吹灌封(BFS)技术的无菌保障.pptx

1 BFS灌装产品的无菌保障 2 一 BFS技术简介装备产品成熟与发展二 BFS技术的性能原理吹灌封过程的无菌保证环境C SIP系统控制三 BFS装备的正常工作状态保证设计安装运行验证效果四 BFS灌装生产线的综合考虑配制过滤灭菌灯检检漏 焊盖 五 课题探讨法规技术把握成本 BFS灌装产品的无菌保障 提纲 3 BFS灌装产品的无菌保障 技术简介 4 BFS技术的简介 装备与发展 三合一 设备 不仅是塑料瓶生产设备 而且是吹 灌 封 BFS 一体机 B Blow F Fill S Seal 中国的名字 三合一 功能 自 三合一 系统外部 向 三合一 提供药液和塑料颗粒 三合一 会造出灌封好药液的塑料瓶 在正常状态下 输入合格的药液 将灌装出合格的产品 5 BFS技术的简介 装备与发展 黑白分区技术 把制造区域与控制区域分开 A级风淋灌装 C级制造背景环境 不可视尘去 技术区域 6 BFS技术的简介 装备与发展 4011M原理图Rommelag 特点 单一工位 无切刀 连续运转 塑料利用率高 7 BFS技术的简介 装备与发展 目前为止 大部分的吹瓶 灌装 封口三合一设备只能采用聚乙烯PE和聚丙烯PP材料 Rommelag罗姆来格公司新近推出了带有多层共挤技术的BFS三合一设备 能够生产出带阻隔层的多层容器 这开创了药物包装的新局面 用BFS吹瓶 灌装 封口三合一设备可以包装高粘度的浆状药液 如糖浆 眼药膏 妇科用药膏等药物 以及含有维生素或是含酒精的 活性 产品 8 BFS技术的简介 几种包装形式 BFS包装技术应用于 人药 兽药 化妆品 检测用试剂 消毒液 洗净液 口服 注射等 儿童口服品 输液50 250ML 9 BFS技术的简介 几种包装形式 包装容量范围 预置小球 方便控制给药量 预置针头 使用更方便 滴眼 滴耳 滴鼻 软膏等 0 1 30ML 10 BFS技术的简介 几种包装形式 自塌陷式 11 BFS技术的简介 几种包装形式 12 BFS技术的简介 几种包装形式 无组合盖技术 13 玻璃瓶制剂 ConventionalSystem 熔着Cap PB制剂 BFSSystem BFS技术的简介 工艺比较 与两步成型 可比较 14 BFS技术的简介 产品比较 瓶型复杂 模具复杂 仿制难 制造也难 15 BFS技术的无菌保障 功能原理 16 BFS技术功能原理 灌装过程 BFS B Blow F Fill S Seal 一体机 中文的名字 三合一 设备 吹灌封 设备 以下整个循环 在14秒以内完成 融化塑料颗粒挤成型胚 型胚内部有连续无菌空气吹出 模具闭合后 无菌空气将型胚吹成瓶子 除菌过滤后的药液即刻灌入瓶中 药液灌装完成后 立刻封口 封口的瓶子 从模具中送出 17 BFS技术功能原理 几个关键内容 人为干扰因素很小 自动化程度高 防污染级别高 BFS的显著优势就是 最大限度地避免操作人员对无菌生产的干扰 提供了更高级别的无菌保障 同时采取紧凑的模块化的安装 使得洁净厂房的面积大大减小 采取隔离等技术的 降低了其安装环境的级别 通过电脑 PLC等控制方式 可实现高度的自动化生产 并可与其上下游的生产系统全面联结 以实现多个生产系统的自动 联动运行 18 BFS技术功能原理 几个关键内容 容器的成型方式 一般通过高温高压条件 将塑料颗粒融化 吹塑成型 确保了容器本身的无菌性 容器敞口时间短 药液暴露时间更短 一个灌装循环用时14秒以内 实际容器敞口时间更短 19 BFS技术功能原理 几个关键内容 在线C SIP后 系统正压保持 防止再次污染 可以认为 C SIP后 BFS的灌装系统 等效于一个无菌封闭系统 BFS装备入口 进行除菌过滤 包括对药液除菌 对吹塑成型气体等除菌 20 BFS技术功能原理 追求目标 自 三合一 系统外部 向 三合一 提供无菌空气 适合药用的塑料颗粒 药液 三合一 会制造出灌封好药液的塑料瓶 在BFS工作正常状态下 输入是无菌的药液 灌装出将是无菌的产品 正因为上述原因 BFS的无菌保证效果 要远远高于普通的生产工艺 21 BFS技术功能原理 环境保证 第十七条吹气 灌装 密封 简称吹灌封 系统是一套专用机械设备 可连续操作 从将热塑性材料吹制成容器至灌装和密封 整个过程由一台全自动机器完成 第十八条用于生产非最终灭菌产品的吹灌封设备本身应装有A级空气风淋装置 在操作人员按A B级区要求着装的条件下 该设备可安装在洁净度至少为C级的环境中 在静态条件下 此环境的悬浮粒子和微生物均应达到标准 在动态条件下 此环境的微生物应达到标准 用于生产最终灭菌产品的吹灌封设备至少应安装在D级环境中 欧洲GMP的相关内容 吹气 灌装 密封系统 简称吹 灌 封 是一套专用的机械设备 连续操作 从一个热塑性颗粒吹制成容器至灌装和密封 整个过程由一台全自动机器完成 用于无菌生产的吹 灌 封设备本身装有A级风淋装置 在操作人员按A B级区要求着装的条件下 该设备可安装在洁净度至少为C级的环境中 在静态条件下 此环境微粒和微生物均应达到标准 在动态条件下 此环境的微生物应达到标准 用于生产最终灭菌产品的吹 灌 封设备至少应安装在D级环境中 中国新版GMP征求意见稿 22 BFS灌装产品的无菌保障 正常状态 正常工作状态的保证 23 BFS的状态保证 从选型开始 BFS的用户要求应该是 目标明确 内容详实 合规 表达准确 源头抓起 品种 规格以及包装的形式 相应模具的形式 塑料颗粒 成型要好 容器符合法规的要求 F0值 透光率 相容性 毒性等 选择国际普遍认可的塑料颗粒 会更方便推进 是否焊接组合盖 前后相关工艺的协同等 除菌 灭菌 灯检 检漏等方法及设备的选型 生产能力考虑 设备能力 人员能力 国际普遍认可的塑料颗粒 BFS的应用 24 BFS的状态保证 综合考虑 对BFS系统本身的选择 对BFS辅助设施的考虑 对BFS前 后相关岗位的考虑 生产工艺 产品质量的考虑 各岗位生产能力衔接的考虑 各岗位及整个生产线 人员配置 出勤方式的考虑 技术层面 管理层面 都可能影响产品的无菌性 25 BFS的状态保证 验证与实验 设计确认 DesignQualification或DQ 出厂前的验收 FactoryAcceptanceTest或FAT 安装确认 InstallationQualification或IQ 运行确认 OperationalQualification或OQ 性能确认 PerformanceQualification或PQ 工艺验证 ProcessValidation或PV 相关工作都做了 可能没有明确划分 工作都做 可能没有那么细致 或是文件上不很细致 自动化程度高 对验证 细致要求越高 确认与验证的一般过程 很重要的学习过程 相关人员时刻参加 26 BFS的状态保证 验证与实验 系统清洗灭菌 气 液除菌过滤 BFS技术 培养基灌装与灭菌品检查 安装要准确 与设计图纸一致 运行满足设计标准 27 BFS的状态保证 验证与实验 生产前的验证与实验 容器相关验证 过滤器的验证 工艺 产品的验证 清洗验证 BI实验 培养基灌装 定期验证与实验等 过滤器的实验 BI实验 培养基灌装 改善相关验证 因改善内容而定 一般验证项目 28 BFS的状态保证 验证与实验 产品标准书中有标准的工艺流程与检测项目 岗位生产操作流程 可依此编制SOP 批记录等 岗位培训 工艺流程 生产操作流程 岗位验证操作流程 依此编制SOP 方案等 岗位培训 验证操作流程 29 BFS的状态保证 验证与实验 单项验证与确认 还有 水 环境 检测 30 BFS的状态保证 灌装前的条件保证 生产环境 生产用水 压缩空气 原辅料 真空度 控制系统 C SIP 清洗灭菌 系统的正压状态 双级可靠的除菌过滤 气体与药液 控制住待灭菌品的菌负荷与菌的性质 31 BFS的状态保证 灌装过程中 A级环境的在线监控 温湿度 压差 尘埃粒子 沉降菌 生产用水的在线监控 电导率 TOC 工艺标准的在线监测 产品标准书规定相关 生产结束后的相关检验 32 BFS的状态保证 文件管理 文件 便于理解 便于执行 方便向操作者推进 疑问由管理者解决 33 安全知识 知识 卫生学知识 工艺规程 操作知识 维修知识等 BFS的状态保证 培训 正确维修 减少故障 快速排除故障 正确操作 运行稳定 质量更可靠 培训的方式 可不同 培训结果展示的形式 可不同 必须有 记录 总结等 培训的内容应包括 行为规范 职业道德 业务能力 应有效果 确保 BFS 系统正常的关键 培养出优秀的工艺 运行 维修人员 34 因此项技术 BFS 有其特殊性 应特别注意以下几方面 设备的设计及设备的验证 在线清洗和在线灭菌的验证及结果的重现性 设备所处的洁净区环境 操作人员的培训和着装 以及设备关键区域的操作 包括灌装开始前设备的无菌装配 BFS的状态保证 培训 欧洲GMP的相关内容新版讨论稿也有 35 备品供应充足 备品质量可靠 尤其是与药品直接接触的 与塑料包材接触的部件的质量 原始供应商的配件可靠度相对高 同时 充分利用中国是世界加工厂的有利条件 BFS的状态保证 备品与维修 以预防性维修为主 包括定期维修与日常维修 确认 维修后 长假后 要进行运行确认 工艺异常 尤其是成型问题 应有较完善的应对措施 在管理方面 包机制 方式 或许更利于生产的稳定运行 预防性维护基础工作 36 BFS的状态保证 设备异常应 案 装备的稳定 故障后能正确 及时处理 是保证BFS处于正常工作状态的前提 有故障处理预案 是必要的 异常汇总图 异常表 37 BFS的状态保证 BFS成型因素示意 模具位置1 模具位置2 同心度 模具与挤压机 针头 170 180 350bar40R min 高度 模具与针头 角度 型坯挤出 PWTC 不同部位比例与时间 瓶重 温度 型胚出口 刀具 CW 模具 针头 吸气量 不同部位真空吸气效果 清洁 进气量 型坯吹气量 风淋箱正压 塑料颗粒性能 针头可三维调整 调重量 长短 角度 其他 电气 液压 气动 润滑 密封 排烟 清洁 熔着等 38 BFS灌装产品的无菌保障 相关工艺与设施 39 BFS灌装产品的无菌保障 综合考虑 例 F0值 环境控制 CAP材质 焊接参数 空间调整 在线确认产品回收 三合一 系统 级 塑料颗粒 FF 储液罐 药瓶收集灭菌 万级区 万级区 一般区域 焊盖 检漏 灯检 检漏 称重的操作 异常的前后联络 十万级区 外包装 灯检 CAP IPC PF 药液 BFS输液工艺过程示意 选型应用流程参考 40 BFS灌装产品的无菌保障 综合考虑 除菌过滤 检漏 除菌过滤的可靠性 选型 验证 实验 异常应对 灭菌的考虑 如F0值小于8 GMP附录 由于除菌过滤器不能将病毒或支原体全部滤除 可采用热处理方法来弥补除菌过滤的不足 检漏的考虑GMP附录 熔封的产品 如玻璃安瓿或塑料安瓿 应作100 的检漏试验 其它包装容器的密封性应根据适当的规程进行抽样检查 41 BFS灌装产品的无菌保障 课题探讨 42 BFS技术应用的课题 应用现状 60年代生产80年代进入中国 目前有3家企业 世界级 目前 在国际上运行良好 如欧 美 日 非洲 印度等地区 国家 运行 80年代进入中国 应用还需努力 43 BFS技术应用的课题 法规相关 满足药物性质 满足F0值 满足透光率要求 满足密封性要求 新材料的推出 PPPE等 BFS技术的不断完善 F0值要求 适合国情 但BFS有特殊性可否体现 包材 44 BFS技术应用的课题 法规相关 能够获得注册批准 目前 基本要求如下 包材评审时 PE无添加剂 很容易通过 PP不易通过 添加剂需要大量实验 难度很大 要求抗氧剂应少于3种 必须能够证明 根据药物性质选包材 药品评审时 PE不易通过 因为F0值 12 因药液本身原因时 F0值 8 但此时 PP很容易通过 可121度灭菌 不应以包材选工艺 F0值 12是首选条件 生产条件 现场检查 评审时 按GMP规定进行 GMP中对BFS有了明确规定 利于实施 解释 还有一项 容器的透光率 55 在注册的 再注册的 都在担心 45 灭菌决策树 使用热不稳定包装材料本身不能成为采用无菌工艺的唯一理由 生产商宁可选择一个特定处方适用的最佳灭菌方法 然后再据此选择包装材料 但是 可能特定产品包装材料的选择不得不考虑灭菌方法之外的其他因素 在这些情况下 这些其他因素应做清楚文件记录 解释并在MA宗卷 制剂上市许可申请文件 上科学证明合理 惯例认为如果其他因素如容器类型 给药途径和病人受益决定了选择某一特定容器类型 而该容器类型又不能终端高温灭菌 如某些眼用产品 因此此类产品要求使用验证过无菌工艺生产 在这些情况下 生产商有责任不断寻找可接受的替代容器使得可以在可接受时间范围内 采用首选的终端灭菌方案 商业考虑不应成为不使用具备最高无菌保证等级的终端灭菌方法的理由 灭菌决策树简介中部分内容 中国认可该决策树的 BFS技术应用的课题 法规相关 46 SFDA国食药监注 2008 7号化药注剂技术要求 试行 的大输液部分明确规定 应采用终端灭菌工艺 建议首选过度杀灭法 F0 12 如产品不能耐受过度杀灭条件 可考虑用残存概率法 8 F0 12 但均应保证产品灭菌后SAL 10 6 采用F0值小于8的终端灭菌条件工艺 原则上不予认可 否则 优化处方 改剂型 不采用大输液剂型 SFDA颁布的国家药品包装容器 材料 标准 试行 YBB00012002规定 适应性试验 采用湿热灭菌法后 标准灭菌F0值 8 如湿热灭菌115 30分钟 透光率 瓶平整部位切成片 在450nm波长处测透光率 均不得低于55 0 BFS技术应用的课题 法规相关 47 中国 药典 2005版 附录168页 湿热灭菌条件通常采用121 15min 121 30min或116 40min的程序 也可以采取其他温度和时间参数 但必须保证灭菌后的SAL 10 6 对于热稳定的物品 可采用过度杀灭法 其SAL 10 12 热稳定较差产品的标准灭菌时间F0 一般不低于8min 如遇产品对热极为敏感时 可允许湿热灭菌的标准灭菌时间F0值低于8 此情况下 还必须在生产过程中 对产品中污染的微生物严加监控 并采取各种措施降低微生物污染水平 确保被灭菌品达到无菌保证要求 中国2010版附录 湿热灭菌条件的选择应考虑灭菌物品的热稳定性 热穿透力 微生物污染程度等因数 湿热灭菌条件通常采用121 15min 121 30min或116 40min的程序 也可采用其他温度和时间参数 但无论采用何种灭菌温度和时间参数 都必须证明所采用的灭菌工艺和监控措施在日常运行过程中能确保物品灭菌后的SAL 10 6 当灭菌程序的选定采用F 值概念时 F 值为标准灭菌时间 系灭菌过程赋予被灭菌物品121 下的灭菌的灭菌时间 应采