谱 15 四 原料药及制剂分析方法的验证 GC残留溶剂方法验证耐用性GC系统参数的变化 流速 0 5ml min初始温度 5 温度梯度速率 5 min接受标准 符合系统适用性限度样品制备参数的变化 振摇平衡时间 5min平衡温度 5 对照品及样品溶液的稳定性 0 12 24 48h接受标准 偏差 15 类似的溶剂谱 四 原料药及制剂分析方法的验证 GC残留溶剂方法验证范围指测试方法适用的高低限浓度区间 并能达到一定的精密度 准确度和线性根据线性 准确度 精密度的验证结果确定 一般要求 LOQ 150 残留溶剂研究思路 研究原则 合成过程中使用到的有机溶剂均需建立测定方法 并予以研究测定 观测样品测定结果 申报3批样品测定结果说明工艺稳定性 质量标准拟定原则 除第一类溶剂外 未检出的溶剂 可以不拟定 仅拟定最后一步重结晶溶剂 测定方法 根据研究