帕金森(氏)病----现代治疗.ppt

帕金森病 现代治疗综述 第五届中国帕金森病和运动障碍学术代表大会2006年8月14日银川德国汉诺威医学院神经学系莱因哈德 登格勒 为什么帕金森病那么重要呢 流行病学认为帕金森病是常见的神经疾病 患病率 84 270人 10万人发病率 全世界范围内5 24人 10万人疾病发生 常见于50至70岁人群 40岁以下仅占4 10 30岁以下人群中少见发病率与患病率随着年龄的增长也呈增长趋势 帕金森病 体征与症状 运动功能障碍 运动不能 运动缓慢 表情减少 发声过弱 面具脸 翻身 碎步 僵直呈齿轮样震颤 静息性或姿势性低频率 4 6次 秒 姿势反射消失 前冲步态 后冲步态 侧冲步态 跌倒自主神经障碍 脂溢性皮炎 多汗 吞咽困难 便秘 性功能障碍 尿频 直立性低血压心理 反应迟钝 抑郁 精神异常 痴呆 我们能做些什么 帕金森病的治疗方案选择 预防无确定的治疗方案对症治疗药物治疗手术治疗 深部脑刺激理疗神经营养治疗 试验性 移植神经营养因子 帕金森病药物治疗的里程碑 1867 1892抗胆碱能草药 颠茄浸膏1939 1949合成抗胆碱能药1951阿朴吗啡1961 62左旋多巴替代物1967左旋多巴高剂量1967羟色氨酸脱羧酶抑制剂1968 1969金刚烷胺1974早期多巴胺受体激动剂 1975司来吉兰 单胺氧化酶B抑制剂 1979 1998新多巴胺受体激动剂的引入 麦角乙脲 培高利特 双氢麦角隐亭 卡麦角林 罗平尼咯 普拉克索 1997丁双苯哌啶1998儿茶酚氧位甲基转移酶抑制剂 柯丹 帕金森病的药物治疗 我们拥有什么 左旋多巴 50 100 200mg 5 羟色氨酸脱羧酶抑制剂 苄丝肼 甲基多巴肼 左旋多巴 甲基多巴肼 美多巴左旋多巴 卡比多巴 息宁新疗法 左旋多巴 甲基多巴肼 恩他卡朋 柯丹 持续十二指肠内左旋多巴 多巴胺受体激动剂 麦角类 溴麦角环肽 30mg 卡麦角林 6mg 培高利特 4 5mg非麦角类 罗平尼咯 24mg 普拉克索 4 5mg 吡贝地尔 200mg 阿朴吗啡 持续 新疗法 罗替戈汀补片儿茶酚氧位甲基转移酶抑制剂 恩他卡朋100 200mg 剂 阻断左旋多巴降解 也许能抑制长期并发症 新疗法 在严格限制下服用托卡朋 单胺氧化酶B抑制剂 司来吉兰5 10mg抑制多巴胺降解新疗法 雷沙吉兰 神经保护作用 金刚烷胺 每天最大剂量300mg 200mg注射 缓解运动障碍抗胆碱能药物 对于震颤主导型 苯海索 6mg 甲哌噻吨 15mg Cave 痴呆 在严格控制下服用丁双苯哌啶 MAO B抑制剂 SelegilineZydisselegilineLazabemide Roche RasagilineMesylate 多巴胺受体激动剂消除半衰期 我们应该怎样做 德国神经病学协会的指导方针 年龄小于70岁且无相关并发症的初始治疗 标准治疗方案多巴胺受体激动剂的单药疗法用于伴有轻度合并症病人的选择治疗方案金刚烷胺 单胺氧化酶B抑制剂若需要快速起效时的治疗方案左旋多巴4 6周后加用多巴胺受体激动剂 年龄小于70岁且无相关并发症的持续治疗 足够剂量的多巴胺受体激动剂的单一疗法左旋多巴的联合疗法目标 低左旋多巴剂量其它联合疗法 个人决定 禁止多药物疗法 普拉克索在帕金森初期阶段可改善机能 普拉克索明显推迟运动并发症 多巴胺受体激动剂 4年 与随机服用左旋多巴的病人相比 普拉克索可将接受初步治疗的病人四年后患运动并发症的机率降低30 以上 普拉克索明显推迟运动障碍 与随机服用左旋多巴的病人相比 普拉克索可将接受初步治疗的病人四年后患运动障碍的机率降低50 以上 年龄大于70岁或伴有相关并发症的所有年龄阶段病人的初始治疗 标准治疗方法左旋多巴单一疗法有轻微症状的病人的选择治疗方案金刚烷胺 单胺氧化酶B抑制剂注意 避免多种病患者出现不良反应 年龄大于70岁或伴有相关并发症的所有年龄阶段病人的持续治疗 左旋多巴单一疗法继续用于老年患者以及多种病患者联合疗法对出现运动并发症的病人合并用药 如 受体激动剂 或者儿茶酚氧位甲基转移酶抑制剂 帕金森病 晚期治疗并发症 3 10年或更长时间以后 剂末现象开 关现象运动障碍精神异常 波动现象的控制 步骤1运动行为的分析 日记 步骤2用药的个人调整 运动机能减退的控制 患者年龄小于70岁多巴胺受体激动剂 70岁以上患者低剂量 左旋多巴和儿茶酚氧位甲基转移酶抑制剂的联合用药左旋多巴夜间释缓 早上服用可溶片剂小剂量多次服药 最多使用8剂量 单胺氧化酶B抑制剂吸收的改善饭前30分钟或饭后60分钟服用少食多餐限制蛋白质摄入胃动力药 如多潘立酮类 阵发开 关现象的控制 开 关可溶左旋多巴片剂阿朴吗啡持续十二指肠内左旋多巴注入深层脑刺激僵直若药物最优化无效 外部刺激 步态训练注意 开 僵硬 极少数情况下 药物不再增长 深部脑刺激 左旋多巴的十二指肠内持续应用 大多数单一疗法 个人处方剂量可以调整 以2mg为一个单位进行可控制 有步骤地泵入减少断开次数以及减轻运动功能亢进每日花费 100欧元其它药物可不选用 10 25欧元 多巴胺受体激动剂的优点 直接刺激突触后膜的多巴胺受体不产生氧化自由基在胃肠道和血脑屏障与饮食中的氨基酸类无运输竞争比左旋多巴的半衰期长 多巴胺受体激动剂的优点 左旋多巴不足反应推迟或减少与左旋多巴相关的运动波动或运动不能体内外的神经保护性物质通过自身受体保护正在退化的突触前神经元 与麦角类和非麦角类多巴胺受体激动剂相关的渗出和纤维化 药物动力学参数的临床相关性 在多巴胺受体激动剂中普拉克索有 最高的绝对生物药效率 即人与人之间的血浆浓度的低差异性在肝内代谢最低 即没有与细胞色素P450同功酶的相关相互作用血浆蛋白结合率最低 即不与高蛋白化合物结合 多巴胺受体的分类 D1家族受体亚型D1D5 D2家族受体亚型D2D3D4 D1 D2皮质下的D3 D4 D5皮质的 受体结合 选择性 D2vsD1 普拉克索25000罗匹尼罗8375培高利特337溴麦角环肽136卡麦角林83麦角乙脲27 结合率的比例 K1值 D1家族vsD2家族比例的大小表明了选择性倾向于D2受体家族 选择倾向于D2的临床重要性 所有的多巴胺受体激动剂刺激D2受体普拉克索最倾向于选择D2受体D2受体的刺激被认为可改善运动主要症状 D1受体的刺激可导致实验动物模型的运动不能 受体结合 优先性 D3vsD2 普拉克索7 8罗匹尼罗1 3培高利特0 8溴麦角环肽0 5卡麦角林0 4麦角乙脲0 2 结合率的比例 K1值 D2亚型vsD3亚型比例的大小表明了倾向于D3亚型的优先性 D3优先性的临床意义 在中脑边缘多巴胺系统中的D3受体可能影响情绪和行为对D3受体的优先作用可以解释普拉克索的抗抑郁和焦虑的作用 多巴胺代谢 酪氨酸 多巴 多巴胺 酪氨酸羟化酶 多巴脱羧酶 双羟苯乙酸 高香草酸 HVA 3 甲氧基 酪氨酸 3 MT 出胞 COMT COMT 突触间隙 MAO COMT 儿茶酚氧位甲基转移酶MAO 单氨氧化酶MHPG 3 甲氧基 4 羟基苯乙二醇 3 O 甲基多巴 3 OMD COMT MAO 去甲肾上腺素 肾上腺素 MHPG MAO COMT 中枢神经递质及其分类 1 胆碱类乙酰胆碱 ACh 2 单胺类1 吲哚胺 五羟色胺 5 HT 2 儿茶酚胺 多巴胺 DA 去甲肾上腺 NE 3 组织胺4 氨基酸类 氨基丁酸 GABA 甘氨酸 谷氨酸 天冬氨酸等 5 肽类P物质 前列腺素等 DA 中枢DA的神经通路 黑质纹状体系统 起源于黑质 主要向纹状体背部投射 这一投射系统与机体的运动功能关系密切 除含有DA外 还含有另外的垂体递质 如胆囊收缩素 CCK 和神经降压素 新边缘系统 起源于大脑脚腹侧背盖区的细胞群 向纹状体的腹侧投射 并有部分细胞发出纤维达到杏仁核 侧膈区 梨状皮层 内嗅区和额叶皮层 此投射系统与人类情感活动的关系比较密切 漏斗结节系统包括下丘脑正中隆起的弓状核 室周核和下丘脑核的细胞 投射到漏斗和垂体中后部 此系统主要与神经内分泌功能关系密切 DA能受体 DA能受体至少可分为两种亚型 D1通过激活Gs进一步激活腺苷酸环化酶 而D2通过Gi与腺苷酸环化酶呈负性偶联 许多抗精神病药物对D1和D2都有亲和力 但它们对D1的阻断作用相当弱 而对D2有很强的阻断作用 并且 抗精神病药物结构虽有所不同 但它们治疗精神病的效价以及引起锥体外系症状的程度与其阻断D2受体的作用有很好的相关性 提示D2受体上有抗精神病药物的治疗作用位点 DA的合成和降解 脑内DA的前体物质来源于食物中的酪氨酸 在限速酶酪氨酸羟化酶的作用下生成多巴 后者又在多巴脱羧酶的作用下生成DA DA在脑内主要在单胺氧化酶 MAO 的作用下降解成为高香草酸 HVA 并排出体外 酪氨酸 多巴 多巴胺 双羟苯乙酸 高香草酸 HVA 出胞 COMT MAO 酪氨酸羟化酶 多巴脱羧酶 去甲肾上腺素 NE NE的合成和降解 中枢NE合成的前体物质亦为酪氨酸 以同样的过程生成DA 在NE神经元中存在着DA神经元所不含有的多巴胺 羟化酶 D H DA在D H的作用下 经 位羟化反应生成NE 中枢NE主要在MAO的作用下降解成为3 甲氧基 4 羟基苯乙二醇 MHPG 并排出体外 酪氨酸 多巴 多巴胺 去甲肾上腺素 肾上腺素 酪氨酸羟化酶 多巴脱羧酶 MHPG MAO COMT 五羟色胺 5 HT 的代谢 5 HT的前体物质是色氨酸 在5 HT神经元内 它在色氨酸羟化酶的作用下形成五羟色氨酸 后者在五羟色氨酸脱羧酶的作用下生成5 HT 中枢5 HT主要在MAO的作用下以五羟吲哚乙酸的形式降解并排出体外 帕金森病晚期治疗 L DA治疗的有效率和并发症的发生率 4 6年后 活动状态被动 异动症约占40 16年后各种并发症约占71 330例PD用L DA治疗5年后 活动状态 43 异动症 19 活动状态被动加异动 11 小剂量的毒副反应 4 无效 8 良好疗效 25 左旋多巴疗效不理想PD长期治疗中面临的一个严重问题 疗效下降长期综合症症状波动异动症肌痉挛 疼痛等 国际标准帕金森病治疗方案 是 否 是 否 功能受损 药物治疗 金刚烷胺抗胆碱能药物 明显震颤 治疗效果 年龄 70岁 出现多动 剂末现象 年龄 70岁 疗效不佳